세툭시맙

3. 부작용

세툭시맙 치료에 있어서 가장 심각한 부작용 중 하나는 여드름과 비슷한 발진인 여드름모양발진이다.^[67] 이 때문에 드물게는 투여 용량을 줄이거나 치료를 중단하게 되는 경우도 있지만, 보통은 가역적으로 치료를 멈추면 원래대로 돌아온다.^[11][67]

그 외 발생 가능한 부작용으로는 발열, 오한, 저혈압, 구역질, 구토, 두통, 호흡곤란, 혈관부종, 어지럼증, 아나필락시스, 심정지 등이 있다.^[68] 흔한 부작용으로는 광과민성, 마그네슘 배출로 인한 저마그네슘혈증이 있으며, 보다 드문 부작용으로는 폐와 심장독성이 있다.^[12][68]

특정 지역에서는 세툭시맙에 처음 노출되었을 때 아나필락시스 반응이 높은 비율로 나타나는데, 이는 알레르기 반응이 나타나기 전에 알레르겐에 노출되어야 한다는 점을 고려할 때 이례적인 현상이다.^[13][14] 미국 북동부 지역에서는 1% 미만의 사람이 반응을 보인 반면, 남동부 지역에서는 20% 이상이 반응을 보였다.^[13][14] 이는 소고기 알레르기와 공통 항원성을 가지기 때문이다.^[60] 세툭시맙의 가변부(Fab 부분)에는 galactose-α-1, 3-galactose(이하 α-gal)라는 당쇄가 있는데, 이 당쇄는 소, 양, 돼지 등에도 풍부하게 존재하기 때문에 소고기 알레르기 환자에게 세툭시맙을 투여하면 중대한 알레르기 반응이 일어난다.^[60] 국내에서도 사망 사례가 보고되고 있다.^[60] 진드기의 타액선에도 α-gal이 존재하며, 진드기 교상에 의해 α-gal에 대한 감작이 일어나 결과적으로 세툭시맙에 대한 알레르기 체질을 획득하는 것이 시사되고 있다.^[60] 진드기 교상에 대한 노출 기회로는 개의 사육이 고려되며, 세툭시맙 알레르기의 다수가 개를 사육하고 있다. 또한 거주지도 진드기 서식지와 일치하는 것을 볼 수 있다.^[60] 알파-갈 알레르기도 참조.

4. 작용 기전

세툭시맙은 EGFR에 결합하여 EGFR의 활성화 및 이량체화를 억제한다.^[14][46][47] 세툭시맙은 리간드 결합 부위에 EGF의 5배의 친화성^[46]을 가지고 EGF와 경쟁적으로 결합하며, 세포 표면에 있는 EGFR을 세포 내로 내재화(internalization)시킨다.^[48] 결과적으로 EGFR로부터의 신호 전달이 차단되어 종양 증식 및 전이에 관여하는 세포 기능이 억제된다.

''KRAS'' 유전자는 EGFR 작용 경로에서 작용하는 작은 G 단백질을 암호화한다.^[69][70] 세툭시맙과 다른 EGFR 억제제 약물들은 KRAS 돌연변이가 발생하지 않은 종양에만 작용한다.^[15][16] 2009년 7월, 미국 식품의약국(FDA)은 파니투무맙과 세툭시맙에 대하여 라벨을 개정하여, KRAS 돌연변이를 가진 전이성 대장암의 치료를 적응증으로 추가하였다.^[63][17] KRAS 유전자 돌연변이 검사를 통해 표적 EGFR 억제제 치료에 반응할 가능성이 낮은 환자를 식별할 수 있다. 따라서, KRAS 야생형 유전자의 존재를 확인하기 위한 유전자 검사는 EGFR 억제제 치료 시작 전에 임상적으로 시행된다.

''KRAS'' G13D 돌연변이(코돈 13에서 글리신이 아스파트산으로 변이)를 가진 결장직장 종양이 EGFR 억제(특히 세툭시맙)에 반응한다는 증거가 있다.^[18] 그 기전은 아직 연구 중이지만, 현재 연구 결과에 따르면 이 특정 변이가 GTPase 활성화 단백질(GAP) ''NFI''와의 상호 작용을 유지하는 방식 때문에 EGFR 억제에 대한 감수성이 나타나는 것으로 보인다.^[19][20]

비임상 시험에서 세툭시맙은 IgG1에 속하는 항체이므로, 항체 의존성 세포 독성(ADCC/antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity) 활성에 의한 항종양 효과도 기대된다.^[49] 항체 의존성 세포 독성(ADCC) 활성은, 세포막상 FcγR의 결합에 의해 일어나는 항종양 효과 중 하나로, 항체가 암세포 표면에 결합함으로써, Fc 수용체를 통해 NK 세포에 암세포를 표적으로 삼게 하여, NK 세포로부터 퍼포린 (perforin)과 그랜자임 (granzyme)을 분비시킴으로써 암세포에 아폽토시스를 유발한다.^[49] 대장암 세포주에 대한 실험 결과, 0.000025µg/mL 이상부터 활성을 보이고 0.025µg/mL 에서 최대의 ADCC 활성을 보였다.^[50] 또한, 세툭시맙에 의한 항체 의존성 세포 손상(ADCC) 활성은 EGF 신호 전달계 유전자(K-ras) 이상과 관계없이, 세포 표면의 EGF-R의 발현과 상관한다는 연구^[51]가 있다.

5. 역사

1980년대 초, 표피성장인자 수용체(EGFR)를 암 치료의 표적으로 삼는 연구가 시작되었고, 1983년 세툭시맙은 배양 암세포 및 마우스 모델에서 항종양 효과를 보였다.^{[39][40][41][42]} 1990년대에 임상 시험이 시작되었다.^[43]

1988년 EGFR 억제에 대한 관찰 결과가 발표되었다.^[21][71] 이스라엘의 바이츠만 과학 연구소를 대표하여 예다 연구소(Yeda Research)는 임클론이 라이선스하고 아벤티스가 소유한 특허에 대해 이의를 제기했다.^[22][73] 해당 특허는 1989년 론-풀랑크-로러에 의해 출원된 것으로, 화학요법에 항-표피성장인자 수용체 항체를 병용하여 특정 종양의 성장을 억제하는 사용법에 관한 것이었다.^[24][74] 법원은 예다가 미국에서의 특허권을 단독으로 소유하며, 그 외의 외국에서 특허권은 예다와 사노피-아벤티스가 공동으로 소유한다고 판결하였다.^{[25][26][27][75][76][77]}

2001년에서 2002년에 걸쳐 실시된 무작위 비교 임상 시험^[44]에서 대장암에 대한 효과가 증명되어, 2003년 12월 전이성 대장암 치료제로 스위스에서 처음 승인되었다. 2004년 2월 12일 미국 식품의약국(FDA)은 EGFR을 발현하는 전이성 대장암 치료제로 승인했고, 2006년 3월 1일에는 두경부암 치료제로 추가 승인을 받았다. 또한 2004년 6월에는 유럽 의약품청(EMEA)의 승인을 받았다.

일본에서는 2008년 7월 18일 후생노동성의 제조 판매 승인을 받았다.^[25] 이후 RAS 유전자 변이 유무를 고려하여 2019년 9월 효능 또는 효과에서 "EGFR 양성" 문구가 삭제되고 "RAS 유전자 야생형의 치유 절제 불가능한 진행・재발 결장・직장암"으로 변경되었다.

두경부암에 대해서는 2006년 2월 미국, 2006년 3월 유럽에서 방사선 요법과의 병용 요법으로, 2008년 11월 유럽, 2011년 11월 미국에서 백금 제제를 포함하는 화학 요법과의 병용 요법으로 승인되었다. 일본에서는 2012년 12월에 "두경부암" 치료제로 승인되었다.

2001년 FDA 승인 실패로 인해 임클론(ImClone)의 주가가 급락했고, 내부자 거래 사건이 발생하여 마사 스튜어트 등이 징역형을 선고받았다.^[33][34]

6. 사회와 문화

6. 1. 제조 및 유통

6. 2. 경제

6. 3. 바이오시밀러

7. 연구

2013년에 출판된 임상시험 연구에서는 위암에 대해서 세툭시맙의 효능을 검증했지만, 생존율에 이득이 없다는 것을 확인하였다.^[78][35] 유니버시티 칼리지 런던이 주관한 2020년 3상 무작위 통제 시험에서는 세툭시맙을 수술 가능한 간 전이가 있는 대장암 환자의 수술 전후 항암화학요법에 추가할 경우 생존율이 오히려 떨어진다는 것을 밝혔다. 5년간의 추적관찰 결과, 중앙 생존률은 세툭시맙 없이 항암화학요법을 수술 전후에 실시한 환자군에서 81개월이었으나, 세툭시맙을 함께 사용한 환자군에서는 55.4개월이었다.^[79][36]

진행성(절제 불가능)/전이성 척삭종 치료를 위한 세툭시맙의 효능과 안전성을 평가하기 위한 다기관 단일군 2상 연구가 진행 중이다.^[37] 이유는 불분명하지만, 세툭시맙과 베바시주맙 (아바스틴) 병용 치료는 무재발 생존 기간과 전체 생존 기간 중앙값을 유의미하게 단축시키는 것으로 알려져 있다.^[53] 66명의 기 치료 진행성 비소세포폐암 환자를 대상으로 한 제2상 임상 시험에서, 세툭시맙 단독 치료는 4.5%의 반응률, 30.3%의 질병 조절률을 보였으며, EGFR 양성 환자(60명)로 한정해도 5.0%의 반응률, 30.0%의 질병 조절률을 보였다^[59]。

8. 알레르기

세툭시맙 치료에서 심각한 부작용 중 하나는 아나필락시스이다. 특정 지역에서는 세툭시맙에 처음 노출되었을 때 아나필락시스 반응이 높은 비율로 나타나는데, 이는 알레르기 반응이 나타나기 전에 알레르겐에 노출되어야 한다는 점을 고려할 때 이례적인 현상이다. 미국 북동부 지역에서는 1% 미만의 사람이 반응을 보인 반면, 남동부 지역에서는 20% 이상이 반응을 보였다.^[13][14]

galactose-α-1, 3-galactose(α-gal)는 소, 양, 돼지 등에도 풍부하게 존재하기 때문에 소고기 알레르기 환자에게 세툭시맙을 투여하면 중대한 알레르기 반응이 일어난다.^[60] 진드기의 타액선에도 α-gal이 존재하며, 진드기 교상에 의해 α-gal에 대한 감작이 일어나 결과적으로 세툭시맙에 대한 알레르기 체질을 획득하는 것이 시사되고 있다.^[60] 알파-갈 알레르기도 참조.

세툭시맙 투여 전 채혈(RAST)이나 소고기 알레르기에 대한 문진만으로는 세툭시맙 알레르기를 완전히 사전 진단할 수 없지만^[60], α-갈특이 IgE 검사(CAP-FEIA법)를 통해 높은 민감도로 세툭시맙 알레르기를 사전 진단할 수 있다.^[60] 세툭시맙 알레르기는 혈액형과도 관련이 있어, B형이나 AB형에서는 발병이 매우 드물다고 알려져 있다.^[60]

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