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베바시주맙

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목차

1. 개요

베바시주맙은 혈관내피성장인자 A(VEGF-A)를 억제하여 혈관신생을 차단하는 재조합 인간화 단클론 항체로, 미국에서 최초로 사용 허가를 받은 혈관신생 억제제이다. 2004년 전이성 결장암 치료에 처음 사용되었으며, 특정 암 치료에 사용이 승인되었으나, 유방암 치료제로서의 승인은 철회되었다. 주요 부작용으로는 고혈압, 출혈 위험 증가, 소화관 천공 등이 있으며, 다양한 바이오시밀러가 개발되어 판매되고 있다.

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베바시주맙 - [화학 물질]에 관한 문서
약물 정보
베바시주맙 분자 구조
베바시주맙 분자 구조
상품명아바스틴, 기타
약물닷컴베바시주맙 - Drugs.com
미국 메들린플러스베바시주맙 주사: MedlinePlus 약물 정보
데일리메드 ID베바시주맙
임신 범주 (호주)D
투여 경로정맥 주사
초자체강 내 투여
ATC 코드L01FG01
S01LA08 (추가)
바이오시밀러베바시주맙-adcd
베바시주맙-awwb
베바시주맙-bvzr
베바시주맙-maly
베바시주맙-tnjn
아베브미
알림시스
아브지비
아이빈티오
밤베비
베바십
베바십틴
이퀴다센트
므바시
온베브지
오야바스
베그젤마
지라베브
법적 지위 (호주)S4
법적 지위 (캐나다)처방전 필요, 스케줄 D
법적 지위 (미국)처방전 필요
법적 지위 (유럽 연합)처방전 필요
생체 이용률100% (정맥 주사만 해당)
소실 반감기20일 (범위: 11–50일)
CAS 등록번호216974-75-3
약물 은행DB00112
화학 스파이더 ID없음
UNII2S9ZZM9Q9V
KEGGD06409
켐블1201583
IUPAC 명칭알 수 없음
분자량알 수 없음
특징
종류단클론항체
출처인간화/쥐
표적VEGF-A
일본 정보
출처 (일본)사람
표적 (일본)VEGF
ATC 코드 (일본)L01XC07
케그 (일본)D06409
화학식 (일본)경쇄 (1-214 잔기): (C1034H1591N273O338S6)
중쇄 (1-453 잔기): (C2235H3413N585O678S16)
분자량 (일본)149,000
생체 이용률 (일본)-
대사 (일본)-
제거 반감기 (일본)11.68±1.74 일 (10 mg/kg 단회 투여)
배설 (일본)-
임신 범주 (일본)C (미국)
법적 지위 (일본)생물 유래 제품, 극약, 처방전 의약품
투여 경로 (일본)점적 정맥 주사
한국 정보
출처 (한국)쥐/인간
표적 (한국)VEGF-A
임신 범주 (한국)C
법적 지위 (한국)처방전 필요
투여 경로 (한국)정맥 주사
생체 이용률 (한국)100% (정맥 주사만 해당)
소실 반감기 (한국)20일 (범위: 11~50일)
분자량 (한국)149,196.82 g/mol

2. 작용 기전

베바시주맙은 혈관내피성장인자 A(VEGF-A)를 억제하여 혈관신생을 차단하는 방식으로 작용하는, 재조합 인간화 단클론 항체이다.[127][45] VEGF-A는 성장인자 단백질로 여러 질환, 특히 암에서 혈관신생을 자극한다. 베바시주맙은 VEGF-A에 결합하여 세포 바깥에서 작용하지만, 자궁경부암이나 유방암 같은 일부 경우에는 세포가 구성성 세포내이입을 통해 베바시주맙 분자를 섭취한다.[128][46] 또한 유리체 내 주사 후 망막 광수용체 세포에 흡수된다.[47] 미국을 기준으로 했을 때, 베바시주맙은 최초로 사용을 허가 받은 혈관신생 억제제이다.[129]

혈관 내피 성장 인자(VEGF)가 세포 표면에 있는 VEGF 수용체에 결합하면 세포 증식, 혈관 신생, 혈관 투과성 항진, 종양 전이를 일으킨다. 베바시주맙은 VEGF 중 VEGF-A에 결합하여 VEGF-A가 수용체(VEGFR-1, VEGFR-2, 뉴로필린1)에 결합하는 것을 억제한다. 이 결과, 종양 혈관 신생의 억제, 종양 증식 억제, 전이 억제가 일어난다고 생각된다.

VEGFR-2(별칭 KDR)는 종양 혈관 등의 형성에 직접 관여하고, VEGFR-1(별칭 fms 유사 티로신 키나아제, Flt-1)은 혈관 신생에 관여하는 외에 단구 주화 작용, 종양의 전이 등에 관여한다.

2. 1. VEGF-A 억제

베바시주맙은 혈관내피성장인자 A(VEGF-A)를 억제하여 혈관신생을 차단하는 방식으로 작용하는, 재조합 인간화 단클론 항체이다.[127][45] VEGF-A는 성장인자 단백질로 여러 질환, 특히 암에서 혈관신생을 자극한다. 베바시주맙은 VEGF-A에 결합하여 세포 바깥에서 작용하지만, 자궁경부암이나 유방암 같은 일부 경우에는 세포가 구성성 세포내이입을 통해 베바시주맙 분자를 섭취한다.[128][46] 또한 유리체 내 주사 후 망막 광수용체 세포에 흡수된다.[47] 미국을 기준으로 했을 때, 베바시주맙은 최초로 사용을 허가 받은 혈관신생 억제제이다.[129]

혈관 내피 성장 인자(VEGF)가 세포 표면에 있는 VEGF 수용체에 결합하면 세포 증식, 혈관 신생, 혈관 투과성 항진, 종양 전이를 일으킨다. 베바시주맙은 VEGF 중 VEGF-A에 결합하여 VEGF-A가 수용체(VEGFR-1, VEGFR-2, 뉴로필린1)에 결합하는 것을 억제한다. 이 결과, 종양 혈관 신생의 억제, 종양 증식 억제, 전이 억제가 일어난다고 생각된다.

VEGFR-2(별칭 KDR)는 종양 혈관 등의 형성에 직접 관여하고, VEGFR-1(별칭 fms 유사 티로신 키나아제, Flt-1)은 혈관 신생에 관여하는 외에 단구 주화 작용, 종양의 전이 등에 관여한다.

2. 2. 세포내이입

3. 임상적 사용

2004년 미국에서 전이성 결장암에 대한 표준 화학 요법과의 병용 요법으로 처음 승인을 받았다.[54] 이후 특정 폐암, 신장암, 난소암, 뇌의 교모세포종에 대한 사용이 승인되었다.

2008년, 베바시주맙은 유방암 치료제로 미국 식품의약국(FDA)의 승인을 받았지만, 전이성 유방암의 진행을 늦춘다는 증거는 있었지만, 생명을 연장하거나 삶의 질을 향상시킨다는 증거가 없고, 심각한 고혈압과 출혈을 포함한 부작용을 유발했기 때문에 2011년 11월 18일에 승인이 취소되었다.[55][56][57]

2008년, FDA는 추가 연구를 조건으로 베바시주맙을 전이성 유방암에 대해 임시 승인했다. FDA 자문 위원회는 승인을 반대했었다.[58] 2010년 7월, 새로운 연구에서 유의미한 이점을 보이지 못하자 FDA 자문 위원회는 진행성 유방암에 대한 적응증을 반대했다. 제넨테크(Genentech)는 청문을 요청했고, 2011년 6월에 허가되었다. FDA는 2011년 11월 유방암 적응증을 철회하기로 결정했다. FDA의 승인은 제넨테크가 해당 적응증에 대한 약물을 판매하는 데 필요하다. 의사들은 때때로 해당 적응증에 대해 처방할 수 있지만, 보험 회사는 이에 대한 지불을 꺼리는 경향이 있다.[56]

이 약물은 호주를 포함한 다른 국가에서는 유방암 치료제로 승인된 상태이다.[59] 영국 국민건강보험(NHS) 암 약물 기금에서 자금을 지원받았지만, 2015년 1월에 승인 목록에서 제거될 예정이었다.[60] 2023년 3월 현재 암 약물 기금에 남아있다.[61]

2009년 4월에 발표된 연구에 따르면, 베바시주맙은 수술 후 비전이성 결장암의 재발을 예방하는 데 효과가 없다.[98]

베바시주맙은 난소암에서 시험되었으며, 무진행 생존율의 개선을 보였지만 전체 생존율에서는 개선을 보이지 못했다.[99] 그리고 전체 생존율을 개선시키지 못한 교모세포종에서도 시험되었다.[100][101]

베바시주맙은 췌장암의 가능한 치료법으로, 화학 요법에 추가하여 연구되었지만, 연구 결과 생존율 개선을 보이지 못했다.[102][103]

이 약물은 또한 소아 골육종의 치료와 평활근육종과 같은 다른 육종의 치료에서 기존의 화학 요법 프로토콜 및 수술에 추가하여 임상 시험을 거쳤다.[104][105]

베바시주맙은 전정 신경초종으로 알려진 귀와 뇌를 연결하는 신경에서 자라는 암 치료제로 연구되었다.[106]

3. 1. 대장암

베바시주맙은 2004년 2월 미국에서 표준 화학 요법 치료와 함께 사용 시 전이성 대장암 치료(1차 치료로)에 사용하도록 승인되었다.[19] 2006년 6월에는 5-플루오로우라실 기반 요법과 함께 2차 전이성 대장암 치료제로 승인되었다.[19] 유럽 의약품청(EMA)은 2005년 1월 대장암 치료에 베바시주맙 사용을 승인했다.[48][20]

EU에서는 플루오로피리미딘 기반 화학 요법과 병용하는 베바시주맙이 결장 또는 직장의 전이성 암종 성인 환자 치료에 사용하도록 승인되었다.[77]

베바시주맙은 비전이성 결장암 환자에서 다른 화학 요법 약물에 추가하는 방법으로도 검토되었으나, 두 건의 대규모 무작위 연구 데이터에 따르면 암 재발을 예방하는 데 효과가 없었고 이 상황에서 해를 끼칠 가능성이 있는 것으로 나타났다.[21] 2009년 4월에 발표된 연구에서도 베바시주맙은 수술 후 비전이성 결장암의 재발을 예방하는 데 효과가 없는 것으로 나타났다.[98]

미치료 전이성 대장암 환자 813명을 대상으로 한 제3상 임상 시험에서, 이리노테칸, 플루오로우라실, 류코보린 병용 요법(IFL 요법)에 베바시주맙을 추가한 그룹(402명)은 생존 기간 중앙값 20.3개월, 무진행 생존 기간 중앙값 10.6개월, 반응률 44.8%였으며, IFL 요법 단독 그룹(411명)의 생존 기간 중앙값 15.6개월, 무진행 생존 기간 중앙값 6.2개월, 반응률 34.8%를 유의하게 상회했다[111]。

이유는 불분명하지만, 베바시주맙과 세툭시맙(얼비툭스)의 병용 치료는 무재발 생존 기간과 전체 생존 기간 중앙값을 유의하게 단축시키는 것으로 알려져 있다[112]。

3. 2. 폐암

2006년 미국 식품의약국(FDA)은 진행성 비편평 비소세포 폐암 환자의 1차 치료에 카보플라틴/파클리탁셀 화학 요법과 베바시주맙 병용 사용을 승인했다. 이는 베바시주맙 치료 환자의 전체 생존 기간이 2개월 개선되었음을 보여준 E4599 연구[113]에 근거한다. E4599의 조직학적 분석 결과, 선암종 환자에서 베바시주맙으로 4개월의 중앙 생존 이점을 보였다.[113] 선암종은 모든 폐의 비편평 세포 암종의 약 85%를 차지한다.[113]

2009년에 보고된 유럽 임상 시험 AVAiL은 E4599에서 나타난 무진행 생존 기간의 개선을 확인했다.[113] 베바시주맙 치료 환자에서 전체 생존 이점은 입증되지 않았지만, AVAiL에서 유지 치료로 베바시주맙의 사용이 E4599에 비해 더 제한적이었기 때문일 수 있다.[113] 항혈관 생성제로서 질병 진행 전에 베바시주맙을 중단할 기계론적 근거는 없다.[113]

2011년 보고된 AVAPERL 임상 시험에서는 1차 환자들이 베바시주맙과 시스플라틴/페메트렉시드를 투여받았으며, 이후 질병 진행 시까지 베바시주맙/페메트렉시드 또는 베바시주맙 단독 유지 치료를 받도록 무작위 배정되었다.[113] 베바시주맙/페메트렉시드 유지 치료는 베바시주맙 단독에 비해 진행 위험이 50% 감소했다.[113]

EU에서 베바시주맙은 백금 기반 화학 요법 외에도, 주로 편평 세포 조직학이 아닌 절제 불가능한 진행성, 전이성 또는 재발성 비소세포 폐암 성인 환자의 1차 치료에 사용하도록 지정되어 있다. 또한, 표피 성장 인자 수용체(EGFR) 활성화 돌연변이가 있는 경우 에를로티닙과 병용하여 사용하도록 지정되어 있다.[113]

화학 요법(카보플라틴·파클리탁셀 병용 요법)에 베바시주맙을 추가한 군은 화학 요법 단독 군에 비해 생존 기간, 무진행 생존 기간, 반응률에서 유의미한 상회를 보였다.[113] 단, 베바시주맙 병용군에서 5명의 객혈사를 포함한 15명의 치료 관련 사망이 관찰되었다.[113]

3. 3. 유방암

2008년, 미국 식품의약국(FDA)은 유방암 치료에 베바시주맙 사용을 승인했다. 외부 자문위원단은 승인에 대해 반대했지만, 그들의 권고는 기각되었다. 자문단은 임상 시험 데이터가 환자의 삶의 질을 개선하거나 생명을 연장하는 효과를 보이지 않았다는 점에 우려를 표명했다.[58] 임상 시험에서는 베바시주맙이 종양의 크기를 줄이고 무진행 생존 기간을 연장하는 효과를 보였다. FDA는 이러한 데이터를 바탕으로 자문위원단의 권고를 기각하기로 결정했다.[58]

2010년 12월, 미국 FDA는 베바시주맙이 유방암 환자에게 안전하고 효과적이라는 것이 입증되지 않았다며 유방암 적응증을 삭제할 의사를 통보했다.[23][24] 4개의 서로 다른 임상 시험을 종합한 데이터에 따르면 베바시주맙은 전체 생존 기간을 연장시키지도 않았고, 질병의 진행을 환자에게 나타나는 위험보다 충분히 늦추지도 못했다.[25][26] 2011년 6월, FDA 패널은 로슈의 항소를 만장일치로 기각했다.[27] 2011년 11월, 미국 FDA는 베바시주맙이 안전하고 효과적인 것으로 입증되지 않았다고 결론을 내린 후 전이성 유방암에 대한 베바시주맙의 적응증을 철회했다.

EU에서는 베바시주맙과 파클리탁셀 병용 요법이 전이성 유방암 성인 환자의 1차 치료에 사용하도록 승인되었다.[77] 베바시주맙과 카페시타빈 병용 요법은 택산 또는 안트라사이클린을 포함한 다른 화학 요법 옵션을 사용하는 것이 적절하지 않다고 간주되는 전이성 유방암 성인 환자의 1차 치료에 사용하도록 승인되었다.[77] 2007년 3월, 유럽 위원회는 전이성 유방암의 1차 치료를 위해 파클리탁셀과 병용하는 베바시주맙을 승인했다.[65]

일본에서의 임상 2상 시험에서, 무진행 생존 기간(PFS)은 12.9개월 (95% 신뢰 구간[CI]: 11.1-18.2)이었다. 그 때문에 의약품의료기기종합기구(PMDA)에 의해 유용하다고 판단되어, "수술 불가능, 재발 유방암"에 대해 파클리탁셀과의 병용으로 승인되었다.[115]

3. 4. 신장암

미국 식품의약국(FDA)은 2009년에 전이성 신세포암종 치료에 베바시주맙 사용을 승인했다.[28][29] 이는 이전의 활성 보고에 따른 것이다.[30] 유럽연합(EU) 승인은 2007년에 부여되었다.[31]

유럽연합에서 베바시주맙은 인터페론 알파-2a와 병용하여 진행성 및/또는 전이성 신세포암 성인 환자의 1차 치료에 사용하도록 되어 있다.[77] 특정 신장암의 경우, 베바시주맙은 무진행 생존 기간을 개선하지만 전체 생존 기간은 개선하지 못한다.

3. 5. 교모세포종

베바시주맙은 교모세포종 환자에서 종양 성장을 늦추지만, 전체 생존율에는 영향을 미치지 않는다.[32] 2018년 코크란 리뷰에서는 재발성 교모세포종 치료에 베바시주맙을 사용하는 것에 대한 충분한 근거가 없다고 평가했다.[32] 미국 식품의약국(FDA)은 2009년 5월 재발성 교모세포종 다형성 치료에 대해 가속 승인을 부여했다.[33][34]

3. 6. 난소암

2018년, 미국 식품의약국(FDA)은 초기 수술 후 3기 또는 4기 난소암에 대한 화학 요법과 병용하여 베바시주맙을 승인했으며, 이어서 단일 제제 베바시주맙을 사용하도록 승인했다. 이 승인은 카보플라틴과 파클리탁셀에 베바시주맙을 추가한 연구를 기반으로 했다.[35] 무진행 생존 기간은 13개월에서 18개월로 증가했다.[35]

유럽 연합(EU)에서는 베바시주맙이 카보플라틴 및 파클리탁셀과 병용하여 진행성(국제산부인과연맹(FIGO) 3B, 3C 및 4기) 상피성 난소암, 나팔관암 또는 원발성 복막암 성인 환자의 1차 치료제로 사용된다.[77] 베바시주맙은 카보플라틴 및 젬시타빈과의 병용 또는 카보플라틴 및 파클리탁셀과의 병용으로 백금 민감성 상피성 난소암, 나팔관암 또는 원발성 복막암이 처음 재발한 성인 환자 중 베바시주맙 또는 다른 VEGF 억제제나 VEGF 수용체 표적 치료제를 이전에 사용하지 않은 환자의 치료에 사용된다.[77]

2020년 5월, FDA는 올라파립의 적응증을 확대하여 BRCA 변이 유전자(유해하거나 유해성이 의심되는) 및/또는 유전체 불안정성으로 정의되는 상동 재조합 결핍 양성 상태와 관련된 암을 가진 진행성 상피성 난소암, 나팔관암 또는 원발성 복막암 성인 환자의 1차 백금 기반 화학 요법에 완전 또는 부분 반응을 보이는 환자를 대상으로 올라파립과 베바시주맙의 병용을 1차 유지 치료에 포함시켰다.[36]

베바시주맙은 난소암에서 시험되었으며, 무진행 생존율의 개선을 보였지만 전체 생존율에서는 개선을 보이지 못했다.[99] GOG-0218 시험, ICON7 시험에서 유효성이 인정되어, 일본에서는 2013년부터 난소암에 대해 승인되었다.

3. 7. 자궁경부암

유럽 연합(EU)에서 베바시주맙은 파클리탁셀, 시스플라틴 또는 대체 요법으로 백금 기반 요법을 받을 수 없는 사람의 경우 파클리탁셀 및 토포테칸과 병용하여 지속성, 재발성 또는 전이성 자궁경부암 성인 환자의 치료에 사용하도록 승인되었다.[77]

3. 8. 연령 관련 황반 변성

2024년 5월, 유럽 연합(EU)에서 베바시주맙 감마(Lytenava)는 신생 혈관성(습성) 연령 관련 황반 변성(nAMD) 치료에 사용하도록 승인되었다.[64] 2024년 3월, 유럽 의약품청(EMA)의 인간 사용 의약품 위원회(CHMP)는 Lytenava의 시판 허가를 권고하는 긍정적인 의견을 채택했다.[64][63] 이 의약품의 신청자는 Outlook Therapeutics Limited이다.[64]

2015년, 영국 및 다른 유럽 국가에서는 습성 황반변성 치료에 베바시주맙과 라니비주맙(루센티스) 중 어떤 약을 처방할지를 두고 치열한 논쟁이 벌어졌다.[62] 영국에서는 유럽 의약품청과 의약품 및 건강관리 제품 규제청이 습성 황반변성에 대해 루센티스는 승인했지만 아바스틴은 승인하지 않아, 의사들이 동일한 적응증에 대해 승인된 다른 약물이 있는데도 허가 외 사용을 하지 않도록 하는 데 관심이 있었다.[62] 한편, 치료 지침을 정하는 영국의 NICE가 국민 건강 서비스의 비용을 절감하기 위해 아바스틴을 1차 치료제로 평가할 수 없었던 상황이 긴장감을 더했다.[62] 노바티스와 로슈(각각 아바스틴의 마케팅 권리와 소유권을 보유)는 습성 황반변성에 대한 아바스틴 승인을 받기 위한 임상 시험을 실시하지 않았고, 그럴 의사도 없었다.[62] 두 회사는 아바스틴을 1차 치료제로 만드는 치료 지침에 반대 로비를 했으며, 두 약물을 비교하는 정부 지원 연구가 발표되자 아바스틴을 습성 황반변성에 사용하는 위험성을 강조하는 논문을 발표했다.[62]

연령 관련 황반 변성에 대해, 신생 혈관의 발육 저해를 통해 증상의 진행을 멈출 수 있을 것으로 기대된다. 현재 일본에서는 보험 적용이 되지 않는다.

4. 부작용

베바시주맙은 신체의 정상적인 치유 및 유지 과정의 일부인 혈관의 성장을 억제한다.[37] 이는 상처 치유 과정이나 죽상동맥경화증 혈관 주위의 측부 순환과 같이 신체가 새로운 혈관을 생성하는 과정에 영향을 미친다. 베바시주맙이 이러한 정상적인 과정에 간섭하여 관상 동맥 질환 또는 말초 동맥 질환과 같은 질환을 악화시킬 수 있다는 우려가 있다.[37]

주요 부작용으로는 고혈압과 출혈 위험 증가가 있으며, 창자 천공이 보고되었다.[38] 피로감과 감염 또한 흔하게 나타난다.[39] 진행성 폐암 환자의 경우, 절반 미만의 환자만이 베바시주맙 치료를 받을 자격이 된다.[40][41] 비중격 천공과 신장 혈전성 미세혈관병증이 보고되기도 했다.[42] 2010년 12월, 미국 식품의약국(FDA)은 코, 위, 창자를 포함한 신체 내 천공 발생 위험을 경고했다. 2013년, 호프만-라 로슈는 1997년부터 2012년까지 이 약물과 관련된 52건의 괴사성 근막염 사례를 발표했으며, 그 중 17명의 환자가 사망했다.[43] 사례의 약 2/3는 결장 직장암 환자 또는 위장관 천공 또는 누공 환자와 관련이 있었다.

안과 사용에서는 약물이 눈에 직접 투여되어 신체의 나머지 부분에 미치는 영향을 최소화하므로 이러한 부작용은 대체로 방지된다. 신경학적 부작용으로는 가역적 후뇌병증 증후군이 있으며, 허혈성 및 출혈성 뇌졸중 또한 가능하다.[44] 단백뇨는 환자의 약 20%에서 발생하며, 신증후군이 나타나면 베바시주맙 투여를 영구 중단해야 한다.[54]

베바시주맙 투여 시, 다음과 같은 중대한 부작용이 보고되었다.[116]


  • 쇼크, 아나필락시스 · 주입 반응(두드러기, 호흡 곤란, 입술 부종, 인두 부종 등) (1.8%)
  • 소화관 천공 (0.9%), 소화관 누공(장관 피부 누공, 장관 누공, 기관 식도 누공 등) 또는 소화관 이외의 누공(기관지 흉막 누공, 비뇨 생식기 누공, 담관 누공 등) (0.3%)
  • 창상 치유 지연(창상 열개 (0.5%) 및 수술 후 출혈 (0.4%) 등)
  • 소화관 출혈(토혈, 하혈) (2.0%), 폐 출혈(객혈, 각혈) (1.2%), 뇌출혈 (0.1%), 코피 (15.3%), 잇몸 출혈 (1.4%), 질 출혈 (0.1% 미만) 등
  • 뇌혈관 발작, 일과성 허혈 발작 (0.1%), 심근 경색 (0.1% 미만), 협심증 (0.1%), 뇌 허혈 (빈도 불명), 뇌 경색 (0.2%) 등의 동맥 혈전 색전증, 심부 정맥 혈전증 (0.2%), 폐색전증 (0.1%) 등의 정맥 혈전 색전증
  • 혈전성 혈소판 감소성 자반증, 용혈성 요독 증후군 등의 혈전성 미세 혈관병증
  • 조절되지 않는 고혈압, 고혈압성 뇌증, 고혈압성 위기
  • 가역성 후백질뇌병증 증후군 (0.1% 미만), 신증후군 (0.1% 미만), 울혈성 심부전 (0.1% 미만), 간질성 폐렴 (0.4%)
  • 범혈구 감소증 (0.1% 미만), 호중구 감소증 (24.7%), 백혈구 감소증 (24.5%), 빈혈 (8.8%), 혈소판 감소증 (10.4%)
  • 폐렴 (0.6%), 패혈증 (0.2%), 괴사성 근막염 (빈도 불명) 등의 감염증[116]


소화관 천공, 폐 출혈 (객혈)로 인한 사망 예가 보고되었다. 뇌혈관 발작, 일과성 허혈 발작, 심근 경색, 협심증, 뇌 허혈, 뇌 경색 등의 동맥 혈전 색전증으로 인한 사망 예도 있다. 고혈압성 뇌증 또는 고혈압성 위기(크리제)로 인한 사망 예도 보고되었다. 창상 개열(봉합한 수술 부위가 벌어지는 것), 수술 후 출혈 등의 창상 치유 지연 합병증이 발생할 수 있으며, 종양 관련 출혈 위험이 높아질 수 있다. 객혈 (2.5mL 이상의 신선한 혈액을 객출한) 병력이 있는 환자는 주의가 필요하다.

4. 1. 주요 부작용

베바시주맙은 신체의 정상적인 치유 및 유지 과정의 일부인 혈관의 성장을 억제한다.[37] 이는 상처 치유 과정이나 죽상동맥경화증 혈관 주위의 측부 순환과 같이 신체가 새로운 혈관을 생성하는 과정에 영향을 미친다. 베바시주맙이 이러한 정상적인 과정에 간섭하여 관상 동맥 질환 또는 말초 동맥 질환과 같은 질환을 악화시킬 수 있다는 우려가 있다.[37]

주요 부작용으로는 고혈압과 출혈 위험 증가가 있으며, 창자 천공이 보고되었다.[38] 피로감과 감염 또한 흔하게 나타난다.[39] 진행성 폐암 환자의 경우, 절반 미만의 환자만이 베바시주맙 치료를 받을 자격이 된다.[40][41] 비중격 천공과 신장 혈전성 미세혈관병증이 보고되기도 했다.[42] 2010년 12월, 미국 식품의약국(FDA)은 코, 위, 창자를 포함한 신체 내 천공 발생 위험을 경고했다. 2013년, 호프만-라 로슈는 1997년부터 2012년까지 이 약물과 관련된 52건의 괴사성 근막염 사례를 발표했으며, 그 중 17명의 환자가 사망했다.[43] 사례의 약 2/3는 결장 직장암 환자 또는 위장관 천공 또는 누공 환자와 관련이 있었다.

안과 사용에서는 약물이 눈에 직접 투여되어 신체의 나머지 부분에 미치는 영향을 최소화하므로 이러한 부작용은 대체로 방지된다. 신경학적 부작용으로는 가역적 후뇌병증 증후군이 있으며, 허혈성 및 출혈성 뇌졸중 또한 가능하다.[44] 단백뇨는 환자의 약 20%에서 발생하며, 신증후군이 나타나면 베바시주맙 투여를 영구 중단해야 한다.[54]

베바시주맙 투여 시, 다음과 같은 중대한 부작용이 보고되었다.[116]

  • 쇼크, 아나필락시스 · 주입 반응(두드러기, 호흡 곤란, 입술 부종, 인두 부종 등)
  • 소화관 천공, 소화관 누공(장관 피부 누공, 장관 누공, 기관 식도 누공 등) 또는 소화관 이외의 누공(기관지 흉막 누공, 비뇨 생식기 누공, 담관 누공 등)
  • 창상 치유 지연(창상 열개 및 수술 후 출혈 등),
  • 소화관 출혈(토혈, 하혈), 폐 출혈(객혈, 각혈), 뇌출혈, 코피, 잇몸 출혈, 질 출혈 등
  • 뇌혈관 발작, 일과성 허혈 발작, 심근 경색, 협심증, 뇌 허혈, 뇌 경색 등의 동맥 혈전 색전증, 심부 정맥 혈전증, 폐색전증 등의 정맥 혈전 색전증
  • 혈전성 혈소판 감소성 자반증, 용혈성 요독 증후군 등의 혈전성 미세 혈관병증
  • 조절되지 않는 고혈압, 고혈압성 뇌증, 고혈압성 위기
  • 가역성 후백질뇌병증 증후군, 신증후군, 울혈성 심부전, 간질성 폐렴
  • 범혈구 감소증, 호중구 감소증, 백혈구 감소증, 빈혈, 혈소판 감소증
  • 폐렴, 패혈증, 괴사성 근막염 등의 감염증


소화관 천공, 폐 출혈 (객혈)로 인한 사망 예가 보고되었다. 뇌혈관 발작, 일과성 허혈 발작, 심근 경색, 협심증, 뇌 허혈, 뇌 경색 등의 동맥 혈전 색전증으로 인한 사망 예도 있다. 고혈압성 뇌증 또는 고혈압성 위기(크리제)로 인한 사망 예도 보고되었다. 창상 개열(봉합한 수술 부위가 벌어지는 것), 수술 후 출혈 등의 창상 치유 지연 합병증이 발생할 수 있으며, 종양 관련 출혈 위험이 높아질 수 있다.

4. 2. 기타 부작용

베바시주맙은 신체의 정상적인 치유 및 유지 과정의 일부인 혈관의 성장을 억제한다.[37] 이는 상처 치유 과정이나 죽상동맥경화증 혈관 주위의 측부 순환과 같이 새로운 혈관을 성장시키는 과정에 간섭하여 관상 동맥 질환 또는 말초 동맥 질환과 같은 질환을 악화시킬 수 있다는 우려가 있다.[37]

주요 부작용으로는 고혈압과 출혈 위험 증가가 있으며, 창자 천공이 보고되었다.[38] 피로감과 감염 또한 흔하게 발생한다.[39] 진행성 폐암 환자의 경우, 절반 미만의 환자만이 베바시주맙 치료를 받을 자격이 된다.[40][41] 비중격 천공과 신장 혈전성 미세혈관병증이 보고되기도 하였다.[42] 2010년 12월, 미국 식품의약국(FDA)은 코, 위, 창자를 포함한 신체 내 천공 발생 위험을 경고했다. 2013년, 호프만-라 로슈는 이 약물이 1997년부터 2012년까지 52건의 괴사성 근막염 사례와 관련이 있었으며, 이 중 17명의 환자가 사망했다고 발표했다.[43] 사례의 약 2/3는 결장 직장암 환자 또는 위장관 천공 또는 누공 환자와 관련이 있었다.

신경학적 부작용으로는 가역적 후뇌병증 증후군이 있으며, 허혈성 및 출혈성 뇌졸중 또한 가능하다.[44] 단백뇨는 환자의 약 20%에서 발생하며, 신증후군의 존재는 베바시주맙의 영구 중단을 필요로 한다.[54]

소화관 천공, 폐 출혈 (객혈)로 인한 사망 예가 보고되었다. 뇌혈관 발작, 일과성 허혈 발작, 심근 경색, 협심증, 뇌 허혈, 뇌 경색 등의 동맥 혈전 색전증으로 인한 사망 예도 있다. 고혈압성 뇌증 또는 고혈압성 위기(크리제)로 인한 사망 예도 보고되었다. 창상 개열(봉합한 수술 부위가 벌어지는 것), 수술 후 출혈 등의 창상 치유 지연 합병증이 발생할 수 있으며, 종양 관련 출혈 위험이 높아질 수 있다. 가역성 후백질뇌병증 증후군이 발생할 수 있다.

다음과 같은 중대한 부작용이 보고되었다:

  • 쇼크, 아나필락시스 · 주입 반응(두드러기, 호흡 곤란, 입술 부종, 인두 부종 등)
  • 소화관 천공, 소화관 누공(장관 피부 누공, 장관 누공, 기관 식도 누공 등) 또는 소화관 이외의 누공(기관지 흉막 누공, 비뇨 생식기 누공, 담관 누공 등)
  • 창상 치유 지연(창상 열개 및 수술 후 출혈 등)
  • 소화관 출혈(토혈, 하혈), 폐 출혈(객혈, 각혈), 뇌출혈, 코피, 잇몸 출혈, 질 출혈 등
  • 뇌혈관 발작, 일과성 뇌허혈 발작, 심근 경색, 협심증, 뇌허혈, 뇌경색 등의 동맥 혈전 색전증, 그리고 심부 정맥 혈전증, 폐색전증 등의 정맥 혈전 색전증
  • 혈전성 혈소판 감소성 자반증, 용혈성 요독 증후군 등의 혈전성 미세 혈관병증
  • 조절되지 않는 고혈압, 고혈압성 뇌증, 고혈압성 위기
  • 가역성 후백질 뇌병증 증후군, 신증후군, 울혈성 심부전, 간질성 폐렴
  • 범혈구 감소증, 호중구 감소증, 백혈구 감소증, 빈혈, 혈소판 감소증
  • 폐렴, 패혈증, 괴사성 근막염 등의 감염증[116]

5. 한국 내 승인 및 판매

2006년 4월 21일, 주가이제약이 제조 판매 승인을 후생노동성에 신청하여, 2007년 4월 18일 "치료 절제 불가능한 진행·재발성 결장·직장암" 치료제로 제조 판매 승인을 받았다.[117] 2013년 6월 14일에는, 처음 발생한 악성 신경교종(등급 3, 4)을 포함한 "악성 신경교종"에 대한 효능·효과, 용법·용량 추가의 제조 판매 승인을 취득했다.[118]

2017년, 아바스틴의 매출액은 1,142억 엔이 되어, 제품별 매출액에서 일본 국내 수위를 차지했다.[119]

6. 바이오시밀러



2014년 7월, 파밍 회사인 PlantForm과 PharmaPraxis는 프라운호퍼 분자 생물학 센터와 협력하여 담배 발현 시스템을 사용하여 제조한 베바시주맙의 바이오시밀러 버전을 상업화할 계획을 발표했다.[69]

2017년 9월, 미국 FDA는 암젠(Amgen)의 바이오시밀러(일반명 베바시주맙-아와브, 제품명 엠바시(Mvasi))를 6가지 암 적응증에 대해 승인했다.[70][71][72] 엠바시는 2018년 1월 유럽 연합에서,[73] 2020년 6월에는 호주에서 의료용으로 승인되었다.[84]

2019년 2월, 지라베브(Zirabev)는 유럽 연합에서 사용이 승인되었다.[74] 지라베브는 2019년 6월 미국에서,[75] 2019년 11월 호주에서,[84] 2019년 6월과 2021년 6월에는 캐나다에서 의료용으로 승인되었다.[80][81]

2020년 8월, 아비토(Aybintio)는 유럽 연합에서 사용이 승인되었다.[76] 2021년 11월, 아비토는 캐나다에서 의료용으로 승인되었다.[88]

2020년 9월, 에퀴다센트(Equidacent)는 유럽 연합에서 사용이 승인되었다.[77]

2021년 1월, 유럽 의약품청(EMA)의 의약품 위원회(CHMP)는 알림시스(Alymsys)의 시판 허가 권고를 채택하여 긍정적인 의견을 발표했다.[78] 알림시스는 2021년 3월 유럽 연합에서 의료용으로 승인되었으며,[78] 2022년 4월에는 베바시주맙-말리(알림시스)라는 이름으로 미국에서 의료용으로 승인되었다.[6]

2021년 1월, 온베브지(Onbevzi)는 유럽 연합에서 의료용으로 승인되었다.[79]

오야바스(Oyavas)는 2021년 3월 유럽 연합에서 의료용으로 승인되었다.[82]

아베브미(Abevmy)는 2021년 4월 유럽 연합에서,[83] 2021년 9월 호주에서,[2][84] 2021년 11월에는 캐나다에서 의료용으로 승인되었다.[87]

2021년 9월, 밤베비(Bambevi)는 캐나다에서 의료용으로 승인되었다.[85]

베바십(Bevacip)과 베바십틴(Bevaciptin)은 2021년 11월 호주에서 의료용으로 승인되었다.[84][86]

2022년 8월, 베젤마(Vegzelma)는 유럽 연합에서 의료용으로 승인되었으며,[89][90] 2022년 9월, 베바시주맙-아드씨디(베젤마)는 미국에서 의료용으로 승인되었다.[91]

2023년 6월, 엔젠 바이오사이언스(Enzene Biosciences)는 인도에서 베바시주맙 바이오시밀러를 출시했다.[92]

베바시주맙-티엔제이엔(Avzivi)은 2023년 12월 미국에서 의료용으로 승인되었다.[93][94] 2024년 5월, CHMP는 아브지비(Avzivi)의 시판 허가 권고를 채택하여 긍정적인 의견을 발표했다.[96][95] 아브지비는 2024년 7월 유럽 연합에서 의료용으로 승인되었다.[96][97]

7. 기타

7. 1. 위조 의약품

2012년 2월, 로슈와 미국의 생명공학 자회사인 제넨텍은 가짜 아바스틴(Avastin)이 미국에서 유통되었다고 발표했다.[66] 외부 포장의 차이로 인해 의료 제공자가 가짜 약품을 식별하기는 쉽다. 로슈는 가짜 아바스틴 바이알 3개를 분석한 결과, 소금, 전분, 구연산, 이소프로판올, 프로판디올, t-부탄올, 벤조산, 디플루오르화 벤젠 고리, 아세톤 및 프탈레이트 모이어티가 포함되어 있었지만, 암 치료제의 활성 성분은 없었다고 한다. 화학 물질의 수준이 일정하지 않아 유해한 농도였는지 여부를 판단할 수 없었다. 가짜 아바스틴은 이집트에서 제조되어 유럽을 거쳐 미국의 합법적인 공급망에 진입한것으로 알려졌다.[67][68]

7. 2. 사회 문화적 측면

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