소랄렌

3. 화학적 성질

솔라렌은 쿠마린과 푸란 고리가 결합된 형태의 분자 구조를 가지며, DNA 이중 나선 사이에 끼어들어가는 인터칼레이터 역할을 한다. 특히 티민이나 시토신과 같은 피리미딘 염기와 강하게 결합한다.

많은 푸라노쿠마린은 소랄렌 또는 안게리신의 유도체로 간주될 수 있다. 소랄렌과 그 유도체는 직선형 화학 구조를 가지므로, 종종 직선형 푸라노쿠마린이라고 불린다. 중요한 직선형 푸라노쿠마린에는 메톡살렌(크산토톡신), 베르가프텐, 임페라트린, 말메신 등이 있다.

소랄렌은 자외선(특히 UVA)을 흡수하면 DNA 염기와 공유 결합을 형성하여 가교 결합(Crosslink)을 만든다.^[14] 소랄렌-DNA 상호작용에 대한 결합 상수는 소랄렌과 완충된 DNA 용액을 반투과성 막으로 분할하여 평형 후 DNA 챔버 내 소랄렌의 농도를 측정하는 방식으로 도출할 수 있다. 소랄렌의 물에 대한 용해도는 약물 동태 및 유기 용매 사용 필요성과 관련하여 중요하다.^[14]

소랄렌은 변이원이며, 분자생물학 연구에 사용된다.^[27] DNA에 끼어들어 자외선 조사를 통해 5'-TpA 부위에 선택적으로 티민에 가첨물과 공유 결합 사슬간 가교를 형성하여 세포자멸사를 유발할 수 있다. PUVA 요법은 건선등의 치료에 사용되나, 피부암의 위험을 높이는 결과로 이어진다.^[28]

소랄렌의 주요 용도로는 PUVA 요법으로, 건선, 피부염 및 백반증 치료에 사용된다. 소랄렌으로 피부 민감성을 높인 후, 자외선 조사를 통해 피부 문제를 제거한다. 탈모 치료에도 이용이 권장된다.^[29] 광분리반응에도 사용되며, 자외선 조사 전에 추출한 백혈구와 혼합된다.

소랄렌은 핵산 이중 나선을 가역적으로 가교 결합할 수 있어, DNA와 RNA의 상호 작용 및 구조 분석에 널리 사용되어 왔다.^[25][26]

3. 1. 광화학 반응

4. 생합성 및 합성

소랄렌은 식물 내에서 시킴산 경로를 통해 생성되는 쿠마린에서 유래하며, 움벨리페론을 시작 물질로 하여 여러 효소 반응을 거쳐 합성된다.

소랄렌 합성은 움벨리페론이 6번 위치가 아닌 8번 위치에서 치환 반응을 겪고, 벤조퓨란은 벤젠 고리보다 퓨란 고리에서 우선적으로 반응하는 특성 때문에 어렵다.

하지만 쿠마란(2,3-다이하이드로벤조퓨란)의 7-하이드록시 유도체는 원하는 6번 위치에서 치환 반응을 할 수 있다. 이를 이용하여 가터만-코흐 반응과 아세트산 무수물을 사용한 퍼킨 반응을 통해 쿠마린 시스템을 합성할 수 있다. 이 합성 과정은 5원 고리의 탈수소화 반응을 통해 퓨란 고리를 생성함으로써 완료된다.

많은 푸라노쿠마린은 소랄렌 또는 안게리신의 유도체로 간주될 수 있다. 소랄렌과 그 유도체는 직선형 화학 구조를 가지므로, 종종 직선형 푸라노쿠마린이라고 불린다. 중요한 직선형 푸라노쿠마린에는 메톡살렌(크산토톡신), 베르가프텐, 임페라트린, 말메신 등이 있다.

소랄렌의 구조는 분해 반응 생성물의 동정으로부터 추정되어 왔다. 알칼리에 의한 개환으로 쿠마린산이나 쿠마르산 유도체를 생성하는 등, 쿠마린의 락톤으로서 일반적인 반응성을 보인다. 과망간산 칼륨에 의해 푸란 고리가 산화되지만, 다른 산화 방법에서는 푸란-2,3-카르복실산이 생성된다.

4. 1. 생합성

4. 2. 인공 합성

5. 천연 공급원

무화과(Ficus carica)는 소랄렌을 가장 많이 함유하고 있을 가능성이 높다. 암미 비스나가(비스나가), 파스, 타르니파(파스닙), 파슬리(''Petroselinum crispum''), 구절초(''Levisticum officinale''), 회향(''Foeniculum vulgare'', 열매, 즉 회향 씨앗), 당근(''Daucus carota''), 보고두(''Psoralea corylifolia'', 바브치), 셀러리(''Apium graveolens''), 베르가모트 오일(베르가프텐, 베르가모틴)에서도 소량 발견된다.^[19]

6. 응용

소랄렌은 피부병 치료에 사용되는 물질이며, 돌연변이 유발 물질로서 분자생물학 연구에도 활용된다. 소랄렌은 DNA에 끼어들어 자외선(UVA)에 노출되면 티민과 공유 결합 가교결합을 형성하여 세포자멸사를 유도한다.

1996년까지 소랄렌은 광발암성 특성에도 불구하고,^[4][5] 자외선 차단제에서 태닝 활성제로 사용되었다.^[6] 일부 환자들은 소랄렌 함유 태닝 활성제를 사용한 후 심각한 피부 손실을 겪었으며,^[7] 피부색이 밝은 환자는 어두운 환자보다 소랄렌의 흑색종 발생 위험이 4배 더 높다는 연구 결과도 있다.^[6] 소랄렌의 단기 부작용으로는 메스꺼움, 구토, 홍반, 가려움증, 건조증, 피부 통증, 피부 및 생식기 피부 악성 종양 등이 있다.^[8]

6. 1. 피부 질환 치료 (PUVA 요법)

6. 2. 혈액 제제 병원균 불활성화

6. 3. 기타 응용

7. 부작용 및 위험성

소랄렌은 변이원으로, DNA에 끼어들어 세포자멸사를 유발할 수 있다. 이러한 특성 때문에 PUVA 요법은 건선, 피부염, 백반증, 피부암 치료에 사용되지만, 이 요법 자체가 피부암 위험을 높이기도 한다.^[27][28] 탈모 치료에도 이용이 권장되며,^[29] 광분리반응에도 사용된다.

1996년까지 피부 태닝 촉진제로 사용되었으나,^[32] 소랄렌 함유 태닝 촉진제를 사용한 후 심각한 피부 손상을 겪는 사례가 발생했다.^[33] 피부색이 옅은 사람은 짙은 사람에 비해 흑색종 발생률이 4배나 높았다.^[32] 소랄렌의 단기적인 부작용으로는 메스꺼움, 구토, 홍반, 가려움증, 건선, 피부 통증 등이 있으며, 피부 및 생식기의 악성 종양을 일으킬 가능성이 있다.^[34]

개량된 소랄렌은 혈액 제제 내 병원체 불활성화에 사용된다. 합성 아미노-소랄렌인 아모토사렌 염산은 수혈용 혈소판 및 혈장 내 감염성 병원체(세균, 바이러스, 원생생물)를 불활성화하는 데 사용된다. 아모토사렌 처리 혈소판은 p53 녹아웃 마우스 시험에서 발암성이 없는 것으로 확인되었으며,^[35] 이 기술은 유럽에서 일상적으로 사용되고 있고, 미국에서도 최근 승인되었다.^{[36][37][38][39]}

7. 1. 광독성

7. 2. 발암성

8. DNA 복구

PUVA 치료는 DNA 가닥간 가교결합(ICL)과 단일 부가물을 모두 생성한다. 푸소랄렌에 의해 도입된 ICL은 활발하게 복제되는 세포에 매우 유전 독성을 나타낸다. 공유 결합은 복제 포크 진행을 방해하므로, 복제를 재개하려면 ICL을 분리해야 한다.^[20]

가교를 수리하는 정확한 과정은 상동 재조합 복구(HRR)이다. 이는 동일한 세포 내 다른 상동 염색체의 손상되지 않은 정보를 사용하여 손상된 정보를 대체하는 것을 포함한다. HRR이 결핍된 ''대장균'' 세포는 야생형 세포에 비해 PUVA에 매우 민감하다.^[21] HRR은 효율적인 것으로 보인다. ''E. coli''에서 1~2개의 수리되지 않은 가교만으로도 세포를 비활성화하기에 충분하지만, 야생형 세포는 53~71개의 푸소랄렌 가교를 수리하고 회복할 수 있다.^[21] 효모 ''Saccharomyces cerevisiae''에서 HRR은 푸소랄렌 가교를 정확하게 제거하는 주요 경로이다.^[22] 야생형 효모에서 HRR에 의한 가교 제거와 관련된 재조합 사건은 주로 비교차 유전자 전환 사건이다. 바이러스 DNA의 푸소랄렌 가교는 SV40 바이러스 감염 세포^[23] 및 단순 헤르페스 바이러스 감염 세포^[24]에서 발생하듯이 재조합 복구 과정을 통해 제거되는 것으로 보인다.

푸소랄렌 가교를 수리하는 부정확한 과정 중 하나는 두 번 절개된 가닥에 형성된 틈을 채우기 위해 DNA 중합 효소를 사용하는 것으로 보인다. 이 과정은 부정확한데, 절개되지 않은 상보적인 가닥이 여전히 가교의 일부를 유지하고 있으므로 정확한 수리 합성을 위한 적절한 템플릿 역할을 할 수 없기 때문이다. 부정확한 수리 합성은 돌연변이를 유발할 수 있다. 템플릿 DNA 가닥의 푸소랄렌 단일 부가물도 부정확한 복제 우회 (병변 통과 합성)를 유발하여 돌연변이를 초래할 수 있다. 파지 T4에서 PUVA 치료 후 관찰된 돌연변이 증가는 야생형 DNA 중합 효소에 의한 병변 통과 합성을 반영하는 것으로 나타났다.

참조

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