아고멜라틴

1. 개요

아고멜라틴은 유럽과 호주에서 성인의 주요 우울 에피소드 및 범불안 장애 치료에 사용되는 약물이다. 주요 우울 장애 치료를 위한 여러 임상 시험에서 위약보다 효과가 있는 것으로 나타났으며, 2018년 연구에서는 가장 효과적이고 내약성이 좋은 항우울제 중 하나로 평가되었다. 아고멜라틴은 멜라토닌 수용체 효능제이자 세로토닌 수용체 길항제로, 수면과 관련된 일주기 리듬을 조절하는 데 기여하며, 멜라토닌과 유사한 화학 구조를 가진다. 18세 미만 청소년, 임신 및 수유 중인 여성, 신장 또는 간 기능 부전 환자에게는 사용이 권장되지 않는다.

2. Medical uses

아고멜라틴은 유럽과 호주에서 성인의 주요 우울 에피소드 및 범불안 장애 치료에 사용된다.

18세 미만의 어린이와 청소년에게는 안전성과 효능 자료가 부족하여 사용이 권장되지 않으며, 75세 이상 환자에게 사용하는 것에 대한 자료도 제한적이다. 임신 또는 수유 중에는 사용이 권장되지 않는다.

2.1. 주요 우울 장애

아고멜라틴은 유럽과 호주에서 성인의 주요 우울 에피소드 치료에 사용된다. 10건의 위약 대조 임상 시험 결과, 6건에서 유의미한 효능이 입증되었고, 2건은 비교 약물이 위약과 구별되지 않아 "실패"한 시험으로 간주되었다. 모든 긍정적인 위약 대조 연구에서 더 심각한 우울증 환자에게서 효능이 관찰되었으며, 재발 방지 연구에서 항우울 효과 유지가 입증되었다. 한 메타 분석에 따르면 아고멜라틴은 효과 크기 0.24로 표준 항우울제만큼 효과적이었다.

2018년, 21가지 항우울제의 효능과 수용성을 비교한 체계적 검토 및 네트워크 메타 분석 결과, 아고멜라틴은 가장 효과적인 약물 중 하나였으며, 위약보다 내약성이 더 좋은 것으로 나타난 두 가지 약물 중 하나였다. 다른 메타 분석에서도 아고멜라틴은 중증 우울증 치료에 효과적이며, 항우울 효과는 더 심한 우울증일수록 더 크다는 결과가 나왔다. 기저치 점수(HAMD17 척도에서 30점 초과)가 더 높은 사람들의 경우 아고멜라틴-위약 차이는 4.53점이었다. 인간 대상 대조 연구에서 아고멜라틴은 주요 우울증 치료에 SSRI 항우울제인 파록세틴, 설트랄린, 에스시탈로프람, 플루옥세틴만큼 효과적인 것으로 나타났다. 2018년의 한 메타 연구에서도 21가지 항우울제를 비교한 결과 아고멜라틴이 더 내약성이 좋으면서도 효과적인 항우울제 중 하나였다.

그러나 아고멜라틴에 대한 연구는 출판 편향의 영향을 크게 받았으며, 출판된 연구와 미출판된 연구를 모두 고려한 분석이 이루어졌다. 이는 아고멜라틴이 일반적으로 사용되는 항우울제(예: SSRI)만큼 효과적임을 확인했지만, 일부에서는 이를 "임상적으로 약간 관련성이 있다"며 위약보다 약간 우위에 있다고 평가했다. 2013년의 한 검토에서는 아고멜라틴이 주요 우울증의 급성기 치료에서 다른 항우울제보다 효능 측면에서 이점을 제공하지 않는 것으로 보였다.

아고멜라틴은 미르타자핀이나 SNRI와 같이 2개 이상의 작용 기전으로 처음 효과를 발현한다. 아고멜라틴은 멜라토닌 MT_1,2 효능제이며, 세로토닌 5-HT_2B,2C 길항제이다. 세로토닌 5-HT₂ 길항제는 청반핵과 복측 피개 영역에 각각 존재하는 억제성 뉴런을 억제하고, 전전두피질로 투사되는 도파민과 노르에피네프린 신경계를 탈억제한다.

MT_1,2 효능제는 수면 개선을 도울 수 있다고 여겨진다. 또한, MT 효능제는 사이토카인의 조절이나 활성 효소의 중화 등을 통해, 우울증의 정신면역 장애 가설에 따라 우울증을 개선할 가능성이 임상 시험을 통해 검증되고 있다. 하지만 5-HT_2A 길항제와 마찬가지로, MT 효능제 단독으로는 항우울 효과가 충분하지 않았지만, 두 가지를 통합한 아고멜라틴은 뛰어난 항우울 효과를 가지고 있어, 상승 작용을 통해 항우울 효과를 발현한다고 여겨진다.

2.2. 범불안 장애

아고멜라틴은 호주에서 성인의 범불안 장애 치료에 승인되었다. 여러 단기 이중 맹검 위약 대조 연구와 장기 재발 방지에서 위약보다 더 효과적인 것으로 밝혀졌다.

아고멜라틴의 범불안 장애 사용은 유럽에서 허가 외 사용이다. 아고멜라틴은 범불안 장애 외에도 여러 다른 허가 외 적응증에 대해 평가되었다.

2.3. 특수 집단에서의 사용

유럽이나 오스트레일리아에서는 안전성과 효능에 대한 자료 부족으로 18세 미만의 어린이와 청소년에게는 사용이 권장되지 않는다. 그러나 2020년 9월에 처음 보고되고 2022년에 발표된 최근 12주 연구에서 7~17세 청소년에게서 하루 25mg의 아고멜라틴이 위약보다 더 큰 효능을 보였고, 플루옥세틴과 유사한 효능과 허용 가능한 내약성 프로파일을 보였다. 75세 이상의 주요 우울 에피소드 환자에서의 사용에 대한 자료는 제한적이다.

임신 또는 수유 중에는 권장되지 않는다.

3. 금기 사항

아고멜라틴은 신장 또는 간 부전 환자에게 금기이다. 2012년 세르비에(Servier)가 공개한 정보에 따르면, 유럽 의약품청과 협의하여 발독산(Valdoxan)으로 치료받는 환자에 대한 추적 관찰 지침이 수정되었다. 일부 환자는 발독산 치료 중 혈액 내 간 효소 수치가 증가할 수 있으므로, 의사는 치료 시작 시점과 치료 기간 동안 정기적으로 실험실 검사를 실시하여 간 기능이 제대로 작동하는지 확인하고, 이에 따라 치료를 계속할지 여부를 결정해야 한다. 중증 신장애 환자에서 아고멜라틴 약동학적 매개변수의 관련 변화는 관찰되지 않았다. 그러나 주요 우울 에피소드가 있는 중증 또는 중등도 신장 기능 부전을 겪는 우울증 환자에서의 사용에 대한 임상 데이터는 제한적이다. 따라서 이러한 환자에게 아고멜라틴을 처방할 때는 주의해야 한다.

4. 부작용

아고멜라틴은 건강한 사람들의 낮 시간 각성과 기억에 영향을 주지 않는다. 우울증 환자의 경우, 이 약물로 치료하면 REM (급속 안구 운동) 수면량이나 REM 잠복기 변화 없이 서파 수면이 증가한다. 아고멜라틴은 또한 수면 시작 시간과 최소 심박수를 앞당긴다. 치료 첫 주부터 환자가 평가한 바에 따르면, 낮 시간의 둔함 없이 수면 시작과 수면의 질이 현저하게 개선되었다.

아고멜라틴은 파록세틴보다 성 기능 부작용과 중단 효과가 적은 것으로 보인다.

흔한 부작용(1~10% 발생률)은 다음과 같다:

* 두통
* 메스꺼움
* 현기증
* 졸음
* 설사
* 불면증
* 피로
* 요통
* 복통
* 불안
* 증가된 ALAT 및 ASAT (간 효소)
* 다한증 (주변 온도에 비례하지 않는 과도한 발한)
* 변비
* 구토
* 편두통

흔하지 않은 부작용(0.1~1% 발생률)은 다음과 같다:

* 감각 이상 (말초 신경의 기능 장애로 인한 비정상적인 감각 [예: 가려움, 작열감, 얼얼함 등])
* 흐린 시야
* 습진
* 가려움증
* 두드러기
* 초조
* 과민성
* 안절부절함
* 공격성
* 악몽
* 이상한 꿈

드문 부작용(0.01~0.1% 발생률)은 다음과 같다:

* 조증
* 경조증
* 자살 관념
* 자살 행동
* 환각
* 지방간염
* 증가된 GGT 및/또는 알칼리성 인산분해효소
* 간부전
* 황달
* 홍반성 발진
* 얼굴 부종 및 혈관부종
* SSRI보다 덜 심한 경향이 있는 체중 증가 또는 감소

간에 미치는 영향을 제외하고, 위의 부작용은 대개 경증에서 중등도였으며 치료 첫 2주 동안 발생하여 이후에는 사라졌다. 2019년 연구에 따르면 시탈로프람과 아고멜라틴 사용자의 급성 간 손상 발생률에 차이가 없었지만, 이는 유럽 연합의 예방적 간 효소 모니터링으로 인해 감소할 수 있었다.

5. 약물 상호작용

아고멜라틴은 CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19의 기질이다. 이러한 효소의 억제제, 예를 들어 SSRI 항우울제 플루복사민은 아고멜라틴의 청산율을 감소시켜 아고멜라틴 노출을 증가시키고, 잠재적으로 세로토닌 증후군을 유발할 수 있다. 또한 아고멜라틴이 알코올과 상호작용하여 간독성 위험을 증가시킬 가능성이 있다.

6. 약리학적 특징

아고멜라틴은 미르타자핀이나 SNRI처럼 두 가지 이상의 작용 기전으로 효과를 나타낸다. 즉, 멜라토닌 MT_1,2 수용체에 작용하고, 세로토닌 5-HT_2B,2C 수용체를 억제한다.

세로토닌 5-HT₂ 수용체 억제는 청반핵과 복측 피개 영역에 있는 억제성 뉴런을 억제하여, 전전두피질로 연결되는 도파민과 노르에피네프린 신경계를 활성화시킨다.

MT_1,2 수용체 작용은 수면 개선에 도움을 줄 수 있다. 또한, 사이토카인 조절이나 활성 효소 중화 등을 통해 우울증의 정신면역 장애 가설에 따라 우울증을 개선할 가능성이 임상 시험을 통해 확인되고 있다. 5-HT_2A 수용체 억제제와 마찬가지로 MT 수용체 작용제 단독으로는 항우울 효과가 충분하지 않았지만, 두 가지 기전을 결합한 아고멜라틴은 뛰어난 항우울 효과를 보여, 상승 작용을 통해 항우울 효과를 나타내는 것으로 여겨진다.

6.1. 작용 기전

아고멜라틴은 멜라토닌 수용체 작용제이며 (MT₁ (K_i 0.1 nM) 및 MT₂ (K_i = 0.12 nM))와 세로토닌 5-HT_2C (K_i = 631 nM) 및 5-HT_2B 수용체 수용체 길항제이다. 결합 연구에 따르면 모노아민 신경전달물질 재흡수에 영향을 미치지 않으며, 아드레날린 수용체, 히스타민 수용체, 아세틸콜린 수용체, 도파민 수용체 및 벤조디아제핀 수용체 또는 다른 세로토닌 수용체에 대한 친화성이 없다.

아고멜라틴은 지연 수면 위상 증후군의 동물 모델에서 일주기 리듬을 재동기화한다. 5-HT_2C를 길항함으로써, 특히 전두엽 피질에서 노르아드레날린과 도파민의 방출을 억제 해제/증가시킨다. 따라서 때때로 노르에피네프린-도파민 탈억제제로 분류된다. 그러나 아고멜라틴에 의한 5-HT_2C 길항의 임상적 중요성은 논쟁의 대상이다. 임상적으로 유의미한 5-HT_2C 길항제와 달리, 임상적으로 관련된 용량의 아고멜라틴은 인간에서 서파 수면을 급성으로 증가시키지 못한다. 또한, 치료 용량에서 5-HT_2C의 유의미한 점유율을 입증하기 위해 인간에서 수용체 점유율 연구가 수행되지 않았다.

아고멜라틴은 우울증 동물 모델 (학습된 무력감 테스트, 절망 테스트, 만성 경도 스트레스)과 일주기 리듬 동기화 해제 모델 및 스트레스 및 불안과 관련된 모델에서 항우울제 유사 효과를 보였다. 인간에서 아고멜라틴은 긍정적인 위상 이동 특성을 가지고 있다. 즉, 수면의 위상 전진, 체온 감소 및 멜라토닌 개시를 유도한다.

아고멜라틴은 미르타자핀이나 SNRI와 같은 듀얼 액션(2개 이상의 작용 기전으로 처음 효과를 발현)에 의해 효과를 발현한다. 아고멜라틴은 멜라토닌 MT_1,2 효능제이며, 세로토닌 5-HT_2B,2C 길항제이다. 세로토닌 5-HT₂ 길항제는 청반핵과 복측 피개 영역에 각각 존재하는 억제성 뉴런을 억제하고, 전전두피질로 투사되는 도파민과 노르에피네프린 신경계를 탈억제한다.

MT_1,2 효능제는 수면 개선을 도울 수 있다고 여겨진다. 또한, MT 효능제는 사이토카인의 조절이나 활성 효소의 중화 등을 통해, 우울증의 정신면역 장애 가설에 따라 우울증을 개선할 가능성이 임상 시험을 통해 검증되고 있다. 하지만 5-HT_2A 길항제와 마찬가지로, MT 효능제 단독으로는 항우울 효과가 충분하지 않았지만, 두 가지를 통합한 아고멜라틴은 뛰어난 항우울 효과를 가지고 있어, 상승 작용을 통해 항우울 효과를 발현한다고 여겨진다.

6.2. 화학적 구조

아고멜라틴의 화학 구조는 멜라토닌과 매우 유사하다. 멜라토닌이 인돌 고리 시스템을 가지고 있는 반면, 아고멜라틴은 나프탈렌 생체등가체를 가지고 있다.

7. 합성

8. 역사

아고멜라틴은 유럽 제약 회사 세르비에 연구소에 의해 발견 및 개발되었다. 세르비에는 이 약물을 계속 개발하여 유럽 연합에서 3상 임상 시험을 실시했다.

2005년 3월, 세르비에는 상품명 'Valdoxan' 및 'Thymanax'로 아고멜라틴을 유럽 의약품청(EMA)에 제출했다. 2006년 7월 27일, EMA의 인간 사용 의약품 위원회(CHMP)는 판매 허가를 거부할 것을 권고했다. 주요 우려는 유효성이 충분히 입증되지 않았다는 점이었으며, 부작용에 대한 특별한 우려는 없었다. 2007년 9월, 세르비에는 EMA에 새로운 판매 신청서를 제출했다.

2006년 3월, 세르비에는 아고멜라틴의 미국 시장 판매 권리를 노바티스에 매각했다고 발표했다. 미국에서 여러 3상 임상 시험이 진행 중이었으며, 2011년 10월까지 노바티스는 해당 약물의 FDA 제출 일정을 2012년 이내로 계획했었다. 그러나 2011년 10월, 해당 임상 시험의 마지막 결과가 나오면서 미국 시장을 위한 개발이 중단되었다.

2009년 2월에는 유럽 의약품청(EMA)으로부터 유럽 연합에서의 판매 허가를 받았고, 2010년 8월에는 호주에서 치료 상품 행정국(TGA)으로부터 판매 허가를 받았다.

9. 연구

아고멜라틴은 미르타자핀이나 SNRI와 같이 두 가지 이상의 작용 기전으로 효과를 나타낸다.

아고멜라틴은 멜라토닌 MT_1,2 효능제이며, 세로토닌 5-HT_2B,2C 길항제이다.

세로토닌 5-HT₂ 길항제는 청반핵과 복측 피개 영역에 각각 존재하는 억제성 뉴런을 억제하고, 전전두피질로 투사되는 도파민과 노르에피네프린 신경계를 탈억제한다.

MT_1,2 효능제는 수면 개선을 도울 수 있다고 알려져 있다. MT 효능제는 사이토카인 조절이나 활성 효소 중화 등을 통해, 우울증의 정신면역 장애 가설에 따라 우울증을 개선할 가능성이 임상 시험을 통해 검증되고 있다. 하지만 5-HT_2A 길항제와 마찬가지로, MT 효능제 단독으로는 항우울 효과가 충분하지 않았지만, 두 가지를 통합한 아고멜라틴은 뛰어난 항우울 효과를 가지고 있어, 상승 작용을 통해 항우울 효과를 발현한다고 여겨진다.

9.1. 일주기 리듬 수면 장애

아고멜라틴은 멜라토닌 수용체 작용제로 작용하기 때문에 수면 조절에 미치는 영향에 대해 연구되었다. 연구에 따르면 일반적인 수면의 질 지표의 다양한 개선과 더불어 일주기 리듬 수면 장애에 대한 효과도 보고되었다. 그러나 연구는 매우 제한적이며(예: 사례 보고서), 아고멜라틴은 수면 장애 치료에 사용하도록 승인되지 않았다.

9.2. 계절성 정동 장애

2019년 코크란 리뷰는 계절성 정동 장애를 겪는 사람들의 치료를 위한 아고멜라틴 사용에 대한 권장 사항을 제시하거나 반대하지 않았다.