안드로겐 무감응 증후군

1. 개요

안드로겐 무감응 증후군(AIS)은 남성 호르몬인 안드로겐에 대한 신체의 무반응으로 인해 발생하는 유전 질환이다. 이 질환은 성염색체 XY형을 가지지만, 안드로겐 수용체의 기능 이상으로 인해 남성으로의 성 분화가 제대로 이루어지지 않는다. AIS는 표현형에 따라 완전 안드로겐 무감응 증후군(CAIS), 부분 안드로겐 무감응 증후군(PAIS), 경미한 안드로겐 무감응 증후군(MAIS)으로 분류되며, 안드로겐 수용체 유전자의 돌연변이가 주요 원인이다. 진단은 임상 소견, 호르몬 검사, 유전자 염기서열 분석 등을 통해 이루어지며, 현재는 증상 관리 위주의 치료가 이루어진다. AIS는 성 분화 이상(DSD)의 약 15~20%를 차지하며, 출생 시 20,000~64,000명당 1명꼴로 발생한다.

2. 원인

안드로겐 무감응 증후군은 남성 호르몬인 안드로겐 분비에는 문제가 없지만, 안드로겐 수용체가 작동하지 않아 안드로겐을 감지하지 못해 남성으로의 성 분화에 장애가 발생하는 질환이다. 남성 가성 반음양으로 분류된다.

안드로겐 작용 부전 정도에 따라 완전형(CAIS), 불완전형(PAIS), 경증형(MAIS)으로 나뉜다. 문헌에 따라 CAIS와 여성에 가까운 불완전형을 "완전형"(불완전형을 특히 구분하는 경우에는 "불완전형")으로, 나머지와 경증형을 묶어 "부분형"으로 하기도 한다.

인간의 생식기는 태생 6주경까지 뮐러관과 볼프관이 모두 존재한다. 정상적인 남성의 경우 고환에서 뮐러관 퇴축 물질(MIS)과 디히드로테스토스테론(DHT)이 분비되어 뮐러관은 퇴축하고, 볼프관은 발달하여 부고환이나 정관이 된다. 외성기도 생식 결절이나 생식 융기가 음경과 음낭으로 변화한다.

하지만 안드로겐 무감응 증후군에서는 성염색체가 XY형(남성형)이고 SRY 유전자도 있어 고환 형성 및 MIS와 DHT 분비까지는 일어나지만, 안드로겐 수용체에 이상이 있어 DHT의 영향을 받는 볼프관 분화나 음낭, 음경 등 외성기 형성에 이상이 생긴다. 완전형(CAIS)이라도 MIS 수용체는 정상적으로 기능하므로 뮐러관은 퇴축되어 자궁, 난관, 질 상부(약 2/3)가 존재하지 않는다.

안드로겐 수용체 유전자는 X 염색체(Xq11-q12)에 존재하며, 이 유전자의 이상은 성염색체 연관 유전 방식으로 유전된다. 하지만 환자는 불임이 되므로, 발병자는 "보인자인 모친으로부터의 유전" 또는 "신생 돌연변이" 중 하나에 해당한다.

2.1. 유전학

인간 안드로겐 수용체(AR)는 X 염색체 장완(Xq11-Xq12)에 위치한 유전자에 의해 암호화된다. 단백질 코딩 영역은 약 2,757개의 뉴클레오타이드로 구성되며, 8개의 엑손으로 구성된다. AR 단백질은 전사 활성화 도메인, DNA 결합 도메인, 힌지 영역, 스테로이드 결합 도메인 등 여러 기능 도메인으로 구성된다.

2010년 기준으로 400개 이상의 AR 돌연변이가 보고되었으며, X 염색체 연관 열성 패턴으로 유전되는 경우가 일반적이다. 하지만, 약 30%의 경우처럼 유전되지 않는 AR 돌연변이도 존재한다. 이러한 드 노보 돌연변이는 부모 중 한 명의 생식 세포 돌연변이나 생식 세포 모자이크, 또는 수정된 난자 자체의 돌연변이로 인해 발생한다.

정상적인 남성의 경우, 고환에서 분비되는 뮐러관 퇴축 물질(MIS)과 안드로겐의 일종인 디히드로테스토스테론(DHT)에 의해 뮐러관은 퇴축하고 볼프관은 발달한다. 외성기도 DHT에 의해 음경과 음낭으로 변화한다. 그러나 안드로겐 무감응 증후군에서는 성염색체가 XY형(남성형)이고 SRY 유전자도 있어 고환 형성과 MIS, DHT 분비는 정상이지만, 안드로겐 수용체 이상으로 인해 DHT의 영향을 받는 볼프관 분화나 외성기 형성에 이상이 생긴다. 완전형 안드로겐 무감응 증후군(CAIS)의 경우 MIS 수용체는 정상적으로 기능하므로 뮐러관은 퇴축되어 자궁, 난관, 질 상부(약 2/3)가 존재하지 않는다.

안드로겐 수용체 유전자는 X 염색체(Xq11-q12)에 위치하며, 이 유전자의 이상은 성염색체 연관 유전 방식으로 유전된다. 안드로겐 무감응 증후군 환자는 불임이므로, 발병 원인은 "보인자인 모친으로부터의 유전" 또는 "신생 돌연변이" 중 하나이다.

2.1.1. AR 유전자 다형성

AR 유전자에는 엑손 1에 두 개의 다형성 뉴클레오타이드 마이크로새틀라이트가 포함되어 있다. 첫 번째 마이크로새틀라이트(5' 말단에 가장 가까움)는 글루타민 코돈 "CAG"의 8~60번 반복을 포함하며, 폴리글루타민 트랙으로 알려져 있다. 두 번째 마이크로새틀라이트는 글리신 코돈 "GGC"의 4~31번 반복을 포함하며, 폴리글리신 트랙으로 알려져 있다. 평균 반복 횟수는 인종에 따라 다르며, 백인은 평균 21개의 CAG 반복을 보이고 흑인은 18개를 보인다. 남성의 경우, 질병 상태는 폴리글루타민 트랙 길이의 극단과 관련이 있다. 전립선암, 간세포암종, 및 지적 장애는 반복 횟수가 너무 적은 것과 관련이 있는 반면, 척수구근 근위축증 (SBMA)은 40개 이상의 CAG 반복 길이와 관련이 있다. 일부 연구에서는 폴리글루타민 트랙의 길이가 AR 단백질의 전사 활성과 반비례 관계가 있으며, 폴리글루타민 트랙이 길수록 남성의 남성 불임 및 남성화 부전 생식기와 관련이 있을 수 있음을 나타낸다. 그러나 다른 연구에서는 그러한 상관 관계가 없음을 나타냈다. 2007년에 발표된 이 주제에 대한 포괄적인 메타 분석은 상관 관계의 존재를 뒷받침하며, 이러한 불일치는 표본 크기와 연구 설계를 고려할 때 해결될 수 있다고 결론지었다. 일부 연구에서는 폴리글리신 트랙 길이가 길수록 남성의 생식기 남성화 결함과 관련이 있음을 시사한다. 다른 연구에서는 그러한 연관성을 찾지 못했다.

2.1.2. AR 유전자 돌연변이

AR 유전자의 돌연변이는 400개 이상 보고되었으며, 일반적으로 X 염색체 연관 열성 유전 패턴을 따른다. 자연 발생적인 돌연변이도 약 30%를 차지한다. 모든 AR 유전자 돌연변이가 안드로겐 무감응 증후군을 유발하는 것은 아니다.

정상적인 남성의 경우, 고환에서 뮐러관 퇴축 물질(MIS)과 안드로겐의 일종인 디히드로테스토스테론(DHT)이 분비된다. DHT는 뮐러관을 퇴축시키고 볼프관을 발달시켜 부고환이나 정관을 형성한다. 또한 DHT는 외성기의 생식 결절이나 생식 융기를 음경과 음낭으로 변화시킨다. 그러나 안드로겐 무감응 증후군에서는 성염색체가 XY형(남성형)이고 SRY 유전자도 있어 고환 형성과 MIS, DHT 분비는 정상적으로 이루어지지만, 안드로겐 수용체 이상으로 인해 DHT의 영향을 받는 볼프관 분화나 음낭, 음경 등 외성기 형성에 이상이 생긴다. 완전형 안드로겐 무감응 증후군(CAIS)의 경우, MIS 수용체는 정상적으로 기능하므로 뮐러관은 퇴축되어 자궁, 난관, 질 상부(약 2/3)가 존재하지 않는다.

안드로겐 수용체 유전자는 X 염색체(Xq11-q12)에 위치하며, 이 유전자의 이상은 성염색체 연관 유전 방식으로 유전된다. 그러나 안드로겐 무감응 증후군 환자는 불임이므로, 발병 원인은 "보인자인 모친으로부터의 유전" 또는 "신생 돌연변이" 중 하나이다.

정확한 AR 돌연변이 정보만으로는 표현형을 예측하기 어렵다. 동일한 AR 돌연변이를 가진 가족 구성원 사이에서도 남성화 정도는 개인에 따라 크게 다를 수 있다. 이러한 차이의 정확한 원인은 아직 밝혀지지 않았지만, 폴리글루타민 트랙과 폴리글리신 트랙의 길이, 자궁 내 내분비 환경에 대한 민감도 및 변화, 세르톨리 세포에서 활성화되는 전사 코어조절인자 단백질의 영향, 체세포 모자이시즘, 생식기 피부 섬유아세포의 5RD2 유전자 발현, AR 코딩 영역 돌연변이가 아닌 다른 요인에 의한 AR 전사 및 번역 감소, 확인되지 않은 코액티베이터 단백질, 21-수산화효소 결핍증과 같은 효소 결핍 또는 변이된 스테로이드 생성 인자-1 단백질과 같은 다른 유전적 변이 등이 영향을 미칠 수 있다. 그러나 모든 AR 돌연변이에서 변이 정도가 일정한 것은 아니며, 일부에서는 훨씬 더 극단적인 변이가 나타난다. 미스센스 돌연변이는 단일 아미노산 치환을 유발하며, 가장 다양한 표현형을 생성하는 것으로 알려져 있다.

2.1.3. 기타 원인

CAIS 또는 PAIS 환자 중 일부는 AR 돌연변이가 없는 경우도 있다. 스테로이드 생성 인자-1(SF-1) 돌연변이, 안드로겐 수용체의 전사 활성화 결함 등이 원인으로 제시되기도 한다.

2.2. 병태 생리

안드로겐이 인체에 미치는 영향(남성화, 근육 발달 등)은 안드로겐 자체가 아니라 안드로겐 수용체에 결합된 안드로겐의 결과이며, 안드로겐 수용체는 인체에서 안드로겐의 영향을 매개한다. 안드로겐 수용체는 안드로겐이 결합할 때까지 세포 내에서 일반적으로 비활성화된다.

안드로겐과 안드로겐 수용체가 안드로겐 효과를 생성하기 위한 단계는 다음과 같다:

1. 안드로겐이 세포로 들어간다.
* 신체의 생식선 및 부신과 같은 특정 기관에서만 안드로겐 테스토스테론을 생성한다.
* 테스토스테론은 효소 5-알파 환원 효소를 포함하는 세포에서 디히드로테스토스테론으로 변환된다.
* 두 안드로겐 모두 안드로겐 수용체와 결합하여 영향을 미친다.
2. 안드로겐이 안드로겐 수용체와 결합한다.
* 안드로겐 수용체는 인체의 조직 전체에서 광범위하게 발현된다.
* 안드로겐 수용체는 안드로겐과 결합하기 전에 열 충격 단백질에 결합된다.
* 이러한 열 충격 단백질은 안드로겐 결합 시 방출된다.
* 안드로겐 결합은 안드로겐 수용체에 안정적인 화학 구조 변화를 유도한다.
* 이 새로운 구조로 인해 DNA 결합 도메인의 두 개의 아연 핑거가 노출된다.
* AR 안정성은 II형 전사 공동 조절 인자에 의해 보조되는 것으로 생각되며, 이는 단백질 접힘과 안드로겐 결합을 조절하거나 NH2/카르복실 말단 상호 작용을 촉진한다.
3. 호르몬 활성화된 안드로겐 수용체는 단백질 인산화된다.
* 수용체 인산화는 안드로겐 결합 전에 발생할 수 있지만, 안드로겐의 존재는 과인산화를 촉진한다.
* 수용체 인산화의 생물학적 결과는 알려져 있지 않다.
4. 호르몬 활성화된 안드로겐 수용체는 핵으로 이동한다.
* 핵질 수송은 부분적으로 아미노산 핵산 서열에 의해 촉진되는데, 이는 안드로겐 수용체([AR])에서 핵 국소화 신호라고 불린다.
* AR의 핵 국소화 신호는 주로 AR 유전자의 힌지 영역에 인코딩된다.
5. 단백질 이량체화가 발생한다.
* 이량체화는 두 번째(3' 말단에 가장 가까운) 아연 핑거에 의해 매개된다.
6. 조절 호르몬 반응 요소에 대한 DNA 결합이 발생한다.
* 표적 유전자는 첫 번째 아연 핑거와 상호 작용하는 전사 인핸서 뉴클레오티드 서열을 포함하거나 (또는 이에 의해 측면이 결정됩니다).
* 이러한 영역을 안드로겐 반응 요소라고 한다.
7. 공동 활성제가 AR에 의해 모집된다.
* I형 공동 활성제(예: 공동 조절 인자)는 DNA 점유율, 염색질 리모델링, 또는 RNA 중합 효소 II 홀로 복합체와 관련된 일반적인 전사 인자의 모집을 촉진하여 AR 전사 활성에 영향을 미치는 것으로 생각된다.
8. 표적 유전자 전사가 뒤따른다.

이러한 방식으로 안드로겐 수용체에 결합된 안드로겐은 표적 유전자의 발현을 조절하여 안드로겐 효과를 생성한다.

이론적으로, 특정 돌연변이 안드로겐 수용체는 안드로겐 없이 기능할 수 있다. 시험관 내 연구에 따르면 스테로이드 결합 도메인이 삭제된 돌연변이 안드로겐 수용체 단백질은 안드로겐이 없는 상태에서도 전사를 유도할 수 있다는 것이 입증되었다. 반대로, 스테로이드 결합 도메인은 AR의 전사 활성화 도메인을 억제하여 AR의 리간드 결합되지 않은 구조로 인해 발생할 수 있다.
안드로겐 수용체 유전자 변이는 안드로겐 수용체 단백질 자체의 합성부터 전사 능력, 이합체화된 안드로겐-AR 복합체에 이르기까지 안드로겐화에 관련된 모든 단계에 문제를 일으킬 수 있다. AIS는 이러한 단계 중 하나라도 심각하게 방해를 받으면 발생할 수 있으며, 각 단계는 안드로겐이 AR을 성공적으로 활성화하고 유전자 발현을 조절하는 데 필요하다. 특정 변이가 어떤 단계를 손상시킬지는 변이가 있는 AR의 영역을 식별하여 어느 정도 예측할 수 있다. 이러한 예측 능력은 주로 사후적 기원이다; AR 유전자의 다양한 기능적 도메인은 AR의 다른 영역에서 특정 변이의 영향을 분석하여 밝혀졌다. 예를 들어, 스테로이드 결합 도메인의 변이는 안드로겐 결합 친화도 또는 유지에 영향을 미치는 것으로 알려져 있으며, 힌지 영역의 변이는 핵 내 이동에 영향을 미치는 것으로 알려져 있으며, DNA 결합 도메인의 변이는 이합체화 및 표적 DNA 결합에 영향을 미치는 것으로 알려져 있으며, 전사 활성 도메인의 변이는 표적 유전자 전사 조절에 영향을 미치는 것으로 알려져 있다.

일부 변이는 둘 이상의 기능적 도메인에 부정적인 영향을 미칠 수 있다. 예를 들어, 한 기능적 도메인의 변이는 도메인이 상호 작용하는 방식을 변경하여 다른 도메인에 유해한 영향을 미칠 수 있다. 조기 종결 코돈 또는 프레이밍 오류가 발생하면 단일 변이가 모든 하류 기능적 도메인에 영향을 미칠 수 있다; 그러한 변이는 완전히 사용할 수 없는(또는 합성할 수 없는) 안드로겐 수용체 단백질을 초래할 수 있다. 스테로이드 결합 도메인은 유전자의 끝에서 발생하므로 조기 종결 코돈 또는 프레이밍 오류의 영향에 특히 취약하며, 따라서 다른 기능적 도메인보다 정보가 잘리거나 오해될 가능성이 더 높다.

변이된 AR의 결과로 다른, 더 복잡한 관계가 관찰되었다; 남성 표현형과 관련된 일부 변이는 남성 유방암, 전립선암 또는 척수구마비 증후군의 경우 중추 신경계 질환과 관련이 있다. PAIS가 있는 일부 남성에게서 나타나는 유방암 형태는 AR의 DNA 결합 도메인의 변이에 의해 발생한다. 이 변이는 AR의 표적 유전자 상호 작용을 방해하여 특정 추가 표적, 아마도 에스트로겐 수용체 단백질과 함께 작용하여 암 성장을 유발하는 것으로 생각된다. 척수구마비 증후군(SBMA)의 발병 기전은 돌연변이 AR 단백질 자체가 병리를 유발할 수 있음을 보여준다. SBMA와 관련된 AR 유전자의 3핵산 반복 확장 폴리글루타민 트랙은 세포가 제대로 단백질 분해하고 분산시키지 못하는 잘못 접힌 AR 단백질의 합성을 초래한다. 이러한 잘못 접힌 AR 단백질은 세포 세포질과 세포 핵에 응집체를 형성한다. 30~50년의 기간 동안 이러한 응집체는 축적되어 세포 독성 효과를 나타내며, 결국 SBMA와 관련된 신경 퇴행 증상을 초래한다.
인간의 생식기는 태생 6주경까지 뮐러관과 볼프관이 모두 존재하며, 정상적인 남성의 경우 고환에서 뮐러관 퇴축 물질(MIS)과 안드로겐의 일종인 디히드로테스토스테론(DHT)이 분비되어 뮐러관은 퇴축하고, 볼프관은 반대로 발달하여 부고환이나 정관이 된다. 외성기도 생식 결절이나 생식 융기가 음경과 음낭으로 변화하지만, 안드로겐 무감응 증후군에서는 일반적으로 성염색체로 XY형(남성형)을 가지며, SRY 유전자도 보유하고 있어 고환 형성 및 MIS와 DHT 분비까지는 일어나지만, 안드로겐 수용체에 이상이 있어 DHT의 영향을 받는 볼프관의 분화 장애나 음낭, 음경 등의 외성기 형성에 이상이 생긴다. 또한, 전혀 안드로겐에 반응하지 않는 완전형 안드로겐 무감응 증후군(CAIS)이라도 MIS 수용체는 정상적으로 기능하므로 뮐러관은 퇴축되어 자궁, 난관, 질 상부(약 2/3)가 존재하지 않는다.

또한, 안드로겐 수용체를 담당하는 유전자는 X 염색체(Xq11-q12)에 존재하므로 이 이상은 성염색체 연관 유전 방식으로 유전되지만, 본 질환의 환자는 불임이 되므로, 발병자는 반드시 "보인자인 모친으로부터의 유전" 또는 "신생 돌연변이" 중 하나에 해당한다.

3. 진단

AIS의 진단은 다른 원인들을 철저히 배제해야 확정할 수 있다. 임상 소견으로는 짧은 질, 남성화가 불충분한 생식기, 뮐러관 구조의 부분적 또는 완전한 퇴화, 양측 비이형성 고환, 손상된 정자 형성 및/또는 남성화 등이 있다.

실험실 소견으로는 46,XY 염색체형과 전사춘기 이후의 전형적이거나 상승된 테스토스테론, 황체 형성 호르몬, 에스트라디올 수치가 있다. 생식기 피부 섬유아세포의 안드로겐 결합 활성은 일반적으로 감소하지만, 예외적인 경우도 보고되었다. 테스토스테론의 디히드로테스토스테론으로의 전환이 손상될 수 있다.

안드로겐 수용체 유전자 염기서열 분석에서 돌연변이가 나타나면 AIS 진단이 확정되지만, AIS가 있는 모든 개인(특히 PAIS)이 AR 돌연변이를 갖는 것은 아니다.

AIS는 완전형(CAIS), 부분형(PAIS), 경증(MAIS)의 세 가지 유형으로 나뉘며, 각 유형에 따라 감별해야 할 진단 목록이 다르다. 클라인펠터 증후군이나 모자이크증이 있는 터너 증후군처럼 AIS와 다른 진단을 동시에 가진 사례도 보고되었다.

의심되는 AIS 유형에 따라 감별 진단 목록은 다음과 같다:

안드로겐 무감응 증후군의 추정 진단 근거는 다음과 같다:

* 성기 외 다른 이상 없음.
* 형성 부전이 없는 정소.
* 뮐러관 유래 기관(난관, 자궁, 경관)의 결여 또는 형성 부전, 짧은 질.
* 출생 시 외성기의 불완전 남성화.
* 사춘기 시 정자 형성 부전이나 신체 남성화 부전.

확정적인 진단에는 다음 검사 소견이 필요하다:

* 염색체 검사에서 46,XY 핵형.
* 정소에 의한 정상 또는 항진된 테스토스테론 합성, 정상적인 테스토스테론에서 디히드로테스토스테론으로의 변환 ("정상"은 "남성 호르몬이 정상 남성 수준의 농도"를 의미).
* 뇌하수체에 의한 정상 또는 항진된 난포 호르몬 합성 (에스트라디올이 정상 남성보다 높은 수치, 생식샘 자극 호르몬(LH, FSH 양쪽) 농도도 높음).
* 성기 피부 섬유아세포에서의 안드로겐 결합 능력 저하 또는 결여.
* CAIS의 경우(PAIS에는 해당하지 않음), 생후 0-3개월 혈중 LH와 테스토스테론의 일시적 상승.

남성에 가까운 외모의 경우, 다음 소견도 진단한다:

* 초음파나 조영 검사로 확인된 전립선이나 볼프관 유래 기관의 형성 부전.
* 단백 동화 스테로이드, 스타노졸롤에 대한 성호르몬 결합 글로불린(SHBG) 저하 반응 불량.
* 생후 1년 동안 또는 사춘기 발현 후 항뮬러관 인자의 고치.

여성형 외모의 경우 46,XY 염색체형, 자궁 없음, 정소 존재 등으로 명확히 진단할 수 있다. 남성 외모의 경우, 앞서 언급한 특징은 당연하므로 환자만 조사해서는 알기 어려운 경우가 있다. 이 경우 질환을 앓고 있는 가족이 있고 X 연쇄성 유전에 부합하는지 등의 가족력을 조사한다.

4. 분류

AIS는 표현형에 따라 완전 안드로겐 무감응 증후군(CAIS), 부분 안드로겐 무감응 증후군(PAIS), 경미한 안드로겐 무감응 증후군(MAIS)의 세 가지 유형으로 분류된다. 1995년 소아 내분비학 전문의 차미안 A. 퀴글리(Charmian A. Quigley) 등은 전통적인 세 가지 유형 대신 일곱 가지 유형을 사용하는 보조적인 표현형 등급 분류 체계인 Quigley 척도를 제안했다. 이 척도는 AIS의 전통적인 세 가지 유형과 함께 사용하여 생식기의 남성화 정도에 대한 추가 정보를 제공할 수 있으며, 특히 PAIS 진단 시 유용하다.

Quigley 척도의 처음 여섯 등급(1~6등급)은 외부 생식기의 남성화 정도에 따라 구분된다. 1등급은 외부 생식기가 완전히 남성화된 경우, 6등급은 외부 생식기가 완전히 여성화된 경우, 2~5등급은 그 사이의 남성화 정도를 나타낸다. 7등급은 사춘기까지 6등급과 구별할 수 없으며, 그 이후 2차 체모의 존재 여부로 구별된다. 즉, 6등급은 2차 체모가 있는 경우, 7등급은 없는 경우이다.

남성 호르몬(안드로겐)은 분비되지만, 안드로겐 수용체가 작동하지 않아 안드로겐의 전부 또는 일부를 감지하지 못하여 남성으로의 성 분화에 장애가 발생한다. 안드로겐 작용 부전의 정도에 따라 크게 3가지 표현형으로 분류된다.

;AIS 표현형 분류

5. 관리

안드로겐 무감응 증후군(AIS)의 관리는 증상 관리에 초점을 맞추며, 현재 AR 유전자 돌연변이를 교정할 수 있는 방법은 없다. 관리 영역에는 성별 지정, 성기 성형술, 생식선 절제술과 관련된 종양 위험, 호르몬 대체 요법(갱년기), 유전 상담, 심리 상담 등이 포함된다.

AIS는 안드로겐에 대한 반응 정도에 따라 완전형(CAIS), 부분형(PAIS), 경도형(MAIS)으로 나뉘며, 각 유형에 따라 관리 방법이 달라진다. 어느 유형이든 남성, 여성 모두 생식 능력은 없다. 고환이 있어도 정자 형성이 되지 않으며(MAIS 일부 제외), 난소나 자궁도 없으므로 임신도 불가능하다.

안드로겐 무감응 증후군을 포함한 성 분화 질환 환자에 대한 유전 상담은 성 정체성과 깊이 관련되어 환자의 일생에 큰 영향을 미치므로 매우 중요하다. 환자에게 언제, 어느 정도까지 정보를 제공할지에 대해서는 통일된 견해가 없지만, 의료상 필요한 정보(예: 성선 기능 부전으로 인한 호르몬 보충 필요성)는 반드시 전달해야 한다. 또한, 가족, 전문가, 다른 환자로부터 지원을 받지 못하는 상황에서 진단을 숨기거나 스스로 진단을 알아차리는 것보다, 안정적인 환경에서 전반적인 진단과 정보를 제공하는 것이 바람직하다.

5.1. MAIS

경미한 안드로겐 무감응 증후군(MAIS)의 경우, 사춘기에 나타나는 여성형 유방에 대해 유방 성형술을 고려할 수 있다.

5.2. PAIS

부분적 안드로겐 불감응 증후군(PAIS)은 안드로겐에 대한 반응 정도에 따라 다양한 표현형을 가진다. 완전형 안드로겐 불감응 증후군(CAIS)과는 달리, PAIS는 안드로겐에 어느 정도 반응하기 때문에 나타나는 증상이 다르다.

AIS 표현형 분류

* 외형이 여성에 가까운 경우에도, 신장은 여성으로서는 큰 편이다(평균치는 정상 남성보다 약간 낮음)。
* 외형이 남성형인 경우에는 수염이 나기도 하지만 정상 남성에 비하면 얇고, 겨드랑이털도 마찬가지이며 음모는 여성형이다。
* CAIS와 PAIS의 여성에 가까운 형은 출생 시에 발견되는 경우는 거의 없고, 통상적인 여자아이로 양육되며, 사춘기에 원발성 무월경이나 서혜부 탈장 (정류 고환이 서혜부 종괴로 인지됨)으로 발견되는 경우가 많다。
* PAIS의 나머지 및 MAIS는 대부분 남성으로 양육되는 경우가 많다。

PAIS 환자의 성별 지정은 신중하게 결정해야 한다. 남성으로 양육하는 경우, 사춘기 안드로겐 반응성을 기대하며 안드로겐 투여를 시도하고, 요도하열 교정술, 고환 고정술 등을 고려할 수 있다. 사춘기 여성형 유방에 대해서는 유방 성형술을 실시한다. 고환 적출은 음낭 내에 있는 경우 위험도가 비교적 낮으므로, 즉시 적출보다는 생검과 방사선 치료가 권장된다.

여성으로 양육하는 경우에는 CAIS와 유사하게 관리한다. 사춘기에 진행되는 음핵 비대로 인한 심리적 불쾌를 피하기 위해 성선 적출술을 시행할 수 있다. 사춘기 이후 성선 적출을 하는 경우에는 에스트로겐과 안드로겐 양쪽의 보충 요법이 필요하다.

5.3. CAIS

안드로겐에 전혀 반응하지 않는 완전 안드로겐 무감응 증후군(CAIS)의 경우, 통상적으로 여자아이로 양육된다. 사춘기에는 원발성 무월경이나 서혜부 탈장 (정류 고환이 서혜부 종괴로 인지됨)으로 발견되는 경우가 많다.

CAIS 환아는 여성으로 양육하며, 사춘기 이후 여성화가 완료된 후 정류 고환을 적출하는 것이 일반적이다. 이는 정류 고환이 악성 종양으로 발전하기 쉽기 때문이다.

만약 정류 고환이 사춘기 이전에 적출된 경우에는, 사춘기 발현과 여성화를 유지하고 골다공증을 예방하기 위해 에스트로겐 보충이 필요하다.

CAIS는 불완전형(PAIS)에 비해 성선 종양의 비율이 낮고, CAIS에서 가장 빨리 발견된 악성 종양도 14세의 사례이므로, PAIS는 성선 적출이나 방사선 등의 치료가 권장되는 반면, 생검 등에 의한 경과 관찰도 권장된다.

질이 극단적으로 짧은 경우에는 성교 통증을 피하기 위해 확장술을 실시하지만, CAIS에서는 필요한 사람이 거의 없다.

6. 빈도

안드로겐 무감응 증후군(AIS)은 성 분화 이상(DSD)의 약 15~20%를 차지하며, 남성 20,000명에서 64,000명당 1명꼴로 발생한다.

AIS의 발생률 추정치는 비교적 작은 모집단 크기를 기반으로 하므로 부정확한 것으로 알려져 있다. 완전형 AIS (CAIS)는 46,XY 염색체를 가진 출생아 20,400명당 1명꼴로 발생하는 것으로 추정된다. 유전자 검사로 진단을 확진받은 환자를 대상으로 한 네덜란드의 전국 조사에 따르면 CAIS의 최소 발생률은 99,000명 중 1명이다. 부분형 AIS (PAIS)의 발생률은 130,000명 중 1명으로 추정된다. 미미한 안드로겐 무감응 증후군(MAIS)은 증상이 미미하여 남성 불임의 경우를 제외하고는 일반적으로 조사되지 않으므로, 실제 유병률은 알려져 있지 않다.

CAIS는 "그 외 이상이 없고, 서혜부 또는 복부에 조직학적으로 정상적인 고환이 확인된 여성의 수"를 기준으로 10만 명당 2~5명 정도로 추정된다. PAIS도 최소한 이와 비슷한 정도이지만 MAIS는 잘 알려져 있지 않다.

다른 자료에서는 CAIS와 여성 외성기를 가진 PAIS의 합계(고환성 여성화 증후군)가 남아 출생 20,000~64,000명당 1명으로, 이 중 PAIS(원문은 "불완전형")가 약 10%를 차지한다는 보고도 있다.

7. 사회와 문화

영화 내 성(性)의 난초, 나의 인터섹스 모험(Orchids, My Intersex Adventure)에서는 피비 하트(Phoebe Hart)와 그녀의 여동생 보니 하트(Bonnie Hart)가 CAIS를 가진 여성으로서, AIS 및 기타 인터섹스 문제에 대해 다루었다. 가수 댈리아(Dalea)는 CAIS에 대해 공개적으로 활동하는 히스패닉계 미국인 활동가로, 자신의 상태에 대한 인터뷰를 하고, 다양성 인식 및 영감을 위한 비영리 단체인 걸 코멧(Girl Comet)을 설립했다.

2017년, 패션 모델 한네 가비 오딜(Hanne Gaby Odiele)은 자신이 안드로겐 무감응 증후군을 가지고 태어났다고 밝혔으며, 어린 시절 본인이나 부모의 동의 없이 CAIS 관련 의료 절차를 받았다고 말했다.

스즈키 고지(Koji Suzuki)의 1991년 일본 공포 소설 링과 그 후속작들(일본, 한국, 미국 영화로 각색됨)에서 주요 악역인 사다코 야마무라(Sadako Yamamura)는 이 증후군을 가지고 있다. TV 시리즈 하우스 시즌 2 에피소드 13 ("스킨 딥")에서는 주요 환자의 암성 고환이 환자의 발견되지 않은 CAIS로 인해 난소로 오인된다.

MTV 시리즈 페이킹 잇 시즌 2에서 한 등장인물이 CAIS를 가지고 있으며, 베일리 드 영(Bailey De Young)이 연기한 로렌 쿠퍼는 미국 텔레비전에서 최초의 인터섹스 시리즈 레귤러였다. TV 시리즈 CSI: 마이애미 시즌 8 에피소드 11 ("델코, 변호를 위해")에서 주요 용의자는 AIS를 가지고 있어 강간 혐의에서 벗어난다. 콜 더 미드와이프(Call the Midwife) 시즌 8, 에피소드 5에서 한 여성은 자신이 AIS를 가지고 있음을 알게 된다.

7.1. 인터섹스 인권 운동

일부 윤리학자, 임상의, 인터섹스 옹호자들은 인터섹스 형질을 배제하기 위해 배아를 선별하는 것은 의학적 필요성이 아닌 사회적, 문화적 규범에 근거한다고 주장한다. 착상 전 유전 진단(PGD)을 통해 안드로겐 무감응 증후군(AIS)을 선별하는 것은 윤리적 논쟁의 대상이 되고 있다.

8. 역사

안드로겐 무감응 증후군(AIS)에 대한 기록은 수백 년 전부터 존재하지만, 그 기저에 있는 조직 병리학적 원인에 대한 이해는 1950년대에 이르러서야 이루어졌다.

AIS에 대한 초기 설명은 개별적인 사례 보고나 성전환자의 신체적 특징에 대한 포괄적인 설명의 일부로 의학 문헌에 나타났다. 1839년, 스코틀랜드 산부인과 의사 제임스 영 심슨 경은 성전환에 대한 연구에서 AIS에 대한 설명을 발표했다.

"거짓 반음양"은 성별에 따른 예상되는 외부 생식기와 생식선이 일치하지 않는 개인의 상태를 설명하기 위해 의학 문헌에서 사용된 용어였다. 예를 들어, 여성의 표현형을 가지지만 난소 대신 고환을 가진 46,XY 개인은 "남성 거짓 반음양"으로 분류되었다.

1953년, 미국의 산부인과 의사 존 모리스는 "고환 여성화 증후군"이라는 용어를 사용했는데, 이는 고환이 여성화 효과를 일으키는 호르몬을 생성한다는 관찰을 반영한 것이다. 이후 로슨 윌킨스의 연구를 통해 "고환 여성화"에서 "안드로겐 저항성"으로 명칭이 점차 변화하였다.

다양한 AIS 증상에는 라이펜슈타인 증후군, 골드버그-맥스웰 증후군, 모리스 증후군, 길버트-드레이푸스 증후군, 럽 증후군, "불완전한 고환 여성화", 로즈워터 증후군, 아이만 증후군 등 고유한 이름이 부여되었다. 그러나 이러한 증상들이 모두 안드로겐 수용체 유전자의 동일한 돌연변이에 의해 발생한다는 것이 밝혀지면서, 하나의 증후군의 서로 다른 표현형으로 이해되기 시작했다.

현재 AIS는 안드로겐 호르몬 작용에 대한 표적 세포의 무반응으로 인해 발생하는 증후군에 대한 공식적인 용어이다.