폼일화
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1. 개요
폼일화는 폼일기를 분자에 도입하는 화학 반응을 의미하며, 화학적 폼일화와 생화학적 폼일화로 구분된다. 화학적 폼일화는 폼일화 시약을 사용하여 유기 화합물에 폼일기를 도입하는 반응으로, 방향족 및 지방족 화합물에 적용될 수 있다. 생화학적 폼일화는 생체 내에서 일어나는 폼일기 부착 반응으로, 단백질 합성, 퓨린 생합성, 히스톤 변형 등 다양한 생물학적 과정에서 중요한 역할을 한다. 폼일화는 항암제 개발 및 리이 증후군과 같은 질병 연구에도 활용된다.
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메틸화는 메틸기를 분자에 첨가하는 과정으로, 생물학에서 유전자 발현 조절 등 생명현상에 관여하고 유기화학에서 유기 합성에 활용되며, 다양한 생물종에 존재하는 중요한 생리적 과정이다. - 단백질 - 단백뇨
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| 폼일화 | |
|---|---|
| 개요 | |
 | |
| 정의 | 분자에 폼일기(-CHO)를 도입하는 반응 |
| 종류 | |
| 빌스마이어-하크 반응 | 아민을 폼일화하는 데 사용 디메틸폼아미드와 염화 옥시알킬을 사용 |
| 가터만 반응 | 페놀을 폼일화하는 데 사용 염화 수소, 시안화 수소, 염화 알루미늄 또는 염화 아연을 사용 |
| 가터만-코흐 반응 | 방향족 화합물을 폼일화하는 데 사용 일산화탄소와 염화 수소를 사용 |
| 라이머-티만 반응 | 페놀을 폼일화하는 데 사용 클로로폼과 수산화 나트륨을 사용 |
| 다프스 반응 | 방향족 화합물을 폼일화하는 데 사용 헥사메틸렌테트라민을 사용 |
| 보크-그리스 폼일화 | 알코올을 폼일화하는 데 사용 메틸 포르메이트와 강염기를 사용 |
| 맥팔렌-스티븐스 폼일화 | 아릴을 폼일화하는 데 사용 티오모르폴린-S,S-디옥사이드를 사용 |
| 생물학적 폼일화 | 메티오닐-tRNA 폼일트랜스퍼레이스에 의해 수행 세균, 미토콘드리아, 엽록체에서 발견 단백질 생합성 개시에 중요 |
| 기타 | |
| 폼일화제 | 포름산 에스터 혼합 무수물 아실 할라이드 |
2. 화학적 폼일화
2. 1. 폼일화 시약
폼일기를 전달하는 시약을 '''폼일화 시약'''이라고 한다.[2]- 포름산
- 빌스마이어-하악 반응.[3] 디메틸폼아미드 및 염화 인산염을 이용한다.
- 더프 반응 및 솜멜레 반응. 헥사메틸렌테트라민을 이용한다.
- 가터만-코흐 반응. 일산화 탄소 및 염산을 이용한다.
- 가터만 반응. 시안을 이용한다. 이 방법은 염산 및 시안화 수소 (또는 시안화 아연과 같은 다른 금속 시안화물)를 루이스 산 촉매의 존재하에서 사용하여 방향족 알데히드를 합성한다.
- 라이머-티만 반응. 클로로포름을 이용한다.
- 리헤 폼일화. 다이클로로메틸 메틸 에터를 이용한다.
특히 중요한 폼일화 공정은 하이드로폼일화로서, 알켄을 호몰로게이션된 알데히드로 전환한다.
2. 2. 방향족 폼일화
친전자성 방향족 치환 반응을 통해 방향족 화합물에 폼일기를 도입한다.[4]페놀은 쉽게 탈양성자화되어 우수한 페녹사이드 친핵체를 형성하므로 흔한 기질이다.[4] 메시틸렌, 피롤, 융합된 방향족 고리와 같이 전자가 풍부한 다른 기질도 반응할 것으로 예상된다.[4] 벤젠은 강한 조건에서 반응하지만, 피리딘과 같이 비활성화된 고리는 효과적으로 폼일화하기 어렵다.많은 폼일화 반응은 페녹사이드와 폼일화 시약 사이의 인력으로 인해 단지 ''ortho'' 생성물(예: 살리실알데히드)만 선택한다.[4] 빌스마이어-하크 반응 및 더프 반응에서 양이온성 질소 중심과 라이머-티만 반응에서 전자 부족 카벤에 대한 이온 상호 작용이 제시되었으며, 카시라기 폼일화 및 리히 폼일화에서 고산화 금속에 대한 배위가 제시되었다 (cf. 콜베-슈미트 반응).[4]
페놀과 파라포름알데히드 간의 직접적인 반응은 카시라기 폼일화를 통해 가능하지만,[4] 다른 방법은 페놀 포름알데히드 수지의 형성을 제한하기 위해 부분적으로 포름알데히드의 마스크 형태를 적용한다.[4] 알데히드는 강력하게 비활성화하므로 페놀은 일반적으로 한 번만 반응한다. 그러나 더프 반응과 같은 특정 반응은 이중 첨가를 줄 수 있다.[5]
폼일화는 다른 방향족 고리에도 적용할 수 있다. 일반적으로 방향족 그룹의 친핵성 공격으로 시작하므로 고리의 전자 밀도가 중요한 요소이다. 피롤과 같은 일부 방향족 화합물은 지역 선택적으로 폼일화하는 것으로 알려져 있다.[6]
벤젠 고리의 폼일화는 가터만 반응과 가터만-코흐 반응을 통해 달성할 수 있다. 이는 강산 촉매 작용을 수반하며 프리델-크래프츠 반응과 유사한 방식으로 진행된다.
2. 3. 지방족 폼일화
알켄의 하이드로포밀화는 지방족 포르밀기(알데하이드)를 얻는 가장 중요한 방법이며, 주로 산업 환경에서 사용된다. 소믈레 반응, 부보 알데하이드 합성, 보드로-치치바빈 알데하이드 합성과 같은 실험실 규모 합성을 위한 특수 방법도 존재한다.3. 생화학적 폼일화
폼일기의 첨가는 "폼일화"라고 불린다. 폼일기는 수소에 결합된 카보닐기로 구성된다. R기에 부착되면 폼일기는 알데히드라고 불린다.
폼일화는 여러 중요한 생물학적 과정에서 확인되었다. 메티오닌은 1964년 Marcker와 Sanger에 의해 ''E. coli''에서 처음 폼일화된 것이 발견되었고,[7] 이후 박테리아와 세포 소기관에서 단백질 합성을 시작하는 데 관여하는 것으로 확인되었다.[8] ''N''-폼일메티오닌의 형성은 효소 메티오닐-tRNA 트랜스포밀라제에 의해 촉매된다.[9] 또한, 두 개의 폼일화 반응이 퓨린의 드 노보 생합성에서 발생한다. 이러한 반응은 효소 글리신아미드 리보뉴클레오티드 (GAR) 트랜스포밀라제 및 5-아미노이미다졸-4-카복사미드 리보티드 (AICAR) 트랜스포밀라제에 의해 촉매된다.[10] 보다 최근에는 폼일화가 유전자 발현을 조절할 수 있는 히스톤 변형으로 발견되었다.
==== 단백질 합성 ====
세균과 세포 소기관에서 단백질 합성은 포르밀-메티오닐-tRNA(tRNAfMet)의 형성에 의해 신호가 전달되며, 이 반응은 10-포르밀테트라히드로엽산과 효소 메티오닐-tRNA 폼일트랜스퍼라제에 의존한다.[9] tRNAfMet는 생성된 후 단백질 합성을 시작하기 위해 리보솜의 30S 소단위체로 전달된다. fMet은 메티오닌과 동일한 코돈 서열을 가지고 있지만, 단백질 합성의 개시에만 사용되므로 단백질의 N 말단에서만 발견된다. ''대장균(E. coli)''에서 tRNAfMet은 개시 인자 IF-2에 의해 특이적으로 인식되는데, 이는 포르밀기가 메티오닌의 N 말단에서 펩타이드 결합 형성을 막기 때문이다.[9]
단백질 합성이 완료되면 메티오닌에 있는 포르밀기는 펩타이드 변형 포르밀라아제에 의해 제거될 수 있다. 메티오닌 아미노펩티다아제에 의해 메티오닌 잔기가 제거될 수 있다.
이 반응은 진핵생물이나 고세균에서는 사용되지 않는데, 비세균 세포에서 tRNAfMet의 존재는 침입 물질로 간주되어 빠르게 제거되기 때문이다.[9]
==== 퓨린 생합성 ====
퓨린 생합성은 11단계의 *de novo* 합성으로 진행되며, 이 과정에서 두 번의 폼일화 반응이 필요하다. 퓨린 리보핵산인 AMP와 GMP의 전구체인 이노신 일인산(IMP) 생성이 이 과정의 핵심이다.[10]
GAR 트랜스포밀라제는 퓨린 생합성 경로의 네 번째 반응에서 GAR의 폼일화를 촉매하여 포르밀글리시나미딘 리보티드(FGAR)를 생성한다. *de novo* 퓨린 생합성의 마지막 단계에서 5-아미노이미다졸-4-카복사미드 리보티드(AICAR)는 AICAR 트랜스포밀라제에 의해 5-포름아미도이미다졸-4-카복사미드 리보티드(FAICAR)로 폼일화된다.[10]
PurN GAR 트랜스포밀라제는 진핵생물과 원핵생물에서 발견된다. 하지만 두 번째 GAR 트랜스포밀라제인 PurT GAR 트랜스포밀라제가 대장균에서 확인되었다. 두 효소는 서열 보존성이 없고 서로 다른 폼일 공여체를 필요로 하지만, PurT와 PurN GAR 트랜스포밀라제 모두에서 GAR에 대한 특정 활성과 Km 값은 동일하다.
AICAR 트랜스포르밀레이스는 AICAR을 FAICAR로 폼일화하기 위해 폼일 공여체로 조효소 N10-포르밀테트라히드로폴산(N10-formyl-THF)을 필요로 한다. 그러나 AICAR 트랜스포르밀레이스와 GAR 트랜스포르밀레이스는 높은 서열 유사성 또는 구조적 상동성을 공유하지 않는다.[13]
==== 히스톤 변형 ====
폼일화는 히스톤 단백질의 리신 잔기에 폼일기가 부착되는 번역 후 변형으로, 크로마틴 구조와 유전자 활성을 조절하는 데 영향을 미친다.[16] 폼일화는 링커 히스톤 및 고이동성 그룹 단백질에서 관찰되었으며, DNA 결합에 역할을 하는 것으로 나타났다.[16]
히스톤 H1에서 19개의 서로 다른 변형 부위에서 폼일화가 가장 자주 감지된다.[16] 폼일화는 아세틸화 및 메틸화되는 것으로 알려진 히스톤 리신에서도 감지되므로, 다른 번역 후 변형을 차단할 수 있다.[16] 세포의 유전자 발현은 폼일화에 의해 방해를 받을 수 있으며, 이는 암과 같은 질병을 유발할 수 있다.[16]
히스톤 단백질에서 리신은 일반적으로 히스톤 아세틸기전달효소(HAT) 및 히스톤 탈아세틸화효소(HDAC 또는 KDAC)에 의해 변형된다. 리신의 아세틸화는 특정 유전자의 조절 및 발현에 중요하다. 그러나 산화 스트레스는 아세틸-리신이 폼일인산의 높은 반응성으로 인해 폼일-리신의 형성에 의해 빠르게 경쟁에서 밀려날 수 있는 환경을 만든다. 이러한 현상은 산화적 DNA 손상에 의해 발생하는 것으로 여겨진다.[17] 폼일인산 형성 메커니즘은 산화적으로 손상된 DNA에 크게 의존하며 세포 내의 라디칼 화학에 의해 주로 유도된다.[17] 생성된 폼일인산은 리신을 폼일화하는 데 사용될 수 있다.
==== 메탄 생성 ====
메탄 생성 과정에서 메탄푸란의 폼일화 반응이 일어난다.[11] 폼일기는 이산화 탄소에서 유래하며 메탄으로 변환된다.[11]
3. 1. 단백질 합성
세균과 세포 소기관에서 단백질 합성은 포르밀-메티오닐-tRNA(tRNAfMet)의 형성에 의해 신호가 전달되며, 이 반응은 10-포르밀테트라히드로엽산과 효소 메티오닐-tRNA 폼일트랜스퍼라제에 의존한다.[9] tRNAfMet는 생성된 후 단백질 합성을 시작하기 위해 리보솜의 30S 소단위체로 전달된다. fMet은 메티오닌과 동일한 코돈 서열을 가지고 있지만, 단백질 합성의 개시에만 사용되므로 단백질의 N 말단에서만 발견된다. ''대장균(E. coli)''에서 tRNAfMet은 개시 인자 IF-2에 의해 특이적으로 인식되는데, 이는 포르밀기가 메티오닌의 N 말단에서 펩타이드 결합 형성을 막기 때문이다.[9]단백질 합성이 완료되면 메티오닌에 있는 포르밀기는 펩타이드 변형 포르밀라아제에 의해 제거될 수 있다. 메티오닌 아미노펩티다아제에 의해 메티오닌 잔기가 제거될 수 있다.
이 반응은 진핵생물이나 고세균에서는 사용되지 않는데, 비세균 세포에서 tRNAfMet의 존재는 침입 물질로 간주되어 빠르게 제거되기 때문이다.[9]
3. 2. 퓨린 생합성
퓨린 생합성은 11단계의 *de novo* 합성으로 진행되며, 이 과정에서 두 번의 폼일화 반응이 필요하다. 퓨린 리보핵산인 AMP와 GMP의 전구체인 이노신 일인산(IMP) 생성이 이 과정의 핵심이다.[10]GAR 트랜스포밀라제는 퓨린 생합성 경로의 네 번째 반응에서 GAR의 폼일화를 촉매하여 포르밀글리시나미딘 리보티드(FGAR)를 생성한다. *de novo* 퓨린 생합성의 마지막 단계에서 5-아미노이미다졸-4-카복사미드 리보티드(AICAR)는 AICAR 트랜스포밀라제에 의해 5-포름아미도이미다졸-4-카복사미드 리보티드(FAICAR)로 폼일화된다.[10]
PurN GAR 트랜스포밀라제는 진핵생물과 원핵생물에서 발견된다. 하지만 두 번째 GAR 트랜스포밀라제인 PurT GAR 트랜스포밀라제가 대장균에서 확인되었다. 두 효소는 서열 보존성이 없고 서로 다른 폼일 공여체를 필요로 하지만, PurT와 PurN GAR 트랜스포밀라제 모두에서 GAR에 대한 특정 활성과 Km 값은 동일하다.
AICAR 트랜스포르밀레이스는 AICAR을 FAICAR로 폼일화하기 위해 폼일 공여체로 조효소 N10-포르밀테트라히드로폴산(N10-formyl-THF)을 필요로 한다. 그러나 AICAR 트랜스포르밀레이스와 GAR 트랜스포르밀레이스는 높은 서열 유사성 또는 구조적 상동성을 공유하지 않는다.[13]
3. 3. 히스톤 변형
폼일화는 히스톤 단백질의 리신 잔기에 폼일기가 부착되는 번역 후 변형으로, 크로마틴 구조와 유전자 활성을 조절하는 데 영향을 미친다.[16] 폼일화는 링커 히스톤 및 고이동성 그룹 단백질에서 관찰되었으며, DNA 결합에 역할을 하는 것으로 나타났다.[16]히스톤 H1에서 19개의 서로 다른 변형 부위에서 폼일화가 가장 자주 감지된다.[16] 폼일화는 아세틸화 및 메틸화되는 것으로 알려진 히스톤 리신에서도 감지되므로, 다른 번역 후 변형을 차단할 수 있다.[16] 세포의 유전자 발현은 폼일화에 의해 방해를 받을 수 있으며, 이는 암과 같은 질병을 유발할 수 있다.[16]
히스톤 단백질에서 리신은 일반적으로 히스톤 아세틸기전달효소(HAT) 및 히스톤 탈아세틸화효소(HDAC 또는 KDAC)에 의해 변형된다. 리신의 아세틸화는 특정 유전자의 조절 및 발현에 중요하다. 그러나 산화 스트레스는 아세틸-리신이 폼일인산의 높은 반응성으로 인해 폼일-리신의 형성에 의해 빠르게 경쟁에서 밀려날 수 있는 환경을 만든다. 이러한 현상은 산화적 DNA 손상에 의해 발생하는 것으로 여겨진다.[17] 폼일인산 형성 메커니즘은 산화적으로 손상된 DNA에 크게 의존하며 세포 내의 라디칼 화학에 의해 주로 유도된다.[17] 생성된 폼일인산은 리신을 폼일화하는 데 사용될 수 있다.
3. 4. 메탄 생성
메탄 생성 과정에서 메탄푸란의 폼일화 반응이 일어난다.[11] 폼일기는 이산화 탄소에서 유래하며 메탄으로 변환된다.[11]4. 의학적 응용
4. 1. 항암제 개발
퓨린 생합성에 관여하는 효소를 억제하여 암세포 분열을 막는 항암제 개발 연구가 진행되어 왔다. 암세포는 뉴클레오티드 재활용 경로보다 de novo 합성에 의존하여 퓨린을 생성하기 때문에, GAR 트랜스포르밀라제 및 AICAR 트랜스포르밀라제에 의한 포름일화 반응을 억제하는 엽산 기반 억제제가 개발되었다.[12][13][18][19]
최초의 GAR 트랜스포르밀라제 억제제인 로메트렉솔([(6R)5,10-디데아자테트라하이드로폴레이트])은 1980년대 일라이 릴리와 학술 연구소의 협력을 통해 개발되었다.[20] 로메트렉솔은 N10-포르밀-THF와 구조가 유사하지만, 일탄소 전이 반응을 수행할 수 없다.[19] 여러 GAR 트랜스포르밀라제의 GAR 기반 억제제도 합성되었다.[19]
하지만 엽산 기반 억제제는 폴리폴리글루탐산 합성효소를 하향 조절하여 항엽산염 내성을 초래할 수 있다는 어려움이 있다.[18]
4. 2. 리이 증후군
리이 증후군은 효소의 포름화 반응의 결함과 관련된 신경퇴행성 질환이다. 리이 증후군은 일반적으로 미토콘드리아에서 발생하는 산화적 인산화의 결함과 관련이 있다.[21] 엑솜 시퀀싱은 리이 증후군 환자에서 미토콘드리아 메티오닐-tRNA 포르밀트랜스퍼라제(MTFMT)를 코딩하는 유전자에서 돌연변이를 확인하는 데 사용되었다. 리이 증후군의 증상을 유발하는 MTFMT c.626C>T 돌연변이는 엑손 스플라이싱을 변경하여 프레임시프트 돌연변이와 조기 종결 코돈을 유발하는 것으로 여겨진다. MTFMT c.626C>T 돌연변이가 있는 개인은 fMet-tRNAMet 수준이 감소하고 미토콘드리아에서 번역된 COX1의 포름화 수준이 변화하는 것으로 나타났다. 이러한 연관성은 특정 미토콘드리아 유전자 발현 개시 과정에서 포름화된 메티오닌의 필요성에 대한 증거를 제공한다.[22]참조
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Regioselective Formylation of Pyrrole-2-Carboxylate: Crystalline Vilsmeier Reagent vs Dichloromethyl Alkyl Ether
2018-10-16
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Comparison of Initiation of Protein synthesis in Procaryotes, Eucaryotes, and Organelles
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Fundamentals of Biochemistry 3rd edition
Wiley
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