5알파-환원효소

1. 개요

5α-환원효소는 다양한 조직에서 생성되는 효소로, 스테로이드 5α-환원효소 1, 2, 3의 3가지 아이소자임이 존재한다. 이 효소는 테스토스테론을 디히드로테스토스테론으로 변환하고, 신경 스테로이드인 알로프레그나놀론 등을 합성하며, 연령에 따라 분포가 다르다. 5α-환원효소는 테스토스테론, 프로게스테론 등을 기질로 작용하며, 억제제는 양성 전립선 비대증, 전립선암 등의 치료에 사용된다. 또한, 5α-환원효소 결핍은 선천성 결핍증을 유발할 수 있으며, 신경계에도 영향을 미쳐 정동 장애 및 시상하부-뇌하수체-부신 축 기능 장애와 관련될 수 있다.

2. 생성 및 활성

5α-환원효소는 남성과 여성 모두의 생식 기관 (고환, 난소, 피부, 정낭, 전립선, 부고환) 및 신경계를 포함한 다양한 조직에서 생성된다. 5α-환원효소에는 3가지 아이소자임이 존재한다: 스테로이드 5α-환원효소 1, 2, 3 (SRD5A1, SRD5A2, SRD5A3).

5α-환원효소는 3-oxo (3-keto), Δ^4,5 C19/C21 스테로이드를 기질로 작용한다. "3-keto"는 3번째 탄소와 산소의 이중 결합을 의미한다. 탄소 4와 5 역시 'Δ^4,5'로 표시되는 이중 결합을 가지고 있다. 이 반응은 조효소인 NADPH의 도움을 받아 Δ^4,5의 입체 특이적이고 영구적인 파괴를 포함한다. 수소 음이온 (H−)은 또한 다섯 번째 탄소의 α면에 위치하고, 양성자는 4번 탄소의 β면에 위치한다.

3. 연령에 따른 분포

5α-R1은 태아의 두피와 등의 피부에서 성인보다 5~50배 적게 발현된다. 5α-R2는 태아 전립선에서 성인과 유사하게 발현된다. 5α-R1은 주로 상피에서, 5α-R2는 태아 전립선의 기질에서 발현된다. 과학자들은 면역블롯팅을 사용하여 태아의 간, 부신, 고환, 난소, 뇌, 두피, 가슴 및 생식기 피부에서 5α-R2 발현을 조사했으며, 생식기 피부에서만 이를 발견할 수 있었다.

출생 후 5α-R1은 간, 피부, 두피 및 전립선을 포함한 더 많은 부위에서 발현된다. 5α-R2는 전립선, 정낭, 부고환, 간에서 발현되며, 덜하지만 두피와 피부에서도 발현된다. 5α-R1과 5α-R2의 간 발현은 즉시 나타나지만 18개월째에 피부와 두피에서 사라진다. 그런 다음 사춘기에 5α-R2만 피부와 두피에서 다시 발현된다.

5α-R1과 5α-R2는 수컷 태아의 전립선에서, 그리고 출생 후 평생 동안 발현되는 것으로 보인다. 또한 간, 생식기 및 비생식기 피부, 전립선, 부고환, 정낭, 고환, 난소, 자궁, 신장, 외분비 췌장 및 뇌에서도 서로 다른 정도로 발현된다.

성인기에는 5α-R1, 5α-R2, 5α-R3이 널리 발현된다.

4. 기질

5α-환원효소는 3-oxo (3-keto), Δ^4,5 C19/C21 스테로이드를 기질로 작용한다. 여기서 "3-keto"는 3번째 탄소와 산소의 이중 결합을 의미하며, 탄소 4와 5 사이에도 'Δ^4,5'로 표시되는 이중 결합이 있다. 이 반응은 조효소인 NADPH의 도움을 받아 Δ^4,5 결합을 끊는 방식으로 진행된다. 이때 수소 음이온(H−)은 5번째 탄소의 α면에, 양성자는 4번 탄소의 β면에 위치한다.

5α-환원효소의 특정 기질에는 테스토스테론, 프로게스테론, 안드로스텐디온, 에피테스토스테론, 코르티솔, 알도스테론, 데옥시코르티코스테론 등이 있다. 디히드로테스토스테론(DHT) 외에 다른 5α-환원 스테로이드의 생리학적 역할은 대부분 알려져 있지 않다.

5α-환원효소는 테스토스테론을 DHT로 환원시키는 것 외에도, 프로게스테론을 디히드로프로게스테론(DHP)으로, 데옥시코르티코스테론을 디히드로데옥시코르티코스테론(DHDOC)으로 환원시킨다. DHT, DHP, DHDOC의 3α-환원은 GABA성 억제를 강화하여 뇌 기능에 영향을 미치는 신경 활성 스테로이드를 생성한다. 5α-디히드로코르티솔은 방수 생성에 관여하며, 알로프레그나놀론과 THDOC는 신경 스테로이드로 작용한다. 5α-디히드로알도스테론은 강력한 나트륨 배설 억제제이다.

4.1. 테스토스테론

5α-환원효소는 남성 성 호르몬인 테스토스테론을 더 강력한 디히드로테스토스테론으로 전환하는 것으로 가장 잘 알려져 있다.

4.2. 전환 목록

다음은 5α-환원효소에 의해 촉매되는 반응이다.

* 콜레스테논 → 5α-콜레스타논
* 프로게스테론 → 5α-디히드로프로게스테론
* 3α-디히드로프로게스테론 → 알로프레그나놀론
* 3β-디히드로프로게스테론 → 아이소프레그나놀론
* 데옥시코르티코스테론 → 5α-디히드로데옥시코르티코스테론
* 코르티코스테론 → 5α-디히드로코르티코스테론
* 알도스테론 → 5α-디히드로알도스테론
* 안드로스테네디온 → 5α-안드로스타네디온
* 테스토스테론 → 5α-디히드로테스토스테론
* 난드롤론 → 5α-디히드로난드롤론

5. 구조

6. 억제

5α-환원효소 억제 기전은 복잡하며, 효소에 NADPH가 결합한 후 기질이 결합하는 과정을 포함한다. 5α-환원효소 억제제는 양성 전립선 비대증, 전립선암, 남성형 탈모증 및 트랜스젠더 여성을 위한 호르몬 대체 요법에 사용된다.

효소 억제는 스테로이드계와 비스테로이드계의 두 가지 범주로 분류할 수 있으며, 스테로이드계는 비가역적이다. 스테로이드계 억제제에는 피나스테라이드, 두타스테라이드 외에도 4-MA, 투로스테라이드, MK-386, MK-434, MK-963 등이 있다. 연구자들은 스테로이드계의 원치 않는 부작용 때문에 5α-환원효소를 억제하기 위해 비스테로이드계를 합성하는 연구를 진행해 왔다. 비스테로이드계에는 벤조퀴놀론, 비스테로이드 아릴산, 부탄산 유도체, 고도불포화 지방산 (특히 리놀렌산), 아연, 녹차 등이 있으며, 이 계열에서 5α-R1의 가장 강력하고 선택적인 억제제가 발견된다. 리보플라빈 또한 5α-환원효소 억제제로 확인되었다.

이 외에도 알파트라디올, 영지 버섯의 가노데르산, 쏘팔메토가 이러한 작용 기전(5α-환원효소)을 통해 작용한다고 주장되어 왔다.

5α-환원효소 억제는 테스토스테론의 DHT로의 전환을 감소시켜 테스토스테론과 에스트라디올의 증가를 유발한다. 다른 효소들, 특히 피부에서 국소적으로 발현되는 환원성 17β-히드록시스테로이드 탈수소 효소, 산화성 3α-히드록시스테로이드 탈수소 효소, 3β-히드록시스테로이드 탈수소 효소가 감소된 전환을 어느 정도 보상한다.

5α-환원효소 억제의 가능한 부작용으로는 여유증, 발기 부전, 인지 기능 장애, 피로, 저혈당증, 간 기능 장애, 변비, 우울증 등이 있다. 약물 중단 후에도 지속되는 장기적인 부작용이 보고되었다.

6.1. 피나스테라이드

피나스테라이드는 5α-환원효소 2형(II)과 3형(III)을 억제하지만, 두타스테라이드는 세 가지 유형 모두를 억제한다. 피나스테라이드는 5α-R2를 평균 억제 농도(IC₅₀) 69nM에서 강력하게 억제하지만, 5α-R1에 대해서는 360nM의 IC₅₀으로 덜 효과적이다. 6개월 후 피나스테라이드는 평균 혈청 DHT 수치를 71% 감소시키며, 시험관 내 형질전환된 세포주에서 5α-R2와 유사한 효능으로 5α-R3를 억제하는 것으로 나타났다.

6.2. 두타스테라이드

두타스테리드는 피나스테리드보다 5α-환원효소 1형과 2형을 더 효과적으로 억제하여, DHT를 더 크게 감소시킨다. 24주차 실험 결과 두타스테리드는 DHT를 94.7%, 피나스테리드는 70.8% 감소시켰다. 전립선암 환자 대상 연구에서 두타스테리드 5mg을 3개월 복용 시 전립선 내 DHT가 97% 감소했고, 3.5mg을 4개월 복용한 다른 연구에서는 99%까지 감소했다. 이러한 생체 내 DHT 억제 효과와 더불어 두타스테리드가 시험관 내에서 5α-R3를 억제한다는 보고가 있어, 두타스테리드가 3중 5α 환원효소 억제제일 가능성도 제기된다.

7. 선천성 결핍

이 효소에는 스테로이드-5-알파-환원효소 1과 2(SRD5A1, SRD5A2)의 2종류의 아이소자임이 존재한다. 5알파 환원효소 결핍증은 반음양을 일으킨다.

7.1. 5α-환원효소 1 결핍

5α-환원효소 1이 비활성화된 수컷 생쥐는 골밀도와 앞다리 근력이 감소했는데, 이는 뼈와 근육에서 5α-환원효소 1의 발현이 부족하기 때문인 것으로 제안되었다. 5α-환원효소 2 결핍 남성의 경우, 1형 동질효소가 사춘기에 남성화에 기여하는 것으로 여겨진다.

7.2. 5α-환원효소 2 결핍

5α-환원효소 2의 활성 저하는 기저 SRD5A2 유전자의 돌연변이로 인해 발생할 수 있다. 이 상태는 5알파-환원효소 2 결핍증으로 알려져 있으며, 남성의 외부 생식기의 비정상적인 외형과 같은 다양한 증상을 보인다. 이는 5α-환원효소 2가 테스토스테론을 강력한 안드로겐인 디하이드로테스토스테론으로 전환시키는 것을 촉매하기 때문이며, 이는 남성 생식기의 적절한 남성화에 필요하다.

7.3. 5α-환원효소 3 결핍

SRD53A 유전자의 선천성 결핍은 드물게 나타나는 상염색체 열성 질환으로, 환자는 심각한 지적 기능 장애와 소뇌 및 안구 결함을 가지고 태어난다. 이러한 결핍은 단백질의 N-글리코실화에 중요한 단계인 폴리프레놀의 말단 결합을 돌리콜로 감소시키는 것으로 추정된다. 이는 소포체에서 신생 단백질의 아스파라긴 잔기가 적절하게 폴딩되는데 중요하다.

두 번째 결손증은 반음양을 일으키는 5알파 환원효소 결핍증이다.

8. 신경계

5α-환원효소는 신경 스테로이드 생성 과정에서 속도 제한 효소로 작용하며, 특히 프로게스테론에서 알로프레그나놀론으로 전환하는 데 중요한 역할을 한다. 알로프레그나놀론 수치가 낮으면 우울증, 불안 장애, 정신 분열증과 같은 정신 질환과 관련이 있다.

8.1. 정동 장애

고립 사육은 쥐 모델의 대뇌 피질 및 피질하 뇌 영역에서 5α-환원효소 동형 효소 1 및 2의 단백질 발현을 감소시키는 것으로 나타났다. 그러나 5α-환원된 대사체의 양은 영향을 받지 않았다. 이는 고립 사육이 뇌에서 5α-환원효소의 발현과 활성 변화로 이어져 도파민성 경로의 조절 장애를 유발하여 만성 스트레스를 유발할 수 있음을 의미한다. 피나스테라이드로 치료하면 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI)의 효과를 모방하여 성기능 장애를 일으키는 것으로 나타났다. 연구에 따르면 5α-환원효소는 신경 스테로이드 생성 과정에서 속도 제한 효소이며, 특히 프로게스테론을 알로프레그나놀론으로 전환하는 과정에서 중요한 역할을 한다. 알로프레그나놀론의 낮은 수치는 우울증, 불안 장애 및 정신 분열증과 관련이 있다. 수면 부족은 전전두피질에서 5α-환원효소 발현 및 활성을 증가시켜 쥐에게 조증 관련 증상을 유발할 수 있다. 또한 5α-환원효소 억제제 사용이 양성 전립선 비대증 치료를 위해 이 약물을 사용하는 환자 집단에서 자살 생각 및 우울증과 관련이 있는지 여부에 대한 논쟁이 있다. 이러한 증상은 억제제 활성 사용 중과 즉각적인 후속 조치에서 발견되었다. 그러나 이러한 증상이 양성 전립선 비대증에서 자연적으로 발생하는지 여부는 알려져 있지 않다.

8.2. 시상하부-뇌하수체-부신 축 기능 장애

5α-환원효소를 통한 코르티솔 조절의 대체 기전은 이 화합물의 대사를 위해 코르티솔의 A-링 환원 반응을 촉매한다. 5α-환원효소의 1형과 2형은 간을 통한 코르티솔 제거에 관여하는 주요 효소이다. 과도한 코르티솔은 비알코올성 지방간 질환과 관련이 있지만, 생체 외 연구에 따르면 5α-환원효소 2형의 과발현이 지방 생성을 억제할 수 있다. 코르티솔 분해와 지방 축적에서 5α-환원효소의 주요 역할은 5α-환원효소 억제제의 일부 부작용을 설명해준다. 인체 지원자를 대상으로 한 무작위 연구에서 두타스테리드와 피나스테리드의 사용을 통한 5α-환원효소 억제가 남성에게 간 지질 축적을 유발할 수 있다는 사실이 밝혀졌다. 중증 질환 시, 스트레스 반응의 일부로 코르티솔의 과도한 자극은 5α-환원효소를 통한 간 및 11β-히드록시스테로이드 탈수소 효소 1형을 통한 신장을 통한 코르티솔 제거 감소로 이어질 수 있으며, 코르티솔의 장기간 상승은 쿠싱 증후군으로 이어질 수 있다.

9. 명명법

이 효소의 계통명은 3-옥소-5α-스테로이드:수용체 Δ4-산화환원효소이다. 일반적으로 사용되는 다른 이름은 다음과 같다.

* 5α-환원효소
* 테스토스테론 5α-환원효소
* 스테로이드 5α-환원효소
* 스테로이드 Δ4-5α-환원효소
* Δ4-3-케토 스테로이드 5α-환원효소
* Δ4-3-옥소 스테로이드 환원효소
* 3-옥소스테로이드 Δ4-탈수소효소
* 3-oxo-5α-스테로이드 Δ4-탈수소효소
* Δ4-3-케토스테로이드5α-산화환원효소
* Δ4-3-옥소스테로이드-5α-환원효소
* 3-케토-Δ4-스테로이드-5α-환원효소
* 4-엔-3-케토스테로이드-5α-산화환원효소
* Δ4-5α-탈수소효소
* 3-oxo-5α-스테로이드:(수용체) Δ4-산화환원효소