대체 혈액
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1. 개요
대체 혈액은 수혈의 대안으로 개발되는 물질로, 혈액 부족, 혈액형 불일치, 감염 위험 등의 문제를 해결하기 위해 연구되고 있다. 17세기부터 다양한 시도가 있었으며, 20세기 초 혈액형 연구를 통해 수혈 의학이 발전하면서 대체 혈액 개발 연구가 가속화되었다. 현재는 과불화탄소(PFC) 기반, 헤모글로빈 기반, 줄기 세포 기반 등 다양한 접근 방식이 연구되고 있으며, 2023년에는 DARPA가 합성 혈액 연구에 자금을 지원하고, 2024년에는 인공 적혈구 제제의 임상 시험이 시작되는 등 연구가 활발히 진행되고 있다.
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| 대체 혈액 | |
|---|---|
| 개요 | |
| 정의 | 생물학적 혈액을 대체하는 데 사용되는 물질 |
| 관련 용어 | 혈액 대체 (럭비 용어) 인공 혈액 |
| 종류 및 정보 | |
| 산소 운반체 | 헤모글로빈 기반 산소 운반체 (HBOC) 퍼플루오로카본 인공 적혈구 |
| 혈장 증량제 | 덱스트란 히드록시에틸 전분 (HES)/볼벤 젤라틴 링거액 생리식염수 |
2. 역사
혈액 순환의 원리가 밝혀진 17세기 이후, 혈액을 대체하려는 다양한 시도가 있었으나[2][3] 과학적 기반이 부족했다. 20세기 초 혈액형의 발견[4]과 생리학의 발전[5][6]으로 현대적 수혈이 가능해졌지만, 제2차 세계 대전과 같은 상황은 수혈의 한계를 드러내며 대체 혈액 연구의 필요성을 높였다.[7]
초기 연구는 기술적 한계와 부작용에 부딪혔으나, 1980년대 HIV 파동[3]과 광우병 문제[3][8]는 감염 위험 없는 안전한 혈액 대체물 개발을 강력히 촉진했다. 혈액 부족 심화, 수혈 수요 증가, 관련 기술 및 투자 환경 개선[8] 역시 연구 개발의 주요 동력이 되었다. 이러한 노력은 응급 상황 대처, 감염 위험 감소, 보관 및 혈액형 제약 극복 등 기존 수혈의 문제점을 해결하는 것을 목표로 한다.[9] 현재 다양한 방식의 대체 혈액 연구가 진행 중이며, 최근 임상 시험 단계에 진입하는 등[43][44][45][46][47] 실용화를 위한 노력이 이어지고 있다.[10][41][42]
2. 1. 초기 연구
수혈의 역사는 오래되었지만, 과학적인 기반이 마련된 것은 비교적 최근이다. 17세기에도 수혈 시도가 있었다는 기록이 있지만[2], 당시에는 혈액형에 대한 지식이 없어 동물의 피를 사람에게 주입하는 등 위험한 시도가 이루어지기도 했다. 크리스토퍼 렌 경은 와인과 아편을 혈액 대체물로 제안하기도 했다.[3] 1616년 윌리엄 하비가 혈액 순환 경로를 발견한 이후, 많은 이들이 맥주, 소변, 우유 등 다양한 액체를 혈액 대체물로 사용하려 시도했다.[2]현대적인 수혈은 1901년 오스트리아의 병리학자 카를 란트슈타이너가 ABO식 혈액형을 발견하면서 시작되었다.[4] 이 발견은 혈액형 혈청학의 기초를 마련했으며, 이후 심장 및 순환 생리학, 산소 운반 메커니즘에 대한 이해가 깊어지면서 수혈 의학은 더욱 발전했다.[5][6]
하지만 수혈은 여전히 여러 문제점을 안고 있다. 혈액은 만성적으로 부족하며, 장기간 보존하기 위해서는 냉동 설비가 필요하다. 응급 상황에서는 환자에게 맞는 혈액을 찾고 검사하는 데 시간이 소요되며, 특히 Rh- AB형과 같은 희귀 혈액형은 구하기 더욱 어렵다. 또한 지역에 따라 혈액 공급 시스템의 차이가 존재한다.
이러한 수혈의 한계점, 특히 제2차 세계 대전과 같은 대규모 재난 상황에서의 어려움은 혈액을 대체할 물질에 대한 연구를 촉진하는 계기가 되었다.[7] 초기 연구는 낙관적이었으나 당시의 기술적 한계로 심각한 부작용에 부딪혔다. 1980년대 HIV의 출현과 이후 광우병 파동은 감염 위험이 없는 안전한 혈액 대체물의 필요성을 더욱 부각시켰다.[3][8] 혈액 기증 감소와 수혈 수요 증가(고령화, 수술 증가 등) 역시 대체 혈액 개발의 중요한 동기가 되었다.[8] 특히 감염병 위험이 높거나 혈액 보관 시설이 부족한 지역, 응급 상황 등에서 수혈을 대체하려는 요구가 컸다.[9]
대체 혈액 연구 초기에는 주로 혈액의 핵심 기능인 산소 운반 능력에 초점을 맞추었다. 1957년, 캐나다 맥길 대학교의 토머스 창(Thomas Chang)은 헤모글로빈 분자를 질산 셀룰로스의 얇은 막으로 감싸는 '마이크로 캡슐화' 기술을 통해 세계 최초의 인공 적혈구를 만들었다. 비록 크기가 실제 적혈구보다 훨씬 커 혈관에 직접 사용할 수는 없었지만, 산소와 결합하고 분리하는 기능을 보여주어 인공적인 산소 운반체 개발의 가능성을 열었다.
1966년에는 미국 신시내티 대학의 L. C. 클라크(Leland C. Clark Jr.) 교수가 퍼플루오로카본(PFC)이라는 액체에 주목했다. PFC는 탄화수소의 수소를 모두 플루오린으로 치환한 화합물로, 물보다 20배 이상, 혈액보다도 약 2배 많은 산소를 녹일 수 있는 특성을 지녔다. 클라크 교수는 PFC 액체 속에서 생쥐가 호흡하며 생존하는 실험을 통해 PFC의 높은 산소 용해 능력을 증명했다.
PFC는 물에 녹지 않아 그대로 혈관에 주입할 수 없었기 때문에, 연구자들은 이를 미세한 입자로 만들어 물에 분산시키는 유제 형태로 만들고자 했다. 1968년, 하버드 대학의 로버트 가이어(Robert P. Geyer) 교수는 평균 입자 직경이 1μm인 PFC 유제를 개발하여 쥐의 혈액 전체를 이 유제로 교환하는 실험에 성공하였다. '혈액이 없는 쥐'는 본래는 피의 색이 비쳐서 붉게 보여야 하는 눈이, 무색의 PFC 유제 탓으로 희게 보였는데, 생체 기능에 이렇다 할 이상은 없었고, 산소 텐트 속에서 약 8시간 동안이나 생존하였다. 이 실험의 성공에 의하여, 미세한 입자의 PFC 유제를 혈액의 산소 운반 기능을 대행하는 것으로 사용할 수 있다는 것이 실증되었다. 그러나 가이어 교수의 유제는 장기 속에 축적되기 쉽다는 중대한 결점을 가지고 있었기 때문에 실용화되지는 못하였다.
초기 연구는 이처럼 PFC와 같은 비생물학적 재료를 이용하는 방식과 헤모글로빈 자체를 가공하여 사용하는 방식으로 나뉘어 진행되었다.
2. 2. 본격적인 연구 시작
수혈의 역사는 오래되었으나, 초기에는 혈액형에 대한 지식 부족으로 동물의 피를 사람에게 수혈하는 등 위험한 시도가 있었다.[2] 1616년 윌리엄 하비가 혈액 순환 경로를 발견한 이후 맥주, 소변, 우유, 동물의 혈액 등 다양한 액체를 혈액 대체물로 사용하려는 시도가 있었고,[2] 크리스토퍼 렌 경은 와인과 아편을 제안하기도 했다.[3]1901년 오스트리아의 병리학자 란트슈타이너가 ABO식 혈액형을 발견하면서 현대적인 수혈의 시대가 열렸다.[4] 이와 함께 심장 및 순환 생리학, 산소 운반 및 조직 산소화 메커니즘에 대한 이해도 크게 발전했다.[5][6] 그러나 현대 수혈 역시 만성적인 혈액 부족, 냉동 설비가 필요한 장기 보존의 어려움, 응급 상황 발생 시 혈액 수송 및 혈액형 검사에 소요되는 시간, RH- AB형과 같은 희귀 혈액형 확보의 어려움, 지역 간 공급 불균형 등의 문제점을 안고 있다. 혈액의 모든 기능을 대체하기는 어렵지만, 산소 운반 기능만이라도 대체할 수 있는 물질이 개발된다면 응급 의료에 큰 도움이 될 수 있다.
본격적인 대체 혈액 연구의 중요한 계기는 1957년 캐나다 맥길 대학교의 토머스 창이 졸업 논문 주제로 진행한 인공 혈구 제작 실험이었다. 그는 향수 스프레이, 질산 셀룰로스, 헤모글로빈 분자만을 이용하여 헤모글로빈을 질산 셀룰로스 막으로 감싸는 '마이크로 캡슐화'에 성공했다. 이렇게 만들어진 직경 1mm의 인공 혈구는 실제 혈구보다 훨씬 컸지만, 산소와 결합하고 분리하는 성질을 지녀 혈액의 산소 운반 기능을 인공물로 대체할 가능성을 처음으로 보여주었다. 이 연구는 많은 연구자들이 본격적인 인공 혈액 개발에 착수하는 계기가 되었다.
제2차 세계 대전과 같은 대규모 재난 상황에서 기존 수혈 방식의 한계가 드러나면서 혈액 대체물 연구는 더욱 가속화되었다.[7] 초기 시도는 낙관적이었으나 심각한 부작용에 직면했다. 1980년대 HIV 출현과 이후 광우병 사태는 감염 위험이 없는 안전한 혈액 대체물 개발의 필요성을 더욱 부각시켰다.[3][8] 또한, 혈액 기증 감소 추세와 고령화, 침습적 진단 및 치료 증가, 테러 및 국제 분쟁 등으로 인한 혈액 수요 증가는 생명 공학 분야의 투자와 맞물려 혈액 대체물 개발에 긍정적인 환경을 조성했다.[8] 특히 응급 상황, 감염증 유행 지역, 오염된 혈우병 혈액 제제의 위험이 높은 곳, 혈액 보존을 위한 냉장 시설이 부족한 지역, 혈액형 일치가 어려운 경우 등에서 기존 수혈을 대체하려는 요구가 연구 개발의 주요 동력이 되었다.[9]
산소를 운반하는 적혈구 기능을 대체하려는 연구는 크게 두 가지 방향으로 진행되고 있다. 하나는 "하얀 혈액"으로 알려진 퍼플루오로케미컬(PFC) 유제와 같이 비생물 재료를 사용하는 방식이다. 과거 미도리주지에서 개발한 플루오졸(Fluosol)이 이 방식에 해당한다. 다른 하나는 헤모글로빈 자체를 가공하여 사용하는 방식으로, 현재로서는 이 방법이 실현 가능성이 더 높다고 여겨진다.[40] 이러한 대체 혈액은 알부민, ES 세포, 사용 기한이 지난 혈액 제제 등 다양한 재료로부터 만들어질 수 있으며, 수혈자의 혈액형에 관계없이 사용할 수 있다는 장점을 목표로 한다. 혈액 제제에서 추출한 헤모글로빈을 나노 사이즈 캡슐에 넣어 만드는 방식은 사용 가능 기간을 6개월까지 늘릴 수 있다.
최근 주목할 만한 연구 성과들이 발표되고 있다. 2019년 일본 방위의과대학 연구팀은 자체 개발한 인공 혈액을 토끼에게 투여하는 동물 실험에 성공했다고 발표했다. 이 인공 혈액은 상온에서 1년 이상 보존 가능하며 혈액형과 무관하게 사용할 수 있다.[41][42] 2023년 미국 DARPA는 합성 혈액 연구를 위해 12개 대학 및 연구소에 자금을 지원한다고 발표했으며, 인체 임상 시험은 2028년에서 2030년 사이에 진행될 것으로 예상된다.[10] 2024년 7월에는 일본 나라현립의과대학 부속병원이 인공 적혈구 제제의 임상 시험 시작을 발표했다. 이 제제 역시 혈액형에 관계없이 사용 가능하며, 기존 혈액의 냉장 보존 기한(4주)을 크게 넘어 실온에서 2년, 냉장 보관 시 5년까지 보존이 가능하다고 알려졌다.[43][44][45][46][47]
2. 3. 최근 연구 동향
현재 개발 중인 인공 혈액은 엄밀히 말해 혈액의 모든 기능을 대체하는 것이 아니라 산소 운반 기능을 대신하는 수준에 머물러 있다. 때문에 '산소 운반성 혈장 증량제'라고 부르는 것이 더 정확하다. 산소 운반 능력 역시 실제 혈액과는 차이가 있어, 일반 공기 호흡만으로는 부족하고 산소 텐트 등을 이용해 산소 농도를 높여주어야 한다. 또한, 안전성 문제로 인해 현재는 사용량이 제한적이다.대체 혈액 연구는 1616년 윌리엄 하비가 혈액 순환 경로를 발견한 이후 꾸준히 이어져 왔으며, 초기에는 맥주, 우유, 동물의 혈액 등 다양한 액체를 사용하려는 시도가 있었다.[2] 크리스토퍼 렌 경은 와인과 아편을 제안하기도 했다.[3] 20세기 초 카를 란트슈타이너 등의 연구로 혈액형이 발견되면서 현대적 수혈 의학이 발전하기 시작했고,[4] 심장 및 순환 생리학, 산소 운반 메커니즘에 대한 이해도 깊어졌다.[5][6]
제2차 세계 대전과 같은 대규모 재난 상황에서 기존 수혈 방식의 한계가 드러나면서 대체 혈액 연구는 더욱 활발해졌다.[7] 초기 시도는 여러 부작용에 부딪혔으나, 1980년대 HIV의 출현[3]과 광우병 파동[3][8] 등 혈액 안전성에 대한 우려가 커지면서 감염 위험이 없는 안전한 혈액 대체물 개발의 필요성이 더욱 강조되었다. 또한, 혈액 기증 감소와 고령화, 침습적 진단 및 치료 증가, 테러 및 군사 분쟁 등으로 인한 수혈 수요 증가는 대체 혈액 개발의 중요한 동력이 되고 있다.[8] 특히 응급 상황, 감염병 유행 지역, 냉장 시설 부족 지역, 희귀 혈액형 문제 등을 해결하기 위한 노력이 계속되고 있다.[9]
대체 혈액 연구는 크게 두 가지 방향으로 진행되고 있다. 하나는 "하얀 혈액"으로 불리는 플루오로카본 유제와 같은 비생물 재료를 사용하는 방식이며, 다른 하나는 헤모글로빈을 가공하여 사용하는 방식이다.[40] 현재로서는 헤모글로빈 가공 방식이 실현 가능성이 더 높은 것으로 평가받고 있다. 대체 혈액은 알부민, ES 세포, 사용 기한이 지난 혈액 제제 등을 원료로 만들 수 있으며, 수혈자의 혈액형에 관계없이 사용할 수 있다는 장점이 있다. 특히 혈액 제제에서 추출한 헤모글로빈을 마이크로캡슐에 넣어 만든 인공 혈액은 보존 기간을 6개월까지 늘릴 수 있다.
최근 주목할 만한 연구 성과들은 다음과 같다.
- 2019년: 일본 방위의과대학 연구팀이 인공 혈액을 개발하여 토끼를 이용한 동물 실험에 성공했다고 발표했다.[41][42] 이 인공 혈액은 상온에서 1년 이상 보존 가능하며, 혈액형과 무관하게 사용할 수 있다.
- 2023년: DARPA는 합성 혈액 연구를 위해 12개의 대학 및 연구소에 자금을 지원한다고 발표했다. 인체 임상 시험은 2028년에서 2030년 사이에 진행될 것으로 예상된다.[10]
- 2024년 7월: 일본 나라현립의과대학 부속병원이 인공 적혈구 제제에 대한 임상 시험을 시작한다고 발표했다.[43][44][45][46] 이 제제 역시 혈액형에 관계없이 사용 가능하며, 기존 혈액 제제(냉장 4주)보다 보존 기간이 훨씬 길어 실온에서 2년, 냉장 보관 시 5년까지 보존할 수 있다고 밝혔다.[47]
이러한 연구들은 감염증 위험을 없애고 혈액 보존 기간 문제를 해결할 수 있다는 점에서 큰 기대를 모으고 있지만, 아직 안전성과 유용성 측면에서 실용화 단계에 이르지는 못했다.
3. 접근 방식
대체 혈액 개발은 수혈 시 발생할 수 있는 감염증 위험을 줄이고, 혈액의 짧은 보존 기한 문제를 해결하기 위해 제2차 세계 대전 이후 활발히 연구되기 시작했다. 산소 운반 능력을 가진 분자에 대한 연구가 집중되었으며, 주요 접근 방식으로는 헤모글로빈을 변형하여 사용하는 것과 과불화탄소(PFC)와 같은 화학 합성 물질을 이용하는 방법, 그리고 줄기 세포를 활용하는 방법 등이 있다.[9][11][40]
과불화탄소(PFC)는 산소를 운반하고 방출할 수 있는 화학 화합물이다. PFC는 물에 녹지 않아 혈액과 직접 섞일 수 없으므로, 미세한 입자로 만들어 유제(emulsion) 형태로 사용한다. PFC 입자는 적혈구보다 훨씬 작아 좁은 모세혈관까지 산소를 전달할 잠재력이 있다. 최초로 미국 식품의약국(FDA)의 승인을 받은 산소 운반 혈액 대체제는 일본 그린 크로스사가 개발한 PFC 기반 제품인 Fluosol-DA-20이었으나, 제한적인 효과와 부작용, 사용의 복잡성 등으로 1994년에 시장에서 철수했다.[9] 현재까지 FDA의 완전한 승인을 받은 산소 치료제는 Fluosol-DA가 유일하다.
헤모글로빈은 적혈구 내에서 산소를 운반하는 단백질이다. 이를 기반으로 한 혈액 대체물을 헤모글로빈 기반 산소 운반체(Hemoglobin-Based Oxygen Carrier, HBOC)라고 부른다.[21] 하지만 세포 밖으로 꺼낸 헤모글로빈은 산소 친화도가 너무 높고, 혈관 내에서 쉽게 분해되어 독성을 유발하며, 혈관을 수축시키는 등의 문제가 있어 그대로 사용할 수 없다.[3][24][25][26] 이러한 문제점을 해결하기 위해 유전자 재조합, 분자 간 가교 결합, 중합, 캡슐화 등 다양한 변형 기술이 연구되었다.[9] 여러 HBOC 제품이 개발되어 임상 시험 단계까지 진행되었으나, 안전성 문제 등으로 인해 아직까지 널리 사용 승인을 받은 제품은 없다.
줄기 세포, 특히 조혈모 세포를 이용하여 체외에서 적혈구를 대량 생산하려는 연구도 진행 중이다.[35] 이 방식은 실제 적혈구와 거의 동일한 세포를 만들어낼 수 있다는 장점이 있으며, 제대혈 유래 줄기 세포를 활용한 인공 혈액 생산 기술 등이 연구되고 있다.[36] 또한, 알부민이나 사용 기한이 지난 혈액 제제 등을 활용하는 연구도 이루어지고 있으며, 이러한 대체 혈액은 혈액형에 관계없이 사용할 수 있다는 잠재력을 가진다.
현재까지 다양한 접근 방식에도 불구하고 안전성과 유효성을 모두 만족시키는 실용적인 대체 혈액은 완성되지 않았지만, 감염 위험 제거 및 장기 보존 가능성 등의 장점 때문에 연구는 계속되고 있다. 특히 헤모글로빈 가공 방식과 줄기 세포 기반 방식이 미래의 유력한 대안으로 주목받고 있다.[40] 2019년과 2024년에는 일본 연구팀들이 각각 동물 실험 성공 및 임상 시험 시작 소식을 발표하는 등[41][42][43][44][45][46], 실용화를 위한 노력이 이어지고 있다.
3. 1. 퍼플루오로카본(PFC) 기반
1966년 미국 신시내티 대학의 L. C. 클라크 교수는 퍼플루오로카본(PFC)이라는 투명한 액체에 생쥐를 넣고 호흡시키는 실험에 성공했다. PFC는 물에 비해 20배 이상, 혈액과 비교해도 약 2배의 산소를 녹일 수 있는 능력을 가졌기 때문에 액체 속에서도 생쥐가 호흡할 수 있었다. 이 실험은 PFC가 가진 높은 산소 용해 능력 덕분에 대체 혈액의 소재로 주목받는 계기가 되었다.PFC는 탄화수소 분자 속의 수소를 모두 플루오린으로 치환한 물질의 총칭으로, 물에 전혀 녹지 않는 성질을 가지고 있다. 따라서 PFC 액체를 그대로 혈관에 주입하면 혈액과 섞이지 않고 굳어버려 모세혈관을 막을 위험이 있다. 인공 혈액으로 사용하기 위해서는 물에 분산시킨 유제(乳劑, emulsion) 형태로 만들어야 하며, 약 5μm 굵기의 모세혈관을 통과하기 위해 입자 직경을 약 0.4μm 이하의 미세 입자로 만들어야 한다. 1968년, 미국 하버드 대학의 가이어 교수는 평균 입자 직경 1μm의 PFC 유제를 개발하여 쥐의 혈액을 완전히 교환하는 데 성공했다. 이 '혈액 없는 쥐'는 약 8시간 동안 생존했지만, 가이어 교수의 유제는 체내 장기에 축적되는 문제 때문에 실용화되지는 못했다.
현재 PFC 기반 물질은 혈액의 모든 기능을 대체하지는 못하고 산소 운반 기능만을 대행하기 때문에 정확히는 '산소 운반성 혈장 증량제'라고 불린다. 혈액만큼 효율적으로 산소를 운반하지는 못하여, 보통 공기 호흡만으로는 부족하고 산소 텐트 등을 이용해 높은 농도의 산소를 공급해야 한다. 사용량 또한 안전성을 고려하여 제한적으로 사용된다.
하지만 PFC 기반 대체 혈액은 몇 가지 중요한 장점을 가진다. PFC 입자는 적혈구 직경의 약 1/40 크기로 매우 작아 적혈구가 통과하기 어려운 좁은 모세혈관까지 도달하여 손상된 조직에 산소를 공급할 잠재력이 있다. 또한, 완전히 인공적으로 합성되므로 혈액형과 무관하게 사용할 수 있고, 대량 생산이 가능하며, 열을 이용한 살균 처리도 할 수 있다. 체내에 주입된 PFC는 약 48시간 이내에 호흡을 통해 몸 밖으로 배출된다. PFC 용액은 혈액보다 단위 부피당 더 많은 산소를 운반할 수 있으며, 이론적으로는 포유류가 액체 상태의 PFC 용액 속에서 액체 호흡을 하며 생존하는 것도 가능하다.
여러 종류의 PFC 기반 대체 혈액이 개발되었으나, 부작용이나 기술적 문제 등으로 인해 널리 사용되지는 못했다.
- 플루오솔(Fluosol): 일본에서 개발되어 1979년 미국에서 처음 임상 시험이 이루어졌다.[12] 주로 과불화데칼린을 기반으로 제조되었으며, 사용 시 환자는 순수 산소를 호흡해야 했다.[13] 1989년 미국 식품의약국(FDA)의 승인을 포함해 8개국에서 승인받았으나,[14] 폐부종 등의 부작용[15] 및 냉동 보관과 해동의 어려움 때문에 1994년 생산이 중단되었다.[9]
- Oxygent: 얼라이언스 제약(Alliance Pharmaceuticals)이 개발한 2세대 PFC 유제로, 2002년 임상 3상 시험 중 뇌졸중 발생률 증가로 인해 개발이 중단되었다.[20][21][22][23]
아래는 현재 연구 중이거나 과거에 개발되었던 주요 PFC 기반 대체 혈액이다.
| 이름 | 후원사 | 설명 |
|---|---|---|
| Oxycyte | Oxygen Biotherapeutics | 미국에서 2b상 임상 시험을 진행했다. 혈액 대체물보다는 산소 치료제를 목표로 했으며, 외상성 뇌 손상 치료 관련 소규모 임상 시험에 성공했으나[16] 이후 시험이 종료되었다.[17] |
| PHER-O2 | Sanguine Corp | 연구 중이다. |
| Perftoran | 러시아 | 과불화데칼린 등을 포함하며, 러시아에서 개발되어 2005년 기준으로 현지에서 판매되었다.[18] |
| NVX-108 | NuvOx Pharma | 종양의 방사선 치료 효과를 높이기 위해 종양 내 산소 농도를 높이는 목적으로 1b/II상 임상 시험 중이다.[19] |
PFC 기반 대체 혈액은 "하얀 혈액"으로도 불리며 많은 기대를 모았지만, 현재까지 안전성과 유효성 측면에서 실용화 단계에 이르지는 못했다. 대체 혈액 연구는 감염 위험 제거 및 보존 기간 연장이라는 장점 때문에 계속되고 있으며, PFC 외에 헤모글로빈을 가공하는 방식 등이 연구되고 있다.[40]
3. 2. 헤모글로빈 기반
헤모글로빈(혈색소)은 적혈구의 주요 구성 성분으로, 세포 질량의 약 33%를 차지한다. 헤모글로빈을 기반으로 개발된 대체 혈액을 헤모글로빈 기반 산소 운반체(Hemoglobin-Based Oxygen Carrier, HBOC)라고 부른다.[21]하지만 세포에서 분리된 순수한 헤모글로빈은 몇 가지 문제점 때문에 그대로 혈액 대체물로 사용하기 어렵다. 우선, 조직에 산소를 효과적으로 전달하기에는 산소와의 결합력이 너무 강하다. 또한 혈관 내에서 머무는 시간(반감기)이 너무 짧아 임상적으로 유용하기 어렵고, 더 작은 단위(이합체)로 분해되어 신장 손상과 독성을 유발할 수 있다. 게다가 혈관을 확장시키는 물질인 산화질소를 흡수하여 오히려 혈관을 수축시키는 부작용도 일으킨다.[3][24][25][26]
이러한 문제점을 해결하기 위해 다양한 방법들이 시도되었다. 유전자 재조합 기술을 이용해 변형된 헤모글로빈을 만들거나, 헤모글로빈 분자들을 서로 연결(가교 결합)하거나 여러 개를 묶어(중합) 안정성을 높이는 방법, 그리고 헤모글로빈을 미세한 막으로 감싸는 캡슐화 기술 등이 연구되었다.[9]
헤모글로빈을 이용한 인공 혈액 연구의 초기 사례로는 1957년 캐나다 맥길 대학교의 토머스 창(Thomas Chang)의 연구를 들 수 있다. 그는 졸업 논문 주제로 헤모글로빈 분자를 질산 셀룰로스라는 반투과성 막으로 감싸는 '마이크로 캡슐화' 기술을 개발하여 세계 최초의 인공 혈구를 만들었다. 비록 실제 혈구보다 훨씬 크고 혈관에 직접 사용할 수는 없었지만, 산소와 결합하고 분리하는 헤모글로빈의 기능을 인공적으로 구현할 수 있다는 가능성을 보여주었다. 이 연구는 이후 본격적인 인공 혈액 개발 연구의 중요한 계기가 되었다.
헤모글로빈 기반 대체 혈액 개발은 제2차 세계 대전을 기점으로 활발해졌는데, 이는 수혈로 인한 감염증 위험을 줄이고 혈액 보존 기한 문제를 해결할 수 있다는 장점 때문이었다. 여러 접근 방식 중 플루오로카본 유제 같은 비생물 재료를 사용하는 방법도 연구되었으나(예: 미도리주지의 플루오졸), 현재로서는 헤모글로빈을 가공하는 방식이 실현 가능성이 더 높다고 여겨진다.[40]
지난 수십 년간 많은 기업들이 HBOC 개발에 뛰어들었지만, 여러 어려움에 직면했다. 주요 개발 사례는 다음과 같다.
이처럼 많은 HBOC 개발 시도가 안전성 문제나 자금난 등으로 중단되었지만, 연구는 계속되고 있다. 최근에는 알부민, ES 세포, 사용 기한이 지난 혈액 제제 등을 원료로 사용하거나, 혈액 제제 속 헤모글로빈을 나노 크기 캡슐에 넣어 보존 기간을 늘리는 방식 등이 연구되고 있다. 이러한 인공 혈액은 혈액형에 관계없이 사용할 수 있다는 장점이 있다.
2019년 일본 방위의과대학 연구팀은 토끼를 이용한 동물 실험에서 성공한 인공 혈액을 개발했다고 발표했다. 이 인공 혈액은 상온에서 1년 이상 보존 가능하며 혈액형과 무관하게 사용할 수 있다.[41][42] 2024년 7월에는 나라현립의과대학 부속병원이 혈액형과 무관하게 사용 가능하고 보존 기간이 훨씬 긴(실온 2년, 냉장 5년) 인공 적혈구 제제의 임상 시험 시작을 발표하는 등[43][44][45][46], 실용화를 위한 노력이 이어지고 있다.[47]
3. 3. 줄기 세포 기반
줄기 세포는 수혈 가능한 혈액을 생산하는 유력한 방법 중 하나로 여겨진다. 지아라타나(Giarratana) 연구팀은 조혈모 세포를 이용하여 성숙한 인간 혈액 세포를 체외에서 대량 생산하는 연구 결과를 발표했다.[35] 이 연구에서 배양된 세포는 자연 적혈구와 동일한 헤모글로빈 함량과 형태를 보였으며, 연구진은 세포의 수명 또한 자연 적혈구와 거의 비슷하다고 주장했다.2010년에는 미국 국방부 산하 연구 기관 과학자들이 외딴 지역에서 사용하거나 부상당한 군인에게 신속하게 수혈할 목적으로 인공 혈액 개발에 착수했다.[36] 이 인공 혈액은 산모와 신생아 사이의 제대혈에서 추출한 조혈 줄기 세포를 '혈액 파밍(blood farming)'이라는 기술을 이용해 생산한다. 혈액 파밍은 과거 동식물에서 대량의 의약 물질을 생산하는 데 사용되었던 방식이다. 이 기술을 통해 제대혈 1단위에서 약 20단위의 혈액을 생산할 수 있다. 해당 혈액은 방위고등연구계획국(DARPA)의 지원을 받아 아테리오사이트(Arteriocyte)사에서 생산 중이며, 미국 식품의약국(FDA)은 이전에 제출된 O형 Rh- 혈액을 기반으로 안전성을 검토하고 승인했다. 이 인공 혈액은 혈액 1단위당 생산 비용을 기존 5000USD에서 1000USD 이하로 낮출 수 있을 것으로 기대되며,[36] 모든 혈액형에 수혈 가능한 범용 혈액 공여체로 사용될 가능성도 있다.[37]
한편, 제2차 세계 대전을 기점으로 산소와의 친화성이 높은 물질을 혈중에 투여하여 적혈구를 대체하려는 연구도 활발해졌다. 이는 감염증 위험을 줄이고 수혈용 혈액의 보존 기한 문제를 해결할 수 있기 때문이다. 현재까지 안전성과 유용성 측면에서 실용화된 것은 없지만, 주요 접근 방식으로는 "하얀 혈액"으로 알려진 퍼플루오로케미컬(perfluorochemical, PFC) 유제(예: 구 미도리주지 사의 플루오졸)와 같은 비생물 재료를 사용하는 방법과 헤모글로빈 자체를 가공하는 방법[40]이 있다. 현재로서는 헤모글로빈 가공 방식이 실현 가능성이 더 높은 것으로 평가받는다.
대체 혈액은 알부민, ES 세포, 사용 기한이 지난 혈액 제제 등 다양한 원료로부터 만들어질 수 있으며, 수혈받는 사람의 혈액형과 관계없이 사용할 수 있다는 장점이 있다. 특히 혈액 제제에서 유래한 제품은 혈액 속 헤모글로빈을 특수한 나노 크기 캡슐에 넣어 만든 것으로, 사용 가능 기간이 6개월로 비교적 길다.
2019년에는 일본 방위의과대학 연구팀이 인공 혈액을 개발하여 토끼를 이용한 동물 실험에 성공했다고 국제 수혈학 학술지에 발표했다.[41][42] 이 인공 혈액은 상온에서 1년 이상 보존 가능하며 혈액형에 관계없이 사용할 수 있는 특징을 지닌다.
2024년 7월, 일본 나라현립의과대학 부속병원은 자체 개발한 인공 적혈구 제제의 임상 시험을 시작한다고 발표했다.[43][44][45][46] 이 제제 역시 혈액형에 구애받지 않으며, 기존 혈액 제제의 냉장 보존 기간이 4주인 데 비해 실온에서 2년, 냉장 상태에서는 5년까지 보존 가능하다고 알려졌다.[47]
4. 과제 및 전망
기존 수혈 방식은 만성적인 혈액 부족, 냉동 설비가 필요한 보존의 어려움, 수술이나 사고 발생 시 혈액 수송 및 혈액형 검사에 시간이 소요되는 등의 문제점을 안고 있다. 특히 RH- AB형과 같이 매우 드문 혈액형은 혈액 확보에 더 많은 시간이 걸리며, 벽지 등에서는 공급 체계가 미비하여 어려움이 더욱 크다. 이러한 문제들로 인해 혈액의 모든 기능을 대체하기는 현재 기술로는 어렵지만, 최소한 산소 운반 기능만이라도 대신할 수 있는 대체 혈액 개발의 필요성이 꾸준히 제기되어 왔다.
현재 개발 중인 인공 혈액은 정확하게는 '산소 운반성 혈장 증량제'로 불리며, 주로 산소 운반 기능을 대행하는 데 초점을 맞추고 있다. 하지만 혈액과 동일한 수준의 산소 운반 능력을 갖추지는 못하여, 사용 시 산소 텐트 등으로 체내 산소 농도를 충분히 높여주어야 하는 경우가 많다. 또한 안전성을 고려하여 사용량을 제한하고 있다.
제2차 세계 대전을 기점으로, 감염증의 위험을 줄이고 수혈용 혈액의 가장 큰 문제점인 짧은 보존 기한을 해결하기 위해 적혈구의 산소 운반 기능을 대체할 물질에 대한 연구가 활발해졌다. 연구 접근 방식으로는 "하얀 혈액"으로 알려진 퍼플루오로케미컬 유제와 같은 비생물 재료를 사용하는 것(과거 미도리주지에서 제조한 플루오졸(Fluosol) 등)과 헤모글로빈을 가공하여 사용하는 것으로 나뉜다.[40] 현재로서는 헤모글로빈 가공 방식의 실현 가능성이 더 높게 평가되고 있다.
개발 중인 대체 혈액은 알부민, ES 세포, 사용 기한이 지난 혈액 제제 등에서 추출한 헤모글로빈을 특수한 나노 사이즈 캡슐에 봉입하는 방식 등이 연구되고 있다. 이러한 대체 혈액은 수혈받는 사람의 혈액형에 관계없이 사용할 수 있다는 큰 장점을 가진다. 혈액 제제에서 유래한 제품의 경우, 사용 가능 기간이 6개월로 기존 혈액보다 길어 보관 및 관리에 유리하다.
2019년에는 일본의 방위의과대학 연구팀 등이 인공 혈액을 개발하여 토끼를 이용한 동물 실험에 성공했다고 발표했다.[41][42] 이 인공 혈액은 상온에서 1년 이상 보존이 가능하며 혈액형에 구애받지 않는 특징을 지닌다. 이어 2024년 7월, 일본의 나라현립의과대학 부속병원은 혈액형에 관계없이 사용할 수 있으며, 기존 혈액의 냉장 보관 시 4주였던 보존 기간을 실온에서 2년, 냉장 보관 시 5년까지 늘린 인공 적혈구 제제의 임상 시험을 시작한다고 발표했다.[43][44][45][46][47] 이러한 연구 성과들은 대체 혈액의 상용화 가능성에 대한 기대를 높이고 있다. 하지만 아직 안전성과 유용성 측면에서 실제 의료 현장에서 널리 사용될 수 있는 실용적인 수준의 대체 혈액은 완성되지 않은 상태이다.
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