트리메토프림/설파메톡사졸

1. 개요

트리메토프림/설파메톡사졸(TMP/SMX)은 세균 감염 치료에 사용되는 항생제로, 세균의 엽산 합성을 방해하여 작용한다. 요로 감염, 호흡기 감염, 피부 감염 등 다양한 세균 감염에 효과적이며, 특히 주폐포자충 폐렴(PCP)의 치료 및 예방에 널리 사용된다. TMP/SMX는 부작용과 약물 상호작용이 있을 수 있으며, 임신 중에는 기형 발생 위험이 증가할 수 있어 주의해야 한다.

2. 임상적 사용

트리메토프림/설파메톡사졸(TMP/SMX)은 다양한 세균 감염증 치료에 사용될 수 있다. 흔한 부작용으로는 구역질, 구토, 발진, 설사가 있으며, 심각한 알레르기 반응이나 디피실리균 감염이 드물게 나타날 수 있다. 임신 중에는 사용하지 않는 것이 좋지만, 아이가 건강하다면 모유 수유 중에는 사용해도 안전하다고 알려져 있다.

TMP/SMX는 세균을 죽이며, 미생물이 엽산을 만들고 사용하는 능력을 차단하여 작용한다.

2.1. 주폐포자충 폐렴

트리메토프림/설파메톡사졸(TMP/SMX)은 주폐포자충 폐렴(PCP) 치료와 예방에 가장 흔히 사용되는 약물이다. HIV/AIDS, 장기 이식, 항암 치료 등으로 면역계가 약화된 사람들은 주폐포자충에 의한 폐렴에 걸릴 위험이 높다.

HIV/AIDS 환자의 경우 항레트로바이러스 치료(ART) 덕분에 주폐포자충 폐렴 발병 가능성은 낮지만, 여전히 공중 보건에 큰 영향을 미치고 있다. 주폐포자충 폐렴과 그 치료법에 대한 연구는 대부분 HIV/AIDS 환자를 대상으로 이루어졌다.

대한민국에서는 HIV/AIDS 환자의 항레트로바이러스 치료(ART)와 더불어 PCP 예방을 위해 TMP/SMX가 적극적으로 활용되고 있다. PCP 예방은 매일 1정 또는 1일 2정을 주 3회 투여한다. PCP 병력이 있거나, CD4 양성 림프구 수가 200/μl 미만이거나, 구강 칸디다증이 발병한 경우 PCP 예방 내복이 필요하다.

동종 조혈모세포 이식의 경우 이식 후 6개월까지, 그리고 면역억제제를 투여하는 경우에는 그 이후에도 예방이 필요하다. 자가 조혈모세포 이식의 경우에도 면역 부전 정도가 심하면 이식 후 3~6개월간 예방을 지속한다. 모든 고형 장기 이식 환자는 이식 후 최소 6~12개월 동안 PCP 예방이 권장된다.

암 환자 중에서는 급성 림프구성 백혈병, 알렘투주맙 치료, 퓨린 유사체 및 기타 T 세포 파괴성 치료, 장기간의 부신피질 스테로이드(PSL로 1일 20mg을 4주 이상 투여), 테모졸로미드와 방사선 치료 병용 시 PCP 예방이 권장된다. 교원병 환자의 경우 PCP 발생 빈도는 낮지만, 위험 인자가 있는 경우 예방을 고려해야 한다.

2.2. 기타 감염증

트리메토프림/설파메톡사졸(TMP/SMX)은 요로 감염증, 피부 및 연조직 감염증 등 다양한 세균 감염증 치료에 사용될 수 있다. 특히, 지역사회 획득형 메티실린 내성 황색포도상구균(CA-MRSA) 감염에도 효과를 보일 수 있다. 하지만 녹농균 등 일부 세균에는 효과가 없다.

의사 이와타 겐타로는 다음과 같은 경우에 TMP/SMX 처방을 권장한다.

* 요로 감염증(방광염 등): 배뇨통, 빈뇨, 육안적 혈뇨 중 하나라도 있으면 방광염일 확률이 50% 정도 된다. 이 경우 TMP/SMX를 3일 정도 투여하는 것이 일반적이다.
* 세펨계 내성 피부 및 연조직 감염증 (봉와직염 등, CA-MRSA 포함)
* 폐포자충 폐렴 예방: PSL 20mg 이상을 1개월 이상 투여하는 경우 등 특정 조건에서 예방 투여를 한다.

TMP/SMX는 많은 그람 양성균과 그람 음성균에 효과가 있지만, 녹농균이나 혐기성 세균에는 효과가 없다. 폐렴구균, 인플루엔자균, 모락셀라 등 폐렴 원인균에도 효과가 있어, 폐포자충 폐렴 진단이 확실하지 않은 단계에서도 사용할 수 있다.

TMP/SMX는 소화관 흡수율과 생체 이용률이 높고, 여러 기관으로 잘 침투한다. 특히 요로로 잘 이행되어 요로 감염증의 1차 선택약이 되며, 전립선염 치료에도 사용 가능하다.

TMP/SMX는 세균 외 미생물에도 효과가 있는데, 진균의 일종인 폐포자충 외에 원충인 톡소플라스마 등에도 효과가 있다.

2.3. 감수성 있는 미생물

트리메토프림/설파메톡사졸(TMP/SMX)에 감수성을 보이는 미생물은 다음과 같다.

감수성이 없는 것으로 알려진 미생물에는 녹농균( Pseudomonas aeruginosa), 미코플라스마, 야토병균( Francisella tularensis)이 있다.

3. 부작용 및 금기

트리메토프림/설파메톡사졸(TMP/SMX)은 구역질, 구토, 발진, 설사와 같은 부작용을 일으킬 수 있다. 드물게 심각한 알레르기 반응이나 디피실리균 감염이 나타날 수도 있다.

임신 중, 특히 임신 초기에는 태아에게 선천적 기형을 유발할 가능성이 있어 사용이 금기시된다. 임신 1분기(기관형성 도중)나 임신 12주 이전에 사용했을 경우 척추갈림증 등의 신경관 결손, 엡스타인 기형 같은 심혈관계 기형, 비뇨기 이상, 입술입천장갈림증, 내반족 같은 기형 위험이 증가할 수 있다. 임신 후기에 사용하면 조산이나 아기의 저체중 위험성을 높인다.

모유 수유 중에는 아기가 건강하다는 전제 하에 사용해도 안전하다고 알려져 있다. 그러나 부작용 위험 때문에 생후 2개월 미만의 영아에게는 사용하지 않는 것이 권장된다.

다음과 같은 경우에는 TMP/SMX 사용이 금기시된다.

* 트리메토프림, 설폰아마이드, 또는 제형에 포함된 다른 성분에 과민반응을 보인 경우
* 임신 - 특히 출산 이전
* 심각한 간부전, 간실질의 손상, 황달
* 심각한 혈액질환이나 포르피린증
* 혈장 농도를 반복해서 측정할 수 없는 심각한 만성 콩팥병(CrCl <15 ml/min)
* 출생 4주 이후에 주폐포자충을 치료, 예방하기 위한 경우를 제외하고는 출생 이후 6주 간은 신생아에게 투여하지 않는다.

특히 뉴모시스티스 폐렴 치료 시 부작용이 매우 많다. 용량 의존적 부작용이 비의존적 부작용보다 더 많이 발생하기 쉽다고 알려져 있다.

* 피부 증상: 발진, 가려움, 홍반(붉은 반점), 수포, 두드러기 등이 3~4%의 비율로 발생한다. 드물게 스티븐스-존슨 증후군으로 이어지기도 한다.
* 소화기 증상: Anorexia^영어, 구역질·구토, 설사, 복통 등 (3 - 8%)
* 혈액학적 이상: 혈소판 감소증, 무과립구증 등
* [[고칼륨혈증]]: 특히 신부전 환자는 신중한 투여가 필요하다. 고혈압 치료제인 안지오텐신 I 전환 효소 억제제(ACE-I) 및 안지오텐신 수용체 차단제(ARB)와의 병용은 고칼륨혈증의 위험을 높이므로 피해야 한다. 칼륨 보존성 이뇨제인 스피로노락톤도 고령자에게 고칼륨혈증을 유발할 수 있으므로 주의해야 한다.
* 약물 상호 작용: 항경련제인 페니토인 및 당뇨병 치료제인 설포닐우레아제의 혈중 농도를 높이고, 경구 피임약의 효과를 떨어뜨릴 수 있다.
* 크레아티닌 상승: 신장 기능과 관계없이 크레아티닌 분비를 방해하여 신장 기능 장애가 있는 것처럼 보일 수 있다.

4. 약물 상호작용

TMP/SMX는 여러 약물과 상호작용을 일으켜 부작용 위험을 높이거나 약효를 변화시킬 수 있으므로 주의해야 한다.

* [[ACE 억제제]]: 캅토프릴, 에날라프릴 등과 병용 시 고칼륨혈증이 나타날 수 있다.
* [[항부정맥제]]: 아미오다론과 병용 시 심실성 부정맥 위험이 커지고, 도페틸라이드와 병용 시 QT 간격 연장 위험이 증가한다.
* [[항응고제]]: 와파린, 아세노쿠마롤 등과 병용 시 항응고 효과가 강해진다.
* [[항엽산제]]: 피리메타민, 메토트렉세이트 등과 병용 시 골수 독성 등 부작용 위험이 커진다. 피리메타민을 1주일에 25mg 넘게 복용하면 거대적혈모구빈혈 위험이 크다.
* [[항바이러스제]]: 라미부딘, 잘시타빈 등의 혈장 농도를 높이고, 지도부딘과 병용 시 혈액 반응 위험이 커진다.
* [[항정신병제제]]: 클로자핀 등과 병용 시 혈액학적 부작용 위험이 증가한다.
* [[디곡신]]: 일부 고령 환자는 디곡신 농도가 증가할 수 있다.
* [[이뇨제]]: 티아지드계 이뇨제를 복용하는 고령 환자는 TMP/SMX 병용 시 혈소판감소증 위험이 커진다.
* [[사이클로스포린]]: 콩팥 이식 환자에게 병용 시 콩팥 기능 악화 위험이 있다.
* [[스피로놀락톤]]: 병용 시 특히 고령 환자에게서 고칼륨혈증이 나타날 수 있다. TMP는 네프론의 원위세뇨관에서 칼륨 분비를 막는다.
* [[항생제]]: 댑손과 병용 시 두 약물 모두 혈장 농도가 증가하고, 메텐아민과 병용 시 결정뇨 위험이 증가하며, 리팜피신과 병용 시 리팜피신 혈장 농도는 증가하고 트리메토프림 농도는 감소한다.
* [[4-아미노벤조산|칼륨 아미노벤조에이트]]: 설파메톡사졸의 효과를 억제한다.
* 기타: 설포닐요소제의 효과를 강화하고, 페니토인의 반감기를 늘린다. 프로카인아마이드와 아만타딘의 혈장 농도를 높일 수 있다. 아자티오프린, 메르캅토퓨린 등 뉴클레오사이드 유사체인 항암제와 병용 시 혈액학적 독성 위험이 증가한다.

TMP/SMX는 실험실 검사에도 영향을 줄 수 있다. 혈청 메토트렉세이트, 크레아티닌 농도, 요소, 소변 글루코스, 유로빌리노겐 검사 등에 영향을 미칠 수 있다고 알려져 있다.

5. 과다 복용

트리메토프림/설파메톡사졸(TMP/SMX) 과다 복용 시 나타날 수 있는 증상은 다음과 같다.

과다 복용 시 권장되는 치료는 다음과 같다.

* 활성탄 처방
* 위세척
* 혈액투석 (혈장에서 TMP/SMX를 제거하는 데에 효과적)
* 칼슘 폴리네이트 투여 (혈액 질환의 경우)
* 경구 수액 강제 투여
* 일반적인 보조 조치

소변을 알칼리화하면 설파메톡사졸의 독성은 감소시킬 수 있으나, 트리메토프림의 독성은 증가시킬 수 있다.

6. 약리학

트리메토프림과 설파메톡사졸 간의 상승효과는 1960년대 후반에 처음 알려졌다. 두 약물을 따로 복용했을 때보다 함께 복용했을 때 더 큰 효과가 나타나는데, 이는 두 약물이 엽산 합성 경로의 각각 다른 단계를 억제하기 때문이다. 두 약물의 배합 비율은 1:5이며, 인체 내로 들어오면 혈액과 조직 내에서의 농도는 1:20 정도가 된다. 둘 간의 상승효과를 최대로 이끌어내기 위해서는 이 비율이 필요하다.

설폰아마이드의 일종인 설파메톡사졸은 원충, 진균, 세균 같은 미생물이 엽산을 합성하는 신생합성(de novo, 세포 안의 과정)에 간섭하여 치료 효과를 낸다. 보다 정확히는 이수소엽산의 생합성 과정에서 4-아미노벤조산(파라아미노벤조산, PABA)와 경쟁하여 엽산 합성을 억제한다.

트리메토프림은 이수소엽산 환원효소(DHFR)의 경쟁적 저해제로 작용하여 사수소엽산의 신생합성을 억제한다. 사수소엽산은 엽산이 생물학적 활성을 가지는 형태이다.

사수소엽산은 세균이 증식할 때 DNA와 단백질을 생산하는 데에 필요한 퓨린, 티미딘, 메티오닌의 합성 과정에 필수적이다. 따라서 트리메토프림과 설파메톡사졸 각각의 효과는 세균의 증식을 억제하며, 두 약물을 혼합해 사용하면 균을 죽이는 효과를 낸다.

트리메토프림의 효과는 이수소엽산이 사수소엽산으로 변환되지 못하고 쌓이게 만든다. 이렇게 이수소엽산이 축적되면 사수소엽산 합성의 억제 효과가 줄어들 수 있다. 이것을 막기 위해 설파메톡사졸은 과도하게 많아진 이수소엽산이 합성 경로의 첫 단계부터 합성되지 못하게 만들어 고갈시키는 역할을 한다.

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📌 열 고정 해제

트리메토프림/설파메톡사졸의 약동학

이름	Tmax (시간)	Vd (L)	단백질 결합	1/2 (시간)>| 분비
설파메톡사졸	1-4	20	66%	8-10	콩팥
트리메토프림	1-4	130	42-45%	10	콩팥

7. 사회와 문화

트리메토프림/설파메톡사졸(TMP/SMX)은 여러 상품명으로 판매되는데, 대표적으로 박트림(Bactrim), 셉트라(Septra) 등이 있다. 이 약품은 여러 회사에서 제조 및 판매하며, 일반적인 영국 승인명(BAN)은 코트리목사졸이다.

TMP/SMX의 상품명은 다음과 같다.

* 박트림(Bactrim), 박트리멜(Bactrimel) (로슈 제조, 유럽에서 유통)
* 박트롬(Bactrom) (베네수엘라)
* 비박틴(Bibactin) (PPM 제조, 캄보디아 및 일부 아프리카 국가에서 유통)
* 비셉톨(Biseptol)
* 수메트롤림(Sumetrolim)
* 코트리목사졸(Co-trimoxazole) (일반적인 영국 이름)
* 코트림(Cotrim)
* 데프림(Deprim) (AFT 제약)
* 디셉틸(Diseptyl) (이스라엘)
* 그라프리마 포르테 캡슐(Graprima Forte Kaplet) (PT 그라하 파르마 제조, 인도네시아에서 유통)
* 인펙트린(Infectrin), 박트림(Bactrim) (브라질)
* 노보-트리멜(Novo-Trimel)
* 프리마덱스(Primadex) (덱사 메디카 제조, 인도네시아에서 유통)
* 프리모트렌(Primotren) (렉 슬로베니아 및 기타 국가)
* 레스프림(Resprim)
* 산프리마(Sanprima) (PT 산베 파르마 제조, 인도네시아에서 유통)
* 셉트라(Septra) (아스펜 파마케어 및 이전 글락소스미스클라인)
* 셉트람(Septram) (파나마)
* 셉트란(Septran) (글락소스미스클라인)
* 셉트린(Septrin) (스페인)
* 설파트림(Sulfatrim)
* 테바-트리멜(Teva-Trimel)
* 트리술(Trisul)
* 박트림(Vactrim) (라오스에서 제조 및 유통)

TMP/SMX는 2019년 기준으로 비교적 저렴한 약물이다.

8. 추가 정보 (일본어 문서 관련)

트리메토프림/설파메톡사졸(TMP/SMX)은 주폐포자충 폐렴(PCP) 치료에 흔히 사용되는 약물이지만, 다음과 같은 다양한 특징을 가진다.

* 세균 외 미생물에도 효과: 진균의 일종인 주폐포자충(구 카리니) 뿐만 아니라, 원충인 톡소플라스마 등에도 효과가 있다.
* 다양한 균에 효과: 녹농균이나 혐기성균에는 효과가 없지만, 노카르디아, 리스테리아, 폐렴구균, 인플루엔자균, 모락셀라 등 특수한 세균이나 폐렴 원인균에 효과가 있어, 주폐포자충 폐렴 진단이 불확실한 단계에서도 적극적으로 치료 가능하다. (호흡 곤란 개선에는 스테로이드가 더 효과적이다.) 비정형 폐렴은 마크로라이드, 미노사이클린, 뉴퀴놀론계 항생제를 병용해야 한다.
* 높은 흡수율과 생체 이용률: 소화관 흡수가 잘 되고, 생체 이용률이 높다.
* 뛰어난 기관 이행성: 모든 기관으로 잘 이행되며, 특히 요로계로의 이행성이 높아 요로 감염증의 첫 번째 선택 약물이다. β-락탐계 약물이 도달하지 못하는 전립선에도 분포하여 전립선염 치료에도 사용된다.

이러한 특징들로 인해 의사 이와타 겐타로는 다음과 같은 경우에 TMP/SMX 처방을 권장한다.

* 요로 감염증(방광염 등): 배뇨통, 빈뇨, 육안적 혈뇨 중 하나라도 있으면 방광염일 확률이 50%이며, 박트라 4정(1일 2회)을 3일간 투여한다. 세펨계 항생제는 7일 투여가 필요하다.
* 세펨계 내성 피부·연부 조직 감염증 (봉와직염 등, 지역사회 획득형 MRSA(CA-MRSA) 포함): 박트라 4-8정(1일 2회)을 투여한다. MRSA 양성 피부 농양 환자 대상 연구에서 TMP/SMX의 완치율은 92.9%였다.
* 주폐포자충 폐렴 예방: 박트라 1정을 매일 투여한다. PSL 20mg 이상을 1개월 이상 투여, 고용량 면역 억제제 사용, 이식 후 6-12개월, 면역 부전이나 HIV로 CD4 양성 세포 감소 시 예방 투여를 한다.

주폐포자충 폐렴(PCP) 예방 투여는 매일 1정 또는 1일 2정을 주 3회 투여한다. 약물 알레르기(발열, 발진 등) 발생 시 중단 후, 증상 완화 후 탈감작 요법을 고려한다. 탈감작 요법으로 70% 이상에서 예방 용량 재투여가 가능하다. 탈감작 요법 일정은 아래 표와 같다. 발열이나 발진 발생 시 증량 중단, 동일 용량 유지로 증상 완화가 가능하다.

PCP 병력, CD4 양성 림프구 200/μl 미만, 구강 칸디다증은 PCP 예방 내복 적응증이다.

동종 조혈모세포 이식의 경우 이식 후 6개월까지 예방하며, 6개월 경과 후에도 면역억제제 투여 시 예방을 계속한다. 생착 전에는 조혈모세포 생착 방해 가능성 때문에 일반적으로 사용하지 않는다. 조혈모세포 자가 이식은 동종 이식보다 위험이 낮지만, 면역 부전 정도가 심하면 예방하며, 이식 후 3~6개월간 지속한다. 면역억제제 투여 시 예방 지속은 동종 이식과 동일하다.

모든 고형 장기 이식 환자는 이식 후 최소 6~12개월 동안 주폐포자충 폐렴(PCP) 예방이 권장된다.

암 환자의 경우, 급성 림프구성 백혈병, 알렘투주맙 치료, 퓨린 유사체 및 기타 T 세포 파괴성 치료, 장기간의 부신피질 스테로이드(PSL 1일 20mg 4주 이상), 테모졸로미드와 방사선 치료 병용 시 PCP 예방이 권장된다. 유방암, 폐암, 위암, 신세포암 등은 PCP 발병 보고는 있지만 빈도가 낮아 예방 적용 여부 결정이 어렵다.

교원병 환자의 PCP 빈도는 1~2%로 낮고, TMP/SMX 부작용은 30%로 높아, 전체 환자에게 일차 예방은 권장되지 않는다. PCP 위험이 3%를 초과하면 투여해야 한다. Demoruelle 등은 PCP 위험 인자 4가지(PSL 20mg/day 이상 4주 이상 투여, 생물학적 제제 포함 2종류 이상 DMARDs 또는 동시 여러 면역 억제제 투여, 총 림프구 수 350/μl 미만, 기존 폐 병변) 중 2가지 해당 시 예방을 권장했다. 후생노동성은 50세 이상으로 다음 3가지(PSL 1.2mg/kg 이상 투여, PSL 0.8mg/kg 이상 + 면역 억제제 병용, 면역 억제제 사용 하 총 림프구 수 500/μl 이하) 중 하나 해당 시 PCP 일차 예방을 권장한다.

항류마티스 약(DMARDs)에 의한 뉴모시스티스 폐렴은 항류마티스 약 시작 시 TMP/SMX 1정을 5일간 투여하여 예방 가능하다.

중증 복합 면역 결핍증, 특발성 저 CD4 혈증, 고 IgM 증후군 등은 예방 투약 적응증이다.

프레드니솔론(PSL) 20mg/day 이상 4주 이상 투여 + 다른 면역 부전(혈액 질환, 다른 면역 억제제) 환자는 주폐포자충 폐렴(PCP) 예방이 필요하다.