비대칭 합성
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1. 개요
비대칭 합성은 한 종류의 거울상이성질체를 선택적으로 생성하는 화학 반응으로, 생체 시스템 내 카이랄성, 즉 거울상 이성질체의 상이한 반응성에 기인한 중요성을 갖는다. 비대칭 유도는 기질, 시약, 촉매 또는 환경의 카이랄 특징을 활용하여 특정 거울상이성질체의 형성을 유도하는 방법이며, 에난티오선택적 촉매, 카이랄 보조제, 생촉매, 유기촉매, 카이랄 풀 합성과 같은 다양한 접근법이 존재한다. 에난티오선택성은 반응 속도 상수와 활성화 에너지의 차이에 따라 결정되며, 낮은 온도에서 더 큰 차이를 보인다. 거울상이성질체의 분리 및 분석은 키랄 크로마토그래피, 키랄 유도체화, 광학적 방법, X선 결정학 등을 통해 이루어진다. 비대칭 합성의 역사는 1815년 광활성 발견에서 시작하여 1904년 마르크발트의 최초 비대칭 촉매 반응, 탈리도마이드 사건을 거치며 약물 설계에서의 중요성이 부각되었고, 2001년 노벨 화학상 수상으로 금속 촉매 비대칭 합성이 현대 화학의 중요한 분야로 자리 잡았다.
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| 비대칭 합성 | |
|---|---|
| 개요 | |
| 유형 | 화학 반응 |
| 하위 유형 | 입체 선택적 반응 |
| 정의 | 하나의 거울상 이성질체를 다른 것보다 선호하는 화학 반응 |
| 상세 정보 | |
| 관련 반응 | 키랄 촉매 보조기 기반 비대칭 반응 효소 촉매 |
| 응용 분야 | 제약 산업, 농약 산업, 재료 과학 |
| 중요성 | 복잡한 분자를 구축하기 위한 강력한 도구 |
| 추가 정보 | |
| 다른 용어 | 비대칭 합성, 입체 선택적 합성 |
| 참고 문헌 | "Asymmetric Synthesis" (비대칭 합성) "Stereoselective Synthesis" (입체 선택적 합성) |
2. 원리
생물은 당이나 아미노산처럼 구성 물질의 많은 부분을 하나의 거울상이성질체로만 만들기 때문에 높은 수준의 카이랄성을 가진다. 따라서 생물은 화합물의 거울상이성질체에 대해 서로 다르게 반응한다. 예를 들어 아스파탐의 경우 L-아스파탐은 단맛이 나지만, D-아스파탐은 맛이 없다.[3] ''R''-(–)-카르본은 스피어민트 냄새가 나지만, ''S''-(+)-카르본은 캐러웨이 냄새가 난다.[4] 항우울제인 시탈로프람은 라세미체 혼합물로 판매되지만, (''S'')-(+) 거울상이성질체만이 약효를 나타낸다.[5][6] D‑페니실라민은 킬레이트 요법과 류마티스 관절염 치료에 사용되지만, L‑페니실라민은 피리독신 작용을 억제하여 독성이 있다.[7][8]
이처럼 에난티오선택적 합성은 매우 중요하지만, 거울상이성질체는 엔탈피와 엔트로피가 동일하여 무지향성 과정을 거치면 동일한 양으로 생성되므로 달성하기 어렵다. 즉, 라세미체 혼합물이 생성된다. 에난티오선택적 합성은 전이 상태에서의 상호작용을 통해 특정 거울상이성질체의 생성을 유도하는 카이랄 특징을 이용한다. 이를 비대칭 유도라고 하며, 기질, 시약, 촉매, 환경[9]의 카이랄 특징을 포함하여 하나의 거울상이성질체를 형성하는 데 필요한 활성화 에너지를 낮추는 방식으로 작용한다.[10]
광학 활성 물질은 분자 구조가 비대칭이기 때문에 거울상 구조를 가진 분자(거울상이성질체)는 원래 분자와 다른 물질이 된다. 이들은 화학 반응성과 물성이 거의 같아 분리가 어렵지만, 생체에 대한 작용은 완전히 다를 수 있다. 따라서 거울상 이성질체 중 유용한 물질을 선택적으로 합성하는 것은 의약품, 농약 개발에 크게 기여했다.
광학 활성 화합물의 합성 방법으로는 디아스테레오 선택적 방법과 에난티오 선택적 합성 방법이 있다. 디아스테레오 선택적 방법은 이미 비대칭 요소를 가진 화합물에 반응시켜 한쪽의 디아스테레오머를 우선적으로 합성하는 방법이다. 에난티오 선택적 방법은 비대칭 요소를 가지지 않은 화합물에 반응시켜 한쪽의 에난티오머를 우선적으로 합성하는 방법이다. 노요리 료지는 비대칭적인 리간드를 가진 금속 착체를 촉매로 사용하여, 비대칭 요소를 가지지 않은 화합물의 에난티오 선택적 환원 반응에 유용한 방법을 개발하여 2001년 노벨 화학상을 수상했다.
광학 활성 화합물을 얻는 다른 방법으로는 라세미체에 광학 활성 기질을 반응시켜 디아스테레오머로 만들어 분리하는 방법(디아스테레오머 염법)이나, 라세미체 중 한쪽과 선택적으로 반응시켜 광학적으로 순수한 원료와 생성물을 얻는 방법(속도론적 분할) 등이 있다.
에난티오 선택적 비대칭 합성 반응에서는 기질의 측쇄를 약간 변화시키는 것만으로도 선택성(어느 한 이성질체가 과잉으로 생성되는 비율)이 극적으로 변한다. 모델 화합물에서 선택성이 높은 반응이 발견되더라도 유용한 화합물의 생산에 도움이 되지 않을 수 있으며, 비대칭 촉매를 사용하는 것보다 라세미체를 합성하여 분리하는 것이 더 저렴할 수도 있다.
2. 1. 비대칭 유도
비대칭 유도는 기질, 시약, 촉매 또는 환경[9]의 카이랄 특징을 이용하여 특정 거울상이성질체의 형성을 유도하는 방법이다. 이는 전이 상태에서의 상호작용을 통해 한 거울상이성질체의 활성화 에너지를 낮춰 선택적으로 생성하는 방식으로 작용한다.[10]
에난티오선택성은 일반적으로 에난티오차별 단계(하나의 반응물이 두 개의 거울상이성질체 생성물 중 하나가 될 수 있는 시점)의 상대 속도로 결정된다. 반응의 속도 상수 ''k''는 반응의 활성화 에너지(때로는 ''에너지 장벽''이라고 함)의 함수이며 온도에 따라 달라진다. 에너지 장벽의 깁스 자유 에너지 Δ''G''*를 사용하면 주어진 온도 ''T''에서 반대 입체화학적 결과에 대한 상대 속도는 다음과 같다.
:
이러한 온도 의존성은 속도 차이, 따라서 에난티오선택성이 낮은 온도에서 더 크다는 것을 의미한다. 결과적으로, 작은 에너지 장벽 차이조차도 눈에 띄는 효과를 가져올 수 있다.
| ΔΔG* (kcal) | at 273 K | at 298 K | at 323 K |
|---|---|---|---|
| 1.0 | 6.37 | 5.46 | 4.78 |
| 2.0 | 40.6 | 29.8 | 22.9 |
| 3.0 | 259 | 162 | 109 |
| 4.0 | 1650 | 886 | 524 |
| 5.0 | 10500 | 4830 | 2510 |
2. 2. 상대 속도와 에난티오선택성
에난티오선택성은 일반적으로 에난티오차별 단계에서의 상대 속도로 결정된다. 반응의 속도 상수(k)는 활성화 에너지의 함수이며, 온도에 따라 달라진다. 깁스 자유 에너지 Δ''G''*를 사용하면 주어진 온도 ''T''에서 반대 입체화학적 결과에 대한 상대 속도는 다음과 같다.:
이러한 온도 의존성은 속도 차이, 따라서 에난티오선택성이 낮은 온도에서 더 크다는 것을 의미한다. 결과적으로, 작은 에너지 장벽 차이조차도 눈에 띄는 효과를 가져올 수 있다.
| ΔΔG* (kcal) | 273 K 에서의 | 298 K 에서의 | 323 K 에서의 |
|---|---|---|---|
| 1.0 | 6.37 | 5.46 | 4.78 |
| 2.0 | 40.6 | 29.8 | 22.9 |
| 3.0 | 259 | 162 | 109 |
| 4.0 | 1650 | 886 | 524 |
| 5.0 | 10500 | 4830 | 2510 |
에난티오선택적 합성을 위한 다양한 접근 방법들이 개발되어 왔다. 주요 방법들은 다음과 같다.
3. 접근 방법
3. 1. 에난티오선택적 촉매
부분입체선택적 촉매작용(기존에는 "비대칭 촉매작용"으로 알려짐)은 일반적으로 키랄 배위착물인 키랄 촉매를 사용하여 수행된다. 촉매작용은 다른 어떤 부분입체선택적 합성 방법보다 더 광범위한 변환에 효과적이다.[11][12][13] 대부분의 부분입체선택적 촉매는 낮은 기질/촉매 비율에서 효과적이다.[14][15] 높은 효율성을 감안할 때, 비싼 촉매를 사용하더라도 산업 규모의 합성에 종종 적합하다.[16] 부분입체선택적 합성의 다용도 예로는 다양한 작용기를 환원하는 데 사용되는 비대칭 수소화가 있다.
새로운 촉매의 설계는 새로운 종류의 리간드 개발이 주도하고 있다. 종종 "우수 리간드"라고 불리는 특정 리간드는 광범위한 반응에서 효과적이다. 예를 들어 BINOL, 살렌, 및 BOX가 있다. 대부분의 촉매는 한 가지 유형의 비대칭 반응에만 효과적이다. 예를 들어, BINAP/Ru를 사용한 노요리 비대칭 수소화에는 β-케톤이 필요하지만, 다른 촉매인 BINAP/디아민-Ru는 α,β-알켄 및 방향족 화합물로 범위를 넓힌다.
노요리 료지는 비대칭적인 리간드를 가진 금속 착체를 촉매로 사용하여, 비대칭 요소를 가지지 않은 화합물의 에난티오 선택적 환원 반응에 유용한 방법을 개발하여 2001년 노벨 화학상을 수상했다.
3. 2. 카이랄 보조제
카이랄 보조제는 출발 물질에 결합하여 부분입체선택적 반응을 유도하는 유기 화합물을 이용하는 방법이다. 반응 후에는 보조제를 제거하며, 일반적으로 재사용한다. 카이랄 보조제는 화학량론적으로 사용해야 하며, 추가적인 합성 단계가 필요하지만, 경우에 따라 유일한 입체선택적 방법이 될 수 있다. 생성물이 부분입체이성질체이므로 분리가 용이하다는 장점이 있다.[11][12][13]
3. 3. 생촉매
생촉매는 분리된 효소에서부터 살아있는 세포에 이르기까지 다양한 생물학적 화합물을 이용하여 화학적 변환을 수행하는 것을 말한다.[20][21] 이러한 시약은 매우 높은 ee과 시약 특이성을 가지며, 온화한 조건에서 반응이 진행되고 환경 영향이 낮은 장점이 있다. 생촉매는 학술 연구보다는 산업에서 더 일반적으로 사용되는데, 스타틴 생산에 사용되는 것이 그 예이다.[22][23] 그러나 높은 시약 특이성은 효과적인 시약을 찾기 전에 광범위한 생촉매 선별 과정이 필요하다는 문제가 될 수 있다.
3. 4. 유기촉매작용
탄소, 수소, 황 등 비금속 원소로 구성된 유기 화합물을 촉매로 사용하는 방법이다. 키랄 유기촉매를 사용하면 거울상이성질체 선택적 합성을 달성할 수 있다. 프롤린을 촉매로 사용하는 알돌 반응과 같이 탄소-탄소 결합 형성 반응에 유용하다. 천연 화합물과 2차 아민을 키랄 촉매로 사용하는 경우가 많으며, 금속을 포함하지 않아 저렴하고 친환경적이다.
3. 5. 카이랄 풀 합성
쉽게 구할 수 있는 카이랄 출발 물질(예: 당, 아미노산)을 이용하여 연속적인 반응을 통해 원하는 표적 분자를 얻는 방법이다. SN2 반응과 같이 새로운 카이랄 종이 생성될 때 거울상이성질체 선택적 합성의 기준을 충족한다. 비교적 저렴한 천연 구성 단위와 유사한 카이랄성을 갖는 표적 분자에 유용하다. 가능한 반응의 수가 제한적이며, 복잡한 합성 경로가 필요할 수 있다. 거울상이성질체 순수한 출발 물질이 필요하며, 이는 비용이 많이 들 수 있다.[11][12][13]
4. 거울상이성질체의 분리 및 분석
거울상이성질체는 물리적 특성이 매우 유사하여 분리 및 분석이 어렵다. 하지만, 키랄 물질이 존재할 때 거울상이성질체가 다르게 작용하는 것을 이용하여 분리 및 분석을 수행한다.[1]
광학 활성 화합물을 얻는 방법은 다음과 같다.[1]
- 디아스테레오머 염법: 라세미체에 광학 활성 기질을 반응시켜 디아스테레오머로 만들어 분리하여 광학 활성 화합물을 얻는 방법이다.
- 속도론적 분할: 라세미체 중 한쪽과 선택적으로 반응시켜 광학적으로 순수한 원료와 생성물을 얻는 방법이다.
5. 역사
광학 활성 물질은 분자 구조가 비대칭이어서 거울상이성질체(에난티오머)는 원래 분자와 화학 반응성과 물성은 거의 같지만, 생체에 대한 작용은 완전히 다를 수 있다. 따라서 의약품, 농약 개발을 위해서는 거울상 이성질체 중 유용한 물질을 선택적으로 합성하는 것이 중요하다.
광학 활성 화합물의 합성 방법으로는 이미 비대칭 요소를 가진 화합물에 반응을 시키는 디아스테레오 선택적 방법과 비대칭 요소를 가지지 않은 화합물에 반응을 시키는 에난티오 선택적 합성 방법이 있다. 노요리 료지는 비대칭적인 리간드를 가진 금속 착체를 촉매로 사용하여 에난티오 선택적 환원 반응에 유용한 방법을 개발, 2001년 노벨 화학상을 수상했다.[59]
이 외에도 라세미체에 광학 활성 기질을 반응시켜 디아스테레오머로 만들어 분리하는 방법(디아스테레오머 염법)이나, 라세미체 중 한쪽과 선택적으로 반응시켜 광학적으로 순수한 원료와 생성물을 얻는 방법(속도론적 분할) 등이 있다.
에난티오 선택적 비대칭 합성 반응에서는 기질의 측쇄를 약간 변화시킨 것만으로도 어느 한 이성질체가 과잉으로 생성되는 비율인 선택성이 극적으로 변한다.
5. 1. 태동기 (1815-1905)
1815년 프랑스 물리학자 장-바티스트 비오(Jean-Baptiste Biot)는 특정 화학 물질이 편광된 빛의 평면을 회전시킬 수 있다는 것을 보였는데, 이 성질을 광활성이라고 한다.[32]1848년 루이 파스퇴르(Louis Pasteur)는 이 성질이 어떤 형태의 '비대칭성'(dissymmetry)에 기인하는 분자적 기초를 가지고 있다고 제안했다.[33][34] 1년 후 켈빈 경(Lord Kelvin)에 의해 '카이랄성'(chirality)이라는 용어가 만들어졌다.[35]
1874년 야코부스 헨리쿠스 반트 호프(Jacobus Henricus van 't Hoff)와 조제프 르벨(Joseph Le Bel)이 독립적으로 탄소의 사면체 구조를 제안하면서 카이랄성 자체의 기원이 밝혀졌다.[36][37] 이전의 구조 모델은 2차원적이었고, 반트 호프와 르벨은 이 사면체 주위의 그룹 배열이 르벨-반트 호프 규칙으로 알려지게 된 것을 통해 생성되는 화합물의 광활성을 결정할 수 있다고 이론화했다.
1894년 헤르만 에밀 피셔(Hermann Emil Fischer)는 비대칭 유도 개념을 설명했다.[39] 그는 식물에 의한 D-글루코스의 선택적 형성이 클로로필 내의 광학 활성 물질의 영향 때문이라고 정확하게 설명했다. 피셔는 또한 결국 킬리아니-피셔 합성이 되는 과정을 통해 당을 거울상이성질체 선택적으로 연장함으로써 현재 최초의 거울상이성질체 선택적 합성의 예로 간주될 것을 성공적으로 수행했다.[40]
1904년 베를린 훔볼트 대학교(Humboldt-Universität zu Berlin)의 빌리 마르크발트(Willy Marckwald)는 브루신 촉매 작용에 의한 2-에틸-2-메틸말론산의 거울상이성질체 선택적 탈카르복실화를 보고했다. 이는 최초의 거울상이성질체 선택적 화학 합성으로 평가받는다.[38][41] 반응 생성물인 2-메틸부티르산의 좌선성 형태가 약간 과량 생성되었다. 이 생성물은 천연물이기도 하다 (예: 로바스타틴의 측쇄로서, 그 생합성 과정 중 디케티드 합성효소(LovF)에 의해 형성됨).[42] 따라서 이 결과는 거울상이성질체 선택성을 가진 최초의 기록된 전합성을 구성하며, 코스키넨이 지적했듯이, 최초의 "비대칭 촉매 작용의 예, 거울상이성질체 선택, 유기촉매작용"을 포함한다.[38] 이 관찰은 역사적으로도 중요한데, 당시 거울상이성질체 선택적 합성은 생기론의 관점에서만 이해될 수 있었기 때문이다. 당시 옌스 야코브 베르셀리우스(Jöns Jacob Berzelius)와 같은 많은 저명한 화학자들은 천연 화합물과 인공 화합물이 근본적으로 다르며 카이랄성은 단순히 천연 화합물에만 존재할 수 있는 '생명력'의 발현일 뿐이라고 주장했다.[43] 피셔와 달리, 마르크발트는 비록 카이랄 유기촉매(현재 우리가 이 화학을 이해하는 방식)를 사용했지만, 아키랄하고 '비천연적인' 출발 물질에 대해 거울상이성질체 선택적 반응을 수행했다.[38][44][45]
5. 2. 초기 연구 (1905-1965)
거울상이성질체 선택적 합성의 발전은 초기에는 주로 분리 및 분석에 사용할 수 있는 기술이 제한적이었기 때문에 느렸다. 부분입체이성질체는 서로 다른 물리적 특성을 가지고 있어 기존 방법으로 분리할 수 있지만, 당시 거울상이성질체는 자발적 분해(거울상이성질체가 결정화 과정에서 분리되는 경우) 또는 동역학적 분해(한 가지 거울상이성질체가 선택적으로 파괴되는 경우)를 통해서만 분리할 수 있었다. 거울상이성질체를 분석하는 유일한 도구는 편광계를 사용한 광학 활성이었는데, 이 방법은 구조적 데이터를 제공하지 않았다.1950년대에 이르러서야 비로소 큰 진전이 시작되었다. R. B. 우드워드와 블라디미르 프렐로그와 같은 화학자들의 노력과 새로운 기술 개발의 영향을 받았다.
이 중 첫 번째는 X선 결정학으로, 1951년 요하네스 비흐호프가 유기 화합물의 절대 배열을 결정하는 데 사용되었다.[46] 키랄 크로마토그래피는 1년 후 달글리시에 의해 도입되었는데, 그는 종이 크로마토그래피를 사용하여 키랄 아미노산을 분리했다.[47] 달글리시가 이러한 분리를 최초로 관찰한 것은 아니었지만, 그는 키랄 셀룰로오스에 의한 차별적 보유로 거울상이성질체의 분리를 정확하게 설명했다. 이는 1960년 클렘과 리드가 키랄 변형 실리카겔을 키랄 HPLC 분리에 최초로 사용했다고 보고하면서 확장되었다.[48]
왼쪽: (''S'')-탈리도마이드
오른쪽: (''R'')-탈리도마이드
약물의 서로 다른 거울상 이성질체가 서로 다른 활성을 가질 수 있다는 사실은 이미 알려져 있었고, 아서 로버트슨 쿠시니의 초기 연구에서도 중요한 발견이 있었다.[49][50] 하지만 초기 약물 설계 및 시험에서는 이러한 점이 고려되지 않았다. 그러나 탈리도마이드 사건 이후 약물 개발 및 허가는 극적으로 변화하였다.
1953년 최초로 합성된 탈리도마이드는 1957년부터 1962년까지 입덧 치료제로 널리 처방되었지만, 곧 심각한 기형 유발성[51]이 있는 것으로 밝혀져 1만 명이 넘는 아기들에게 선천적 기형을 유발하였다. 이 사건은 미국 케파우버-해리스 개정안(Kefauver-Harris Amendment)과 유럽연합 65/65/EEC 지침(Directive 65/65/EEC1)과 같이 여러 국가에서 약물 시험 및 허가에 대한 더 엄격한 규정을 도입하게 하는 계기가 되었다.
초기에는 마우스를 이용한 기형 유발 메커니즘 연구에서 탈리도마이드의 한 가지 거울상 이성질체는 기형 유발성이 있지만 다른 거울상 이성질체는 치료 효과를 모두 가지고 있다는 이론이 제기되었다. 그러나 이 이론은 나중에 잘못된 것으로 판명되었고, 현재는 연구 결과에 의해 대체되었다.[52] 하지만 이 사건은 약물 설계에서 키랄성의 중요성을 부각시켜 거울상 이성질체 선택적 합성에 대한 연구가 증가하게 되었다.
5. 3. 현대 (1965년 이후)
1966년에 카한-잉골드-프렐로그 우선순위 규칙(CIP 체계)이 처음 발표되어 거울상이성질체를 보다 쉽고 정확하게 설명할 수 있게 되었다.[53][54] 같은 해에 기체 크로마토그래피를 이용한 최초의 성공적인 거울상이성질체 분리가 이루어졌다.[55]금속 촉매 비대칭 합성은 윌리엄 S. 놀스, 노요리 료지, K. 배리 샤플리스에 의해 개척되었으며, 이들은 2001년 노벨 화학상을 수상했다. 놀스와 노요리는 1968년에 독자적으로 비대칭 수소화 반응을 개발하기 시작했다. 놀스는 윌킨슨 촉매의 아키랄 트리페닐포스핀 리간드를 키랄 포스핀 리간드로 대체했다. 이 실험 촉매는 비대칭 수소화에 사용되었고, 그 결과는 15%의 낮은 거울상이성질체 과잉량을 보였다. 놀스는 또한 비대칭 금속 촉매를 산업 규모의 합성에 처음으로 적용한 사람이다. 몬산토에서 근무하는 동안 그는 DIPAMP 리간드를 이용하여 L-도파 생산을 위한 비대칭 수소화 단계를 개발했다.[56][57][58]
노요리는 키랄 쉬프 염기 리간드를 사용하는 구리 착물을 고안하여 스티렌의 금속-카르베노이드 시클로프로판화 반응에 사용했다.[59] 그러나 지속적인 연구 끝에 노요리 비대칭 수소화 반응이 개발되었다.
샤플리스는 1970년대와 1980년대에 다양한 비대칭 산화 반응(샤플리스 에폭시화 반응,[60] 샤플리스 비대칭 디히드록실화 반응,[61] 샤플리스 옥시아미네이션 반응[62])을 개발했다.
같은 기간 동안 키랄 화합물을 NMR로 분석할 수 있는 방법이 개발되었다. 모셔 산과 같은 키랄 유도체화제[63] 또는 유로피움 기반 시프트 시약을 사용하는 방법이다.
키랄 보조제는 E. J. 코리가 1978년에 도입[65]했으며 디터 엔더스의 연구에서 중요한 역할을 했다. 같은 시기에 하조스-패리시-에더-사우어-비히히트 반응을 포함한 선구적인 연구를 통해 비대칭 유기촉매가 개발되었다. 효소 촉매 비대칭 반응은 1980년대에 특히 산업 분야에서 점점 더 일반화되었으며,[66][67] 돼지 간 에스터라제를 이용한 비대칭 에스터 가수분해 등의 응용 분야가 있다. 새롭게 등장한 유전 공학 기술은 특정 공정에 맞게 효소를 조정할 수 있게 하여 더 넓은 범위의 선택적 변환이 가능해졌다. 예를 들어 스타틴 전구체의 비대칭 수소화에서 그렇다.[23]
참조
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Chiral Toxicology: It's the Same Thing...Only Different
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