아만타딘

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1. 개요

아만타딘은 인플루엔자 A 바이러스 예방을 위해 개발되었으나, 현재는 파킨슨병 치료에 주로 사용되는 약물이다. 파킨슨병 환자의 운동 이상증과 레보도파 치료 중 운동 변동, 추체외로 부작용, 외상성 뇌 손상, 자폐 스펙트럼 장애 등에도 사용될 수 있다. 과거 인플루엔자 A 치료에 사용되었지만, 내성 문제로 인해 현재는 권장되지 않는다. 아만타딘은 NMDA 수용체 길항, 도파민 방출 촉진, 도파민 재흡수 억제 등의 약리학적 특성을 가지며, 부작용으로는 신경계, 심혈관계, 소화기계, 피부, 신장 관련 문제가 나타날 수 있다.

아만타딘 - [화학 물질]에 관한 문서

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2. 의학적 용도

아만타딘은 원래 인플루엔자 A 바이러스를 예방하기 위해 개발되었으나, 현재는 파킨슨병 치료에 주로 사용된다. 그 외에도 약물로 인한 추체외로 부작용, 파킨슨병 환자의 레보도파 치료 중 운동 변동, 외상성 뇌 손상, 자폐 스펙트럼 장애 치료 등에 사용된다.

인플루엔자 A 치료 또는 예방에는 더 이상 권장되지 않는데, 이는 대부분의 인플루엔자 A 바이러스가 아만타딘에 내성을 보이기 때문이다. 아만타딘은 인플루엔자 B 감염에는 효과가 없다.

2.1. 파킨슨병

아만타딘은 파킨슨병 관련 운동 이상증 및 약물 유발 파킨슨증 증후군 치료에 사용된다. 아만타딘은 단독으로 또는 다른 항파킨슨병 약물이나 항콜린성 약물과 함께 사용할 수 있다. 특히, 레보도파 요법을 받는 사람들의 운동 이상증 치료에 서방형 제제 아만타딘 제형이 일반적으로 사용된다.

1969년, 파킨슨병을 앓고 있던 한 여성 환자가 인플루엔자 감염을 치료하기 위해 아만타딘을 복용 후 경직성 강직과 떨림 증상이 개선되었다고 보고하면서 아만타딘의 효과에 대한 조사가 이루어졌다. 이후 연구를 통해 아만타딘은 단독 요법 또는 L-도파 또는 항콜린성 약물과 병용하여 장기간 사용해도 부작용이 거의 없는 안전한 약물로 밝혀졌다. 1973년 4월, 미국 식품의약국(FDA)은 파킨슨병 치료에 아만타딘 사용을 승인했다.

2017년, 미국 식품의약국(FDA)은 파킨슨병 환자에서 레보도파의 부작용인 운동이상증 치료를 위해 아만타딘의 서방형 제제 사용을 승인했다.

아만타딘은 척수 후각 뉴런에 있는 NMDA 수용체를 길항적으로 억제하여 파킨슨병 증상을 개선하는 치료제로 사용된다.

2.2. 인플루엔자 A

아만타딘은 과거 인플루엔자 A의 치료 또는 예방에 사용되었으나, 현재는 대부분의 인플루엔자 A 바이러스가 아만타딘에 내성을 보여 권장되지 않는다. 아만타딘은 인플루엔자 B 감염에는 효과가 없다.

미국 질병통제예방센터(CDC)는 2008-2009년 유행성 독감 시즌 동안 계절성 H3N2 및 2009년 팬데믹 독감 샘플의 100%가 아만타딘에 내성을 보인다는 것을 발견했다. 따라서 CDC는 인플루엔자 A 감염 치료에 아만타딘 및 리만타딘을 사용하지 않도록 권고한다. 현재 CDC 지침은 인플루엔자 치료 및 예방에 뉴라미니다제 억제제만 권장한다.

세계보건기구(WHO)는 2011년 바이러스학 보고서에서 검사된 모든 H1N1 인플루엔자 A 바이러스가 아만타딘에 내성을 보였다고 발표했다. WHO 지침은 인플루엔자 A에 M2 억제제 사용을 권장하지 않는다.

1980년 인플루엔자 A 유행 기간 동안 최초로 아만타딘 내성 인플루엔자 바이러스가 보고되었다. 이후 내성 빈도는 점차 증가하여, 2004년에는 12.3%에 달했다. 2005년에는 중국(96%), 대한민국(72%), 미국(14.5%)에서 내성이 크게 증가했다. 2006년까지 H3N2 균주의 90.6%와 H1N1의 15.6%가 아만타딘 내성이었다. 현재 유행하는 인플루엔자 A 바이러스 사이에서 아다만탄 내성이 높아, 더 이상 인플루엔자 A 치료에 권장되지 않는다.

2.3. 추체외로 증상

아만타딘의 서방정 제제는 파킨슨병 환자에서 레보도파로 유발된 운동이상증을 치료하는 데 사용된다.

2.4. 기타 용도

다발성 경화증 환자의 피로 치료에 아만타딘 사용을 뒷받침하는 증거는 부족하지만, 일부 환자에게는 피로 개선 효과가 있을 수 있다는 연구 결과가 있다. 2006년 독일 다발성 경화증 학회(GMSS)는 아만타딘이 주관적 피로, 문제 해결, 기억력 및 집중력 개선에 효과가 있다고 보고 사용을 권장했다. 영국 NICE 역시 다발성 경화증 피로에 아만타딘 사용을 고려할 것을 권장한다.

의식 장애(DoC)는 혼수, 식물 상태(VS) 및 최소 의식 상태(MCS)를 포함하는데, 아만타딘은 MCS에서 벗어나는 속도를 증가시키는 것으로 나타났다. 외상성 뇌 손상 환자의 경우, 아만타딘은 기능 회복 및 각성 속도를 증가시키는 것으로 나타났으며, 특히 부상 직후에 효과적이었다. 지주막하 출혈, 뇌출혈, 저산소 뇌병증과 같은 비외상성 DoC 환자에게도 의식 개선 효과가 보고되었다. 2018년 미국 신경 학회(AAN)는 조기 기능 회복을 지원하고 장애를 줄이기 위해 부상 후 4~16주 동안 DoC가 있는 성인에게 아만타딘 사용을 권장했다.

여러 연구에서 아만타딘과 메만틴이 뇌 손상 회복 속도를 가속화하는 것으로 나타났다. 뇌 손상 이후 초기에는 신경가소성이 활발하게 일어나므로, 재활의학과 의사들은 환자에게 아만타딘 투여를 시작하는 경우가 많다. 초기 뇌 손상 후 수년이 지나 아만타딘 치료로 기능적 회복이 개선된 사례도 보고되었다. 다만, 아만타딘 치료가 장기적인 결과를 개선하는지, 단순히 회복을 가속화하는지는 불분명하다.

3. 금기

아만타딘은 신부전, 특히 말기 신부전 환자에게는 투여가 금지된다. 이 약물은 신장을 통해 배설되기 때문이다.

아만타딘은 항콜린성 부작용을 일으킬 수 있어 전립선 비대증이나 녹내장 환자는 신중하게 사용해야 한다.

생백신은 아만타딘 복용 중에 투여가 금지된다. 아만타딘이 바이러스 복제를 억제하여 투여된 백신의 효과를 떨어뜨릴 수 있기 때문이다. 미국 식품의약국(Food and Drug Administration)은 백신 투여 2주 전과 48시간 후에는 아만타딘 사용을 피하도록 권고한다.

4. 부작용

아만타딘은 일반적으로 내약성이 좋으며 부작용이 경미한 편이다. 부작용 발현율은 다음과 같다.

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사용 목적	부작용 발현율
파킨슨 증후군 치료	23.4%
뇌경색 후유증에 따른 의욕·자발성 저하 등의 개선	5.8%
A형 인플루엔자 바이러스 감염증	2.4%

심각한 부작용으로는 악성 증후군(0.1% 미만), 독성 표피 괴사용해(빈도 불명), 피부점막안 증후군(스티븐스-존슨 증후군) (빈도 불명), 시력 저하를 동반한 미만성 표재성 각막염 (빈도 불명), 각막 부종 유사 증상 (빈도 불명), 심부전 (빈도 불명), 간 기능 장애 (빈도 불명), 신장 장애 (빈도 불명), 의식 장애 (혼수를 포함) (빈도 불명), 정신 증상 (환각, 망상, 델리리움: 5% 미만, 혼란: 0.1% 미만 등), 경련 (0.1% 미만), 근간대성 경련(빈도 불명), 횡문근융해증(빈도 불명) 등이 있다.

4.1. 신경계

아만타딘의 부작용으로는 졸음(특히 운전 중), 현기증, 낙상, 어지럼증 등이 있다. 아만타딘을 복용하는 환자는 알코올과 같은 다른 중추신경계 (CNS) 억제제와 함께 복용하면 안 된다. 과도한 알코올 섭취는 어지럼증, 혼란, 현기증과 같은 중추신경계 효과가 나타날 가능성을 높일 수 있다.

드물게 나타나는 심각한 부작용으로는 신경이완제 악성 증후군, 우울증, 경련, 정신병, 자살 충동 등이 있다. 또한 억제되지 않은 행동(도박, 성적 활동, 소비, 기타 중독) 및 강박에 대한 통제력 감소와 관련이 있다. 아만타딘은 불안, 과도한 흥분감, 환각, 악몽을 유발할 수 있다.

4.2. 심혈관계

아만타딘은 기립성 저혈압, 실신, 말초 부종을 유발할 수 있다.

4.3. 소화기계

아만타딘은 구강 건조 및 변비와 관련이 있다.

4.4. 피부

아만타딘으로 치료받은 환자에게서 드물게 스티븐스-존슨 증후군, 그물울혈반과 같은 피부 발진이 보고되기도 했다.

4.5. 신장

아만타딘은 신장의 능동 수송을 통해 크레아티닌이 혈액에서 소변으로 이동하는 것을 억제하는데, 이는 정상적으로 신장의 근위 세뇨관에서 일어난다. 능동 수송 제거 기전은 크레아티닌 청소율의 약 15%를 차지한다. 따라서 아만타딘은 혈청 크레아티닌 농도를 정상 수준보다 15%까지 증가시킬 수 있다. 이 때문에 신장이 실제로 손상되지 않은 환자에게 경미한 신장 질환이 있는 것처럼 잘못 보일 수 있다. 신장 기능은 종종 혈액 내 크레아티닌 농도를 측정하여 평가하기 때문이다. 또한 환자가 이미 신장 질환을 가지고 있다면, 아만타딘은 실제보다 최대 15% 더 심각하게 보이게 할 수 있다.

4.6. 기타

아만타딘은 임신 시 미국 (FDA) 임신 카테고리 C에 해당한다. 사람(사례 보고)과 동물을 대상으로 한 생식 연구에서 기형 발생 효과가 관찰되었다. 아만타딘은 모유에 섞여 나와서 모유 생산이나 배설에 부정적인 영향을 줄 수 있다. 아만타딘으로 치료하는 동안 아기에게 젖을 먹일지 여부를 결정할 때에는 유아의 약물 노출 위험, 모유 수유의 이점, 산모가 약물 치료를 통해 얻을 수 있는 이점을 고려해야 한다.

5. 약물 상호작용

아만타딘은 도파민성 및 항콜린성 작용으로 인해 중추신경계에 영향을 미칠 수 있다. 작용 기전은 완전히 알려지지 않았다. 중추신경계 효과로 인해 추가적인 중추신경계 자극제 또는 항콜린성 약물을 처방할 때는 주의가 필요하다. 따라서 중추신경계 억제 효과가 강화되므로 아만타딘과 알코올의 동시 사용은 권장되지 않는다. 또한 메토클로프라미드 및 전형적 항정신병 약물과 같은 항도파민성 약물은 피해야 한다. 이러한 상호 작용은 아만타딘의 항파킨슨 효과를 억제하는 상반된 도파민성 작용 기전과 관련이 있을 수 있다.

6. 약리학

아만타딘의 작용 기전은 복잡하며, 다양한 생물학적 표적과 상호 작용한다.

아만타딘은 인플루엔자 A 바이러스의 M2 이온 채널 단백질을 표적으로 하여 바이러스 복제를 억제한다. M2 단백질은 세포 내에서 바이러스가 복제되고, 새로 형성된 바이러스 단백질이 세포 밖으로 배출되도록 하는 기능을 한다. 구체적으로, M2는 수소 이온이 소포(vesicle)로 이동하는 양성자 채널 역할을 한다. 아만타딘은 M2 채널을 차단하여 바이러스의 복제, 단백질 합성, 세포 외 배출을 방해한다.

리만타딘은 아만타딘과 동일한 메커니즘으로 작용한다. 이들은 사량체(tetramer) M2 채널의 통로(barrel)로 들어가 채널 기능을 차단, 즉 양성자 이동을 막는다. 이 약물 계열에 대한 내성은 채널 기공을 구성하는 아미노산 잔기에 돌연변이가 발생하여 나타난다. 이 돌연변이로 인해 아만타딘과 리만타딘은 채널에 결합하여 억제하는 기능을 상실한다.

아만타딘은 A형 인플루엔자 치료제로 사용되는데, 인플루엔자 바이러스의 M2 단백질을 억제하여 바이러스가 탈피하는 것을 막고, 바이러스 입자 구성을 방해한다. B형 인플루엔자의 M2 단백질에는 결합하지 않아 효과가 없다.

아만타딘의 항파킨슨 효과에 대한 작용 기전은 잘 알려져 있지 않다. 아만타딘은 약한 NMDA 수용체 길항제, 도파민 방출제(도파민 분비 증가), 도파민 재흡수 억제제로 작용한다. 또한, 니코틴성 아세틸콜린 수용체의 음성 알로스테릭 조절제이며, 특히 α₄β₂와 α₇ 니코틴성 아세틸콜린 수용체에 작용한다.

아만타딘은 경구 투여 시 잘 흡수된다. 작용 발현 시간은 파킨슨 증후군, 이상운동증을 포함하여 일반적으로 48시간 이내이다. 아만타딘의 혈장 농도가 증가함에 따라 독성 위험이 커진다. 아만타딘은 아세틸화를 통해 소량(5–15%) 대사된다. 주로 (90%) 변화되지 않은 채 신장 배설을 통해 소변으로 배설된다. 반감기는 말기 신부전 환자에서 평균 8일이다. 아만타딘은 혈액 투석으로 최소한으로만 제거된다.

6.1. 중추신경계

아만타딘의 항파킨슨 효과에 대한 작용 기전은 잘 알려져 있지 않다. 아만타딘은 약한 NMDA 수용체 길항제, 도파민 방출제(도파민 분비 증가), 도파민 재흡수 억제제로 작용한다. 또한, 니코틴성 아세틸콜린 수용체의 음성 알로스테릭 조절제이며, 특히 α₄β₂와 α₇ 니코틴성 아세틸콜린 수용체에 작용한다.

1993년에는 아만타딘이 비교적 높은 친화력으로 시그마 σ₁ 수용체에 결합하는 것이 밝혀졌고, 2004년에는 아만타딘과 메만틴이 시그마 σ₁ 수용체에 결합하여 작동제로 작용하며, 치료적으로 관련된 농도에서 시그마 σ₁ 수용체의 활성화가 아만타딘의 도파민성 효과와 관련이 있을 수 있다는 것이 밝혀졌다. σ₁ 수용체 활성화는 아만타딘의 더 강력한 작용 중 하나로, 티로신 수산화 효소 활성을 증가시키고, NMDA에 의해 자극된 도파민 방출을 조절하며, 선조체 생체 내에서 도파민 방출을 증가시키고, 도파민 재흡수를 감소시킨다.

아만타딘의 NMDA 수용체 결합은 1989년에 처음 보고되었으며, 수용체 길항 작용은 1991년에 처음 보고되었다. 일부 보고에도 불구하고, 아만타딘의 NMDA 수용체 길항 작용은 주요 작용 기전이 아닐 수 있다.

아만타딘은 충분히 높은 복용량에서 동물에게 암페타민과 유사한 정신 자극제 효과를 보인다. 아만타딘은 모노아민 재흡수 억제제로서 세로토닌, 노르에피네프린, 도파민의 재흡수 억제하고 모노아민 방출제로서 세로토닌, 노르에피네프린, 도파민의 방출 유도하는 것으로 밝혀졌지만 이러한 효과에 필요한 농도는 매우 높으며 치료적으로 관련이 없을 수 있다.

아만타딘은 PDE1과 같은 포스포디에스터라제 억제제이다.

아만타딘은 방향족 아미노산 탈탄산 효소(AADC)의 발현을 증가시키는 것으로 밝혀졌다. 이 효소는 L-DOPA로부터 도파민의 합성을 담당한다. 척수 후각 뉴런에 있는 NMDA 수용체를 길항적으로 억제한다. 파킨슨병의 증상을 개선하는 치료제로 사용된다.

6.2. 인플루엔자

6.3. 약동학

아만타딘은 경구 투여 시 잘 흡수된다. 작용 발현 시간은 파킨슨 증후군, 이상운동증을 포함하여 일반적으로 48시간 이내이다. 아만타딘의 혈장 농도가 증가함에 따라 독성 위험이 커진다.

반감기는 말기 신부전 환자에서 평균 8일이다. 아만타딘은 혈액 투석으로 최소한으로만 제거된다.

아만타딘은 아세틸화를 통해 소량(5–15%) 대사된다. 주로 (90%) 변화되지 않은 채 신장 배설을 통해 소변으로 배설된다.

7. 화학적 특성

아만타딘은 1-아만타다민 또는 1-아미노아만탄인 유기 화합물로, 4개의 3차 탄소 중 하나에 아미노기가 치환된 아만탄 골격을 가지고 있다.

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8. 역사

1963년 시카고의 일리노이 대학교 병원에서 항바이러스 성질이 처음 보고되었다. 당시 자원봉사 대학생들을 대상으로 한 임상 시험에서 아만타딘을 투여받은 그룹은 위약 그룹보다 아시아 인플루엔자 감염이 적었다. 1966년 서독에서 처음 사용되었으며, 1976년 미국에서 인플루엔자 A 치료제로 승인되었다.

1969년에는 파킨슨병 증상 치료 효과가 우연히 발견되었다. 파킨슨병을 앓고 있던 한 여성 환자가 인플루엔자 감염 치료를 위해 아만타딘을 복용 후 경직성 강직과 떨림 증상이 개선되었다고 보고했다. 이후 연구를 통해 아만타딘이 파킨슨병 환자에게 효과가 있음이 밝혀졌고, 1973년 미국 식품의약국(FDA)은 파킨슨병 치료제로 아만타딘 사용을 승인했다.

1980년 인플루엔자 A 유행 기간 동안 최초의 아만타딘 내성 인플루엔자 바이러스가 보고된 이후, 내성 문제는 점차 심각해졌다. 2005-2006년 미국에서는 인플루엔자 A/H3N2형에서 92.3%의 비율로 내성을 가진 바이러스가 검출되어 미국 질병통제예방센터는 항인플루엔자 약물로 사용하지 않도록 긴급 권고를 내렸다. 현재 유행하는 인플루엔자 A 바이러스 사이에서 아다만탄 내성이 높아, 더 이상 인플루엔자 A 치료에 권장되지 않는다.

8.1. 대한민국

대한민국에서는 아만타딘이 파킨슨병 치료제로 주로 사용되며, 인플루엔자에 대해서는 내성 문제로 인해 뉴라미니다제 억제제가 더 많이 처방된다. 아만타딘은 원래 인플루엔자 감염증 치료약으로 개발되었지만, 임상 시험 중에 파킨슨병이 개선된 환자가 있어 적응증이 확대되었다.

9. 사회와 문화

상품명으로는 고코브리(Gocovri), 시마딘(Symadine), 시메트렐(Symmetrel) 등이 있다.

10. 오용 및 남용

아만타딘의 오락적 사용은 치료 용량을 초과하여 보고된 바 있다. 이는 약한 NMDA 수용체 길항제이며, 충분히 높은 복용량에서 동물과 인간에게 해리성 및 펜시클리딘 (PCP)과 유사한 효과를 생성한다고 보고된다. 그러나, 아만타딘의 매우 긴 작용 지속 시간 (40시간 이상)은 오용 가능성을 제한했을 가능성이 높다. 유사한 약물인 메만틴의 오락적 사용도 보고된 바 있다.

11. 연구

아만타딘은 우울증 치료와 관련하여 연구가 진행되어 왔다. 2017년 체계적 문헌고찰에서는 허가 외 증강 요법으로 단극성 우울증 치료에 아만타딘을 이미프라민과 함께 사용한 두 건의 공개 라벨 연구에서 효과를 확인했다. 그러나 근거의 질이 매우 낮아 효과에 대한 결론은 내릴 수 없었다. 2022년 무작위 대조 시험에 대한 체계적 문헌고찰에서는 치료 저항성 우울증에 대한 글루탐산성 제제 사용 연구 중 아만타딘을 사용한 한 건의 임상 시험을 확인했다. 이 임상 시험에서 아만타딘은 우울 증상 치료에 효과적인 것으로 나타났다. 우울증 치료에서 아만타딘의 작용 기전은 명확하지 않지만, 도파민 방출 촉진, 도파민 재흡수 억제, D2 수용체 상호 작용 등의 도파민성 작용, 노르아드레날린성 작용, NMDA 수용체 길항 작용과 같은 글루탐산성 작용, 면역 조절 등 다양한 기전이 제시되었다.

주의력 결핍 과잉 행동 장애(ADHD) 치료 연구에서도 아만타딘이 사용되었다. 2010년 무작위 임상 시험에서는 아만타딘으로 치료받은 어린이와 메틸페니데이트로 치료받은 어린이의 ADHD 증상 개선 정도가 유사했으며, 아만타딘 치료군에서 부작용 발생 빈도가 더 낮았다. 2021년 후향적 연구에서는 아만타딘이 ADHD 관련 증상에 대한 자극제의 효과적인 보조제 역할을 할 수 있으며, 2세대 또는 3세대 항정신병 약물보다 안전한 대안이 될 수 있다고 제시했다.

아만타딘은 코로나19 치료와 관련해서도 연구가 진행되었다.