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전환성장인자 베타

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목차

1. 개요

전환성장인자 베타(TGF-β)는 포유류에서 세 가지 형태(TGF-β1, TGF-β2, TGF-β3)로 발견되는 단백질로, 조류와 개구리에서도 각각 TGFB4와 TGFB5가 확인되었다. 이들은 이량체를 형성하며, 세포 성장, 분화, 면역 반응 조절 등 다양한 생물학적 과정에 관여한다. TGF-β는 잠재형 복합체로 존재하며, 다양한 활성화 경로를 통해 활성화된다. 활성화된 TGF-β는 SMAD, DAXX 등의 신호 전달 경로를 통해 세포 내로 신호를 전달하며, T 림프구, B 림프구, 대식세포 등 면역 세포에 다양한 영향을 미친다. TGF-β는 세포 주기를 조절하며, 암, 결핵, 심장 질환, 마르판 증후군, 다발성 경화증, 알츠하이머병 등 다양한 질병과 관련이 있다.

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전환성장인자 베타
일반 정보
TGF-β 슈퍼패밀리의 단백질, 수용체 및 세포내 신호 전달자 간의 연결을 보여주는 다이어그램
TGF-β 슈퍼패밀리의 단백질, 수용체 및 세포내 신호 전달자 간의 연결을 보여주는 다이어그램
유전자 기호TGFB1
다른 이름TGFB
TGF-β
외부 데이터베이스위키데이터: Q418779
특징
분자량25 kDa (단량체)
기능세포 성장 조절
세포 분화 조절
세포 사멸 조절
면역 조절
섬유화 조절
역할
섬유증 조절섬유증의 주요 조절자
세포 기능 조절세포 성장
세포 증식
세포 분화
세포 이동
세포 사멸
면역 반응 조절면역 반응에 다양한 영향
관련 질병
관련 질병암
심혈관 질환
섬유증
자가면역 질환
추가 정보
관련 정보형질 전환 성장 인자
TGF-β 신호 전달 경로
Smad 단백질

2. 구조

포유류에는 TGF 베타 1, TGF 베타 2, TGF 베타 3의 세 가지 주요 TGF-β 동형체가 존재한다.[10][11][12][13][14][15] 조류에서는 네 번째 구성원인 TGFB4가, 개구리에서는 다섯 번째 구성원인 TGFB5가 확인되었다.[16]

TGF-β 동형체들은 약 70~80% 수준의 상동성을 가지며 펩타이드 구조가 매우 유사하다. TGF-β는 세포 활동의 활성 조절에 중요하지만, 현재 알려진 활성화 경로는 극히 적으며, 그 기전이 완전히 밝혀진 것은 아니다. 알려진 활성화 경로의 일부는 세포 및 조직 특이적이지만, 다른 것들은 여러 세포 유형과 조직에 걸쳐 나타난다.[119][123] 프로테아제, 인테그린, pH, 활성 산소 등이 TGF-β를 활성화하는 것으로 알려져 있으며,[124][125][126] 이러한 활성화 인자의 변동은 TGF-β의 조절 이상을 초래하여 염증, 자가 면역 질환, 섬유증, 암, 백내장 등 여러 질병을 일으킬 수 있다.[127][128]

2. 1. 포유류의 TGF-β 종류

포유류에서 발현되는 TGF-β의 형태는 3가지가 알려져 있다.[178][179]

  • TGF-β1
  • TGF-β2
  • TGF-β3


이들은 모두 큰 단백질 전구체로 암호화된다. TGF-β1은 390개의 아미노산을 포함하고, TGF-β2와 TGF-β3는 각각 412개의 아미노산을 포함한다. 이들은 각각 세포로부터 분비를 위해 필요한 20~30개의 아미노산으로 구성된 N-말단 신호 펩타이드, 잠재력 연관 펩타이드(LAP)라고 불리는 프로 영역, 그리고 단백질 분해 절단에 의해 프로 영역으로부터 방출된 후 성숙한 TGF-β 분자가 되는 112-114개의 아미노산 C-말단 영역을 가지고 있다.[17]

성숙한 TGF-β 단백질은 이량체를 형성하여 많은 보존된 구조 모티프를 가진 25 KDa 활성 단백질을 생성한다.[18] TGF-β는 그 가족 내에서 보존된 9개의 시스테인 잔기를 가지고 있다. 8개는 단백질 내에서 이황화 결합을 형성하여 TGF-β 슈퍼패밀리의 특징인 시스틴 매듭 구조를 만든다. 아홉 번째 시스테인은 다른 TGF-β 단백질의 아홉 번째 시스테인과 이황화 결합을 형성하여 이량체를 생성한다.[19] TGF-β의 다른 많은 보존된 잔기는 소수성 상호작용을 통해 이차 구조를 형성하는 것으로 생각된다. 다섯 번째와 여섯 번째 보존된 시스테인 사이의 영역은 단백질 표면에 노출되어 있으며 수용체 결합 및 TGF-β의 특이성과 관련된 TGF-β 단백질의 가장 다른 영역을 포함하고 있다.

2. 2. TGF-β 단백질 구조

TGF-β 이소형의 펩타이드 구조는 매우 유사하다(상동성은 약 70~80% 수준). 이들은 모두 큰 단백질 전구체로 암호화된다. TGF 베타 1은 390개의 아미노산을 포함하고, TGF 베타 2와 TGF 베타 3는 각각 412개의 아미노산을 포함한다. 이들은 각각 세포로부터 분비를 위해 필요한 20~30개의 아미노산으로 구성된 N-말단 신호 펩타이드, 잠재력 연관 펩타이드(LAP)라고 불리는 프로 영역, 그리고 단백질 분해 절단에 의해 프로 영역으로부터 방출된 후 성숙한 TGF-β 분자가 되는 112-114개의 아미노산 C-말단 영역을 가지고 있다.[17] 성숙한 TGF-β 단백질은 이량체를 형성하여 많은 보존된 구조 모티프를 가진 25 kDa 활성 단백질을 생성한다.[18]

TGF-β는 그 가족 내에서 보존된 9개의 시스테인 잔기를 가지고 있다. 8개는 단백질 내에서 이황화 결합을 형성하여 TGF-β 슈퍼패밀리의 특징인 시스틴 매듭 구조를 만든다. 아홉 번째 시스테인은 다른 TGF-β 단백질의 아홉 번째 시스테인과 이황화 결합을 형성하여 이량체를 생성한다.[19] TGF-β의 다른 많은 보존된 잔기는 소수성 상호작용을 통해 이차 구조를 형성하는 것으로 생각된다. 다섯 번째와 여섯 번째 보존된 시스테인 사이의 영역은 단백질 표면에 노출되어 있으며 수용체 결합 및 TGF-β의 특이성과 관련된 TGF-β 단백질의 가장 다른 영역을 포함하고 있다.

3. 잠재형 TGF-β 복합체

TGF-β는 잠복 TGF-β 결합 단백질(LTBP)과 결합하여 대형 잠복 복합체(LLC)를 형성하고 세포 외 기질로 분비된다.[21] 분비된 후에는 LTBP와 잠복 관련 펩타이드(LAP)를 모두 포함하는 활성화 복합체로 세포 외 기질에 남아 있으며, 활성 TGF-β를 방출하기 위해 추가적인 처리가 필요하다.[26] TGF-β가 LTBP에 부착되는 것은 이황화 결합으로 이루어지며, 이는 수용체에 결합하는 것을 막아 비활성 상태를 유지하게 한다.

LTBP에는 LTBP-1, LTBP-2, LTBP-3, LTBP-4의 네 가지 종류가 있다.[23] LAP 또는 LTBP의 변형은 부적절한 TGF-β 신호 전달을 유발할 수 있으며, LTBP-3 또는 LTBP-4가 결핍된 쥐는 TGF-β 신호 전달에 문제가 있는 쥐와 유사한 표현형을 보인다.[24] 특정 LTBP는 특정 LAP•TGF-β와 연관되는 경향이 있는데, 예를 들어 LTBP-4는 TGF-β1에만 결합하므로,[25] LTBP-4의 변이는 주로 TGF-β1과 관련된 조직에서 특정한 TGF-β 관련 문제를 일으킬 수 있다.

3. 1. 소형 잠재 복합체 (SLC)

세 가지 TGF-β는 모두 TGF-β 호모다이머 외에 프로펩티드 영역을 포함하는 전구체 분자로 합성된다.[20] 합성 후 TGF-β 호모다이머는 TGF-β 유전자 산물의 N-말단 영역에서 유래된 단백질인 잠복 관련 펩타이드(LAP)와 상호 작용하여 소 잠복 복합체(SLC)라고 하는 복합체를 형성한다. 이 복합체는 잠복 TGF-β 결합 단백질(LTBP)이라는 또 다른 단백질에 결합될 때까지 세포 내에 남아 있으며, 이는 대 잠복 복합체(LLC)라고 하는 더 큰 복합체를 형성한다. 이 LLC가 세포 외 기질(ECM)로 분비된다.[21]

대부분의 경우 LLC가 분비되기 전에 TGF-β 전구체는 프로펩티드로부터 절단되지만 비공유 결합으로 결합된 상태로 남아 있다.[22]

3. 2. 대형 잠재 복합체 (LLC)

세 가지 TGF-β는 모두 TGF-β 호모다이머(homodimer) 외에 프로펩티드 영역을 포함하는 전구체 분자로 합성된다.[20] 합성 후 TGF-β 호모다이머는 TGF-β 유전자 산물의 N-말단 영역에서 유래된 단백질인 잠복 관련 펩타이드(LAP)와 상호 작용하여 소 잠복 복합체(SLC)라고 하는 복합체를 형성한다. 이 복합체는 잠복 TGF-β 결합 단백질(LTBP)이라는 또 다른 단백질에 결합될 때까지 세포 내에 남아 있으며, 이는 대 잠복 복합체(LLC)라고 하는 더 큰 복합체를 형성한다. 이 LLC가 세포 외 기질 (ECM)로 분비된다.[21]

대부분의 경우 LLC가 분비되기 전에 TGF-β 전구체는 프로펩티드로부터 절단되지만 비공유 결합으로 결합된 상태로 남아 있다.[22] 분비된 후에는 LTBP와 LAP를 모두 포함하는 활성화 복합체로 세포 외 기질에 남아 있으며, 활성 TGF-β를 방출하기 위해 추가 처리가 필요하다.[26] TGF-β가 LTBP에 부착되는 것은 이황화 결합에 의해서 이루어지며, 이는 수용체에 결합하는 것을 막아 비활성 상태를 유지할 수 있게 한다. 서로 다른 세포 메커니즘이 서로 다른 수준의 TGF-β 신호 전달을 필요로 하기 때문에, 이 사이토카인의 비활성 복합체는 TGF-β 신호 전달의 적절한 매개를 위한 기회를 제공한다.[26]

LTBP-1, LTBP-2, LTBP-3 및 LTBP-4의 네 가지 서로 다른 LTBP 이소형이 알려져 있다.[23] LAP 또는 LTBP의 돌연변이 또는 변경은 부적절한 TGF-β 신호 전달을 초래할 수 있다. LTBP-3 또는 LTBP-4가 없는 생쥐는 TGF-β 신호 전달이 변경된 생쥐에서 보이는 표현형과 일치하는 표현형을 나타낸다.[24] 또한 특정 LTBP 이소형은 특정 LAP•TGF-β 이소형과 연관되는 경향이 있다. 예를 들어, LTBP-4는 TGF-β1에만 결합하는 것으로 보고되었으므로,[25] LTBP-4의 돌연변이는 주로 TGF-β1이 관련된 조직에 특정한 TGF-β 관련 합병증을 유발할 수 있다. 또한 LAP 내의 구조적 차이는 특정 활성제에 의해 생성된 특정 자극에 선택적인 서로 다른 잠복 TGF-β 복합체를 제공한다.

4. 활성화

전환성장인자 베타(TGF-β)는 세포 활동 조절에 중요한 역할을 하지만, 현재까지 알려진 활성화 경로는 많지 않으며, 그 기전도 완전히 밝혀지지 않았다. 알려진 활성화 경로 중 일부는 세포 또는 조직 특이적이지만, 일부는 여러 세포 유형과 조직에서 공통적으로 나타난다.[26][27] 프로테아제, 인테그린, pH, 활성 산소종 등은 TGF-β를 활성화하는 몇 안 되는 요인들이다.[28][29][30] 이러한 활성화 요인에 이상이 생기면 TGF-β 신호 전달 조절에 문제가 발생하여 염증, 자가면역 질환, 섬유증, 암, 백내장 등 다양한 질병을 유발할 수 있다.[31][32]

대부분의 경우, 활성화된 TGF-β는 I형 및 II형 TGF-β 수용체와 결합하여 TGF-β 신호 전달을 시작한다. 이는 TGF-β와 수용체 사이의 높은 친화력 때문이며, TGF-β 신호 전달이 잠복 시스템을 통해 조절되는 이유를 설명한다.[26]

TGF-β 활성화는 크게 인테그린 의존적 활성화와 인테그린 비의존적 활성화의 두 가지 경로로 나눌 수 있다.

4. 1. 인테그린 비의존적 활성화

플라스민과 다수의 기질 금속 단백분해효소(MMP)는 여러 세포외 기질(ECM) 구성 요소의 단백질 분해를 유도하여 종양 침윤과 조직 재형성을 촉진하는 데 중요한 역할을 한다.[28] TGF-β 활성화 과정은 기질로부터 LLC의 방출, 이어서 LAP의 추가 단백질 분해를 통해 TGF-β를 수용체로 방출하는 것을 포함한다. MMP-9와 MMP-2는 잠재적 TGF-β를 절단하는 것으로 알려져 있다.[31] LAP 복합체는 이 TGF-β의 방출에 대한 잠재적 표적이 될 수 있는 단백분해효소에 민감한 힌지 영역을 포함한다.[32] MMP가 TGF-β 활성화에 중요한 역할을 하는 것으로 입증되었음에도 불구하고, MMP-9 및 MMP-2 유전자에 돌연변이가 있는 생쥐는 여전히 TGF-β를 활성화할 수 있으며 TGF-β 결핍 표현형을 보이지 않는다. 이는 활성화 효소 간의 중복성을 반영할 수 있으며,[26] 다른 알려지지 않은 단백분해효소가 관여할 수 있음을 시사한다.

산성 조건은 LAP를 변성시킬 수 있다. 배지를 극단적인 pH(1.5 또는 12)로 처리하면 방사성 수용체 분석법으로 확인된 바와 같이 TGF-β가 현저하게 활성화되었지만, 약산 처리(pH 4.5)는 pH 1.5에서 얻은 활성의 20-30%만을 나타냈다.[33]

LAP의 구조는 그 기능을 유지하는 데 중요하다. LAP의 구조 변형은 LAP와 TGF-β 간의 상호 작용을 방해하여 활성화를 유발할 수 있다. 이러한 변형을 유발할 수 있는 요인에는 활성 산소종(ROS)에서 생성되는 하이드록실 라디칼이 포함될 수 있다. TGF-β는 ''생체 내'' 방사선 노출 ROS 후 빠르게 활성화되었다.[29]

4. 2. αV 함유 인테그린에 의한 활성화

트롬보스폰딘-1(TSP-1)은 건강한 사람의 혈장에서 발견되는 세포외 기질 당단백질로, 그 농도는 50~250ng/ml이다.[34] TSP-1 수치는 부상에 반응하거나 발달 과정에서 증가한다.[35] TSP-1은 잠재성 TGF-베타[36]를 활성화하는데, 이는 잠재성 TGF-β 복합체와 직접 상호작용하여 성숙한 TGF-β에 결합하는 것을 막는 형태 변화를 유도하기 때문이다.[37]

αV 함유 인테그린에 의한 활성화의 일반적인 원리는 β6 인테그린,[38] αV 인테그린,[39] β8 인테그린 및 LAP의 돌연변이/녹아웃을 조사한 연구에서 비롯되었다. 이러한 돌연변이는 TGF-β1 녹아웃 마우스에서 관찰된 표현형과 유사한 표현형을 생성했다.[40] 현재 αV 함유 인테그린이 잠재적 TGF-β1을 활성화하는 방법에 대한 두 가지 모델이 제안되었다. 첫 번째 모델은 잠재적 TGF-β1 복합체에 대한 구조적 변화를 유도하여 활성 TGF-β1을 방출하는 것이고, 두 번째 모델은 단백질 분해 효소 의존적 기전에 의한 것이다.[30]

αVβ6 인테그린은 TGF-β1 활성제로 확인된 최초의 인테그린이었다.[26] LAP는 RGD 모티프를 포함하며, 이는 대다수의 αV 함유 인테그린에 의해 인식된다.[41] αVβ6 인테그린은 LAP-β1 및 LAP-β3에 존재하는 RGD 모티프에 결합하여 TGF-β1을 활성화할 수 있다.[42] 결합 시, 세포 부착 매개 힘을 유도하여 생화학적 신호로 변환되며, 잠재 복합체로부터 TGF-β의 방출/활성화를 이끌어낼 수 있다.[43] 이 경로는 상피 세포에서 TGF-β 활성화를 위해 입증되었으며, MMP와 관련이 없다.[44]

MMP-2와 MMP-9는 잠재적 TGF-β 복합체의 단백질 분해를 통해 TGF-β를 활성화할 수 있기 때문에,[31] αV를 포함하는 인테그린은 잠재적 TGF-β 복합체와 MMP 간의 밀접한 연결을 생성하여 TGF-β1을 활성화한다. 인테그린 αVβ6 및 αVβ3은 잠재적 TGF-β1 복합체와 단백질 분해 효소에 동시에 결합하여 LAP의 형태 변화를 유도하고 단백질 분해 효소를 근접하게 격리하는 것으로 제안된다. MMP를 포함하는 것과는 관계없이, 이 기전은 여전히 인테그린의 연관성을 필요로 하며, 이는 비단백질 분해 경로로 만든다.[30][45]

5. 신호 전달 경로

SMAD 경로


DAXX 경로


SMAD는 TGF-β 신호 분자의 신호 전달 단백질이자 전사 인자이다. 이 경로는 사이토카인 수용체의 활성화를 특징으로 하는 Jak-STAT 신호 전달 경로와 개념적으로 유사하다. TGF-β 리간드가 TGF-β 수용체에 결합하면, 제2형 수용체 키나아제가 제1형 수용체 키나아제를 인산화시키고 활성화시켜 신호 전달 연쇄 반응을 일으킨다. SMAD 경로는 되먹임 억제에 의해 조절된다.

SMAD 외에도, 비-SMAD 신호 전달 단백질이 SMAD와 협력하거나 다른 주요 신호 전달 경로와 교차하는 병렬 신호 전달을 시작할 수 있다.

TGF-β는 인간 림프구와 간세포에서 세포자멸사를 유도한다.

5. 1. SMAD 경로 (고전적 신호 전달 경로)

SMAD는 TGF-β 신호 분자의 신호 전달 단백질이자 전사 인자의 일종이다. 이 경로는 Jak-STAT 신호 전달 경로와 개념적으로 유사하다. TGF-β 리간드가 TGF-β 수용체에 결합하면, type 2 수용체 키나아제가 type 1 수용체 키나아제를 인산화시키고 활성화시켜 신호 전달 연쇄 반응을 활성화시킨다. SMAD의 경우, 수용체 활성화 SMAD는 type 1 TGF-β 수용체 키나아제에 의해 인산화되며, 이들은 다른 SMAD와 복합체를 형성하여 세포핵으로 이동하여 다양한 이펙터의 전사를 유도할 수 있다.[46]

더 구체적으로 설명하면, 활성화된 TGF-β 복합체는 TGF-β 수용체의 type 2 도메인에 결합하여 type 1 수용체를 모집하고 인산화한다. 그런 다음 type 1 수용체는 수용체 조절 SMAD (R-SMAD)를 모집하고 인산화한다. R-SMAD는 공통 SMAD (coSMAD) SMAD4에 결합하여 이종 이량체 복합체를 형성한다. 이 복합체는 세포 핵으로 들어가 다양한 유전자의 전사 인자로 작용하며, 여기에는 분열 촉진 인자 활성화 단백질 키나아제 8 경로를 활성화하여 세포 자멸사를 유발하는 유전자도 포함된다.

SMAD 경로는 되먹임 억제에 의해 조절된다. SMAD6 및 SMAD7은 type I 수용체를 차단할 수 있다.[47] 또한, SMAD-3 경로를 통한 TGF-β 의존성 신호 전달이 후반부에서 논의될 TGF-β의 많은 억제 기능에 책임이 있으며, 따라서 종양 발생에 관여한다는 상당한 증거가 있다.[48]

5. 2. DAXX 경로

TGF-β는 인간 림프구와 간세포에서 세포자멸사 또는 프로그램된 세포사를 유도한다. TGF-β 결핍 마우스에서 과다 증식과 조절되지 않는 자가면역을 경험한다는 점에서 이 기능의 중요성이 분명하게 나타난다.[43] 사멸 연관 단백질 6(DAXX)은 Fas 사멸 수용체와 연관되는 것과는 별개의 세포자멸사 경로에서 제2형 TGF-β 수용체 키나제와 결합한다. DAXX는 제2형 TGF-β 수용체의 C-말단 영역에 결합한다는 증거가 존재한다.[52] 정확한 분자 메커니즘은 알려져 있지 않지만, 일반적인 개요는 다음과 같다. DAXX는 홈 도메인 상호작용 단백질 키나제 2(HIPK2)에 의해 인산화된 다음, 세포자멸사 신호 유도 키나제 1(ASK1)을 활성화한다. ASK1은 Jun 아미노-말단 키나제 (JNK) 경로를 활성화하여 세포자멸사를 유발한다.[53][54]

5. 3. 비 SMAD 경로

스마드가 TGF-β에 의해 조절되는 유일한 신호 전달 경로는 아니다. 비-스마드 신호 전달 단백질은 결국 스마드와 협력하거나 다른 주요 신호 전달 경로와 교차하는 병렬 신호 전달을 시작할 수 있다. 그중, 세포 외 조절 키나아제 (ERK1 및 2), 준 N-말단 키나아제 (JNK) 및 p38 MAPK를 포함하는 분열 촉진 인자 활성화 단백질 키나아제 (MAPK) 계열은 TGF-β 신호 전달에서 중요한 역할을 한다.[49] ERK 1 및 2는 상피 성장 인자와 같은 유사 분열 자극에 의해 유도되는 Raf-Ras-MEK1/2 경로를 통해 활성화되는 반면,[50] JNK 및 p38 MAPK는 스트레스 자극에 따라 TGF-β 활성 키나아제-1 (TAK1)에 의해 활성화된 MAPK 키나아제에 의해 활성화된다.[51]

6. 면역 세포에 대한 영향

기생 선충류인 ''Heligmosomoides polygyrus''는 포유류의 TGF-β가 TGFβR 복합체에 결합하여 하위 신호 전달 경로를 유발하는 능력을 모방하는 분자를 분비한다.[56] 이 분자는 ''Hp''-TGM이라고 불리며 TGF-β와 서열 상동성을 공유하지 않고, ''H. polygyrus''에 의해 생물학적으로 활성적인 형태로 분비된다. ''Hp''-TGM은 5개의 도메인으로 구성되어 있으며, 처음 3개는 TGFβR 복합체와의 상호 작용에 중요한 것으로 나타났고, 도메인 4와 5의 기능은 아직 알려지지 않았다.[57][58] ''Hp''-TGM은 TGF-β보다 생쥐에서 ''생체 내'' 섬유증을 덜 유발하고, TGF-β에 의해 유도된 것보다 훨씬 더 안정적인 인간 FOXP3+ 조절 T 세포 집단을 유도하는 데 사용될 수 있어 새로운 치료법으로서의 가능성을 보여준다.[59]

6. 1. T 림프구

TGF-β1은 조절 기능을 가진 유도 Treg 세포 (iTreg 세포)와 염증성 사이토카인을 분비하는 Th17 세포의 CD4+ T 세포 유도에 관여한다.[60][61]

TGF-β1 단독으로는 활성화된 T 헬퍼 세포로부터 FOXP3의 발현과 Treg 분화를 유도하며, 이러한 분화 기전은 유도 조절 T 세포와 자연 조절 T 세포 모두에서 알려져 있지 않다. 마우스 모델에서 TGF-β1의 효과는 연령에 따라 달라지는 것으로 보인다.[62]

시험관 내에서 TGF-β1을 중화시키면 헬퍼 T 세포가 Th17 세포로 분화하는 것을 억제한다. Th17 세포 생성에서 TGF-β1의 역할은 항염증성 사이토카인이라는 지배적인 개념과 상반된다. 그러나 염증성 및 항염증성 면역 세포 간의 공통된 요구 사항은 이러한 두 세포 유형 간의 불균형이 자가면역의 중요한 연결 고리가 될 수 있음을 시사한다.[60] Th17 세포 분화에는 TGF-β1 외에도, 전사 인자 STAT3를 활성화시키는 활성화된 수지상 세포로부터의 IL-6에 의한 공동 활성화가 필요하다. 그러나 Th17 분화의 분자 기전은 잘 알려져 있지 않다.[62] Th17 세포는 조절 기능을 수행할 수 있는 것으로 나타났다는 점에서 Th1 및 Th2 계열과 구별되며, 이는 면역 체계에서 TGF-β1의 조절 기능을 더욱 뒷받침한다.[63]

6. 2. B 림프구

TGF-β는 B 림프구에 주로 억제 효과를 나타낸다. TGF-β는 B 세포 증식을 억제하는데, 정확한 기전은 알려져 있지 않지만, 다음과 같은 증거들이 있다. TGF-β는 전사 인자 Id3을 유도하고, 사이클린 의존성 키나아제 억제제 21(G1 및 S 단계를 통한 세포 주기 진행 조절 인자)의 발현을 유도하며, c-myc 및 ATM과 같은 다른 주요 조절 유전자를 억제한다.[64][65] 선천 면역 반응 활성화의 핵심 표면 분자인 CD40은 Smad7 발현을 유도하여 TGF-β에 의해 유도된 B 세포의 성장 억제를 되돌릴 수 있다.[66] 또한 TGF-β는 B 세포 활성화를 차단하고 인간 및 마우스 B 세포에서 IgA의 클래스 스위칭을 촉진하며, 항체 생산에 대해 억제 기능을 한다.[64]

TGF-β는 미성숙 또는 휴지 상태의 B 세포의 세포 사멸을 유도하기도 한다. 이 기전 역시 명확히 밝혀지지는 않았지만, 항증식 경로와 중복될 수 있다. TGF-β는 B 세포 증식 억제에서와 같이 c-myc을 하향 조절하며, NF-κB 억제제 IκBα를 유도하여 NF-κB 활성화를 억제하는 것으로 알려져 있다.[67]

6. 3. 대식세포

일반적으로 문헌에서 합의된 내용은 TGF-β가 휴지 상태의 단핵구를 자극하고 활성화된 대식세포를 억제한다는 것이다. 단핵구의 경우, TGF-β는 화학 주성 인자이자 항염증 반응의 상향 조절 인자로 기능하는 것으로 나타났다.[68] 그러나 TGF-β는 NF-κB의 억제를 통해 단핵구와 대식세포에서 염증성 사이토카인 생성을 하향 조절하는 것으로도 나타났다.[69] 이러한 모순은 TGF-β의 효과가 맥락에 따라 크게 달라지는 것으로 나타났기 때문일 수 있다.[70]

TGF-β는 마른 쥐에서 보이는 대체적인 대식세포 활성화에 역할을 하는 것으로 생각되며, 이러한 대식세포는 항염증 표현형을 유지한다. 이러한 표현형은 뚱뚱한 쥐에서는 손실되는데, 뚱뚱한 쥐는 마른 쥐보다 더 많은 대식세포를 가질 뿐만 아니라 TNF-α 및 만성적인 염증성 환경에 기여하는 다른 전염증성 사이토카인을 방출하는 고전적으로 활성화된 대식세포를 가지고 있다.[71]

7. 세포 주기에 대한 영향

TGF-β는 세포 주기 조절에 중요한 역할을 하며, 특히 G1기를 억제한다. TGF-β는 p15 및 p21 단백질 합성을 유도하는데, 이 단백질들은 망막모세포종 단백질 (Rb) 인산화를 담당하는 사이클린/CDK 복합체를 억제한다. 따라서 TGF-β는 세포 주기의 G1기 진행을 막는다.[72][163] 이러한 작용을 통해 TGF-β는 G1기 세포 주기 진행에 관여하는 유전자인 c-myc의 발현을 억제한다.[72][163]

8. 임상적 의의

TGF-β는 간 섬유화 과정에서 간 성상 세포(HSC)를 활성화하고, ACTA2는 HSC의 수축성을 증가시켜 간 섬유화를 유발한다.[74] 또한, TGF-β는 다음과 같은 다양한 질병의 발병 및 진행에 관여한다.


  • '''암''': 암세포의 성장과 전이를 촉진한다. (상세 내용)
  • '''결핵''': 폐에서 TGF-β 수치를 증가시켜 면역 반응을 억제, 결핵을 악화시킨다. (상세 내용)
  • '''심장 질환''': 콜레스테롤은 TGF-β의 보호 효과를 억제하여 죽상경화증 및 심장 질환을 유발한다. (상세 내용)
  • '''마르판 증후군''': TGF-β 신호 전달 이상은 마르판 증후군의 주요 원인 중 하나이다. (상세 내용)
  • '''로이스-디에츠 증후군''': TGF-β 수용체 돌연변이가 원인이다. (상세 내용)
  • '''비만과 당뇨병''': TGF-β 신호 전달 경로는 포도당 및 에너지 항상성 조절에 중요하며, 당뇨병성 신증과 관련이 있다. (상세 내용)
  • '''다발성 경화증''': 환자의 TGF-β 수치 감소는 Th17 세포 증가와 신경세포 탈수초화를 유발한다. (상세 내용)
  • '''알츠하이머병''': 환자의 혈액 및 뇌척수액에서 TGF-β 농도가 높게 나타난다. (상세 내용)
  • '''원추각막''': TGF-β 경로의 과도한 활성화가 보고되었다.


이 외에도 모유 속 TGF-β는 유아 면역 반응 발달에 중요한 역할을 하며,[95] 피부 노화는 TGF-β에 의한 피하 지방 감소로 인해 발생한다.[96]

8. 1. 암

정상 세포에서 TGF-β는 신호 전달 경로를 통해 작용하여 세포 주기를 G1 단계에서 멈춰 증식을 억제하고, 분화를 유도하거나 세포 사멸을 촉진한다. 많은 암세포에서 TGF-β 신호 전달 경로의 일부가 변이되어 TGF-β가 더 이상 세포를 제어하지 못한다. 이러한 암세포는 증식한다. 주변의 간질 세포(섬유아세포) 또한 증식한다. 두 세포 모두 TGF-β 생산을 증가시킨다. 이 TGF-β는 주변의 기질 세포, 면역 세포, 내피 및 평활근 세포에 작용한다. 이는 면역 억제와 혈관 신생을 유발하여 암을 더욱 침습적으로 만든다.[73] TGF-β는 또한 염증(면역) 반응으로 암을 공격하는 효과기 T 세포를 염증 반응을 억제하는 조절(억제) T 세포로 전환시킨다.

정상 조직의 완전성은 부착 분자를 발현하고 사이토카인을 분비하는 다양한 세포 유형 간의 피드백 상호 작용에 의해 유지된다. 암에서 이러한 피드백 메커니즘의 파괴는 조직에 손상을 준다. TGF-β 신호 전달이 암세포에서 NF-κB 활성을 제어하지 못하면 적어도 두 가지 잠재적 영향이 있다. 첫째, 활성화된 면역 세포가 존재할 때 악성 종양이 지속될 수 있으며, 둘째, 암세포는 세포 사멸 및 항염증 매개체가 존재하므로 면역 세포보다 오래 생존한다.[75]

또한 전사 인자인 포크헤드 박스 단백질 3(FOXP3)은 조절 T (Treg) 세포의 필수적인 분자 표지자이다. FOXP3 다형성(rs3761548)은 Treg 기능과 IL-10, IL-35, TGF-β와 같은 면역 조절 사이토카인의 분비에 영향을 미쳐 위암과 같은 암 진행에 관여할 수 있다.[76]

8. 2. 결핵

결핵 감염 또는 결핵은 폐 내에서 활성 TGF-β의 수치가 증가하는 것으로 나타났다.[77][78] TGF-β가 면역 세포에 미치는 광범위한 억제 효과로 인해, 컴퓨터 모델링은 TGF-β 차단이 면역 반응과 감염 결과를 개선할 수 있다고 예측했다.[79] 동물 모델 연구는 TGF-β가 면역 반응을 손상시키고 TGF-β 신호 전달을 제거하면 T 세포 반응이 향상되고 세균 부하가 감소한다는 것을 추가로 보여주었다.[80][81][82] 따라서 TGF-β를 차단하는 치료법은 결핵 치료법을 개선할 가능성이 있다.

8. 3. 심장 질환

한 동물 연구에 따르면 콜레스테롤은 심혈관 세포의 TGF-β 및 그 보호적 특성에 대한 반응성을 억제하여 죽상경화증 및 심장 질환의 발생을 허용하는 반면, 콜레스테롤 수치를 낮추는 약물인 스타틴은 심혈관 세포가 TGF-β의 보호 작용에 반응하는 것을 향상시킬 수 있다.[83] 제브라피쉬 심장의 재생에도 TGF-β가 관여한다.[166]

8. 4. 마르판 증후군

TGF-β 신호전달은 마르판 증후군 발병에 중요한 역할을 하는 것으로 보인다.[84] 마르판 증후군은 부적절한 신장, 거미손가락증, 수정체 탈구, 승모판 탈출증, 대동맥 확장과 같은 심장 합병증을 특징으로 하며, 대동맥 박리 가능성을 증가시킨다. 마르판 증후군의 근본적인 결함은 당단백질 피브릴린 I의 결함 있는 합성인데, 피브릴린 I은 탄성 섬유의 중요한 구성 요소이다. 그러나 마르판 증후군 표현형은 쥐에게 TGF-β 길항제를 추가하면 완화될 수 있다는 것이 밝혀졌다.[85] 이는 마르판 증후군의 증상이 결합 조직 질환과 일치하는 것처럼 보일 수 있지만, 그 메커니즘은 피브릴린에 의한 TGF-β 격리 감소와 더 관련이 있다는 것을 시사한다.[86]

TGF-β는 마르판 증후군 병인에도 큰 역할을 할 가능성이 높다.[167] 마르판 증후군은 불균형한 성장, Arachnodactyly|거미손가락증영어, Ectopia lentis|수정체 탈구영어를 특징으로 하며, Mitral valve prolapse|승모판 탈출증영어이나 대동맥 비대 등 심장 합병증으로 인해 대동맥 박리 가능성이 높아진다. 마르판 증후군은 탄성 섬유의 중요한 구성 요소인 당단백질 피브릴린 1 합성 결함에 의해 발생하지만, 마르판 증후군 표현형은 TGF-β 길항제 투여로 완화될 수 있다는 것이 쥐를 통해 나타났다.[168] 이는 마르판 증후군 증상이 결합 조직 이상에 의한 것이지만, 발병 기전은 피브릴린에 의한 TGF-β 격리 저하와 관련되었을 가능성이 높다는 것을 시사한다.[169]

8. 5. 로이스-디에츠 증후군

로이스-디에츠 증후군은 TGF-β 수용체의 돌연변이로 인해 발생하며, TGF-β 신호 전달에도 이상이 생긴다.

8. 6. 비만과 당뇨병

TGF-β/SMAD3 신호 전달 경로는 포도당 조절 및 에너지 항상성에 중요하며, 당뇨병성 신증과 관련이 있을 수 있다.[162]

대식세포에 관한 절에서 언급했듯이, 비만에 의한 TGF-β 신호 전달의 손실은 비만 사례에서 형성되는 염증성 환경에 기여하는 요인 중 하나이다.[71]

8. 7. 다발성 경화증

IL-2 존재 하에 TGF-β에 의해 자극된 유도 T 조절 세포(iTreg)는 다발성 경화증(MS)의 동물 모델인 실험적 자가면역 뇌척수염(EAE)의 발달을 FOXP3 및 IL-10 매개 반응을 통해 억제했다. 이는 TGF-β와 iTreg가 MS의 조절 및 치료에 기여할 수 있음을 시사한다.[87]

다발성 경화증으로 진단받은 환자에게서 TGF-β의 감소된 수치가 관찰되었다.[88] 다발성 경화증에서의 TGF-β의 역할은 TGF-β가 Th17 세포의 아폽토시스를 조절하는 역할과 관련하여 설명할 수 있다.[88] TGF-β 수치가 감소하면 Th17 세포의 아폽토시스를 유도할 수 없게 된다.[88] Th17 세포는 TNF-α를 분비하며, 이 물질은 TNF 수용체 1을 통해 희소돌기아교세포의 탈수초화를 유도한다.[89] 감소된 TGF-β 수치는 Th17 세포의 증가로 이어지고, 이는 결과적으로 TNFα 수치를 증가시킨다.[88] 결과적으로 뉴런의 탈수초화가 발생한다.[88] TGF-β는 또한 희소돌기아교세포(수초 생성 세포)의 성장을 유도하는 것으로 관찰되었다.[88] 따라서 MS 동안 감소된 TGF-β 수치는 뉴런의 재수초화를 막을 수도 있다.[88]

8. 8. 신경 질환

알츠하이머병 환자의 혈액 및 뇌척수액에서는 대조군에 비해 TGF-β의 농도가 더 높게 나타나며,[90] 이는 알츠하이머병 증상 및 병리로 이어지는 신경퇴행성 연쇄반응에서 가능한 역할을 시사한다. TGF-β가 신경 기능 장애에 미치는 역할은 여전히 활발히 연구되는 분야이다.[91][92] 알츠하이머병 환자는 건강한 사람과 비교하여 혈액과 뇌척수액 중에 고농도의 TGF-β가 관찰되며,[173] TGF-β가 알츠하이머병의 증상이나 병리에 관련된 신경 변성 캐스케이드에 관여하고 있음이 시사된다.

원추각막 환자에 대한 연구에서는 TGF-β2의 증가에 의한 TGF-β 경로의 과도한 활성화가 보고되었다.[174]

8. 9. 기타

원추각막 환자 연구에서 과도한 TGF-β 경로와 TGF-β2의 증가가 보고되었다.[93][174]

동물 연구와 일부 인간 연구에서 모유 속의 TGF-β는 유아 면역 반응 발달에 중요한 면역 조절 인자이며, 아토피 질환이나 자가면역 질환의 위험을 완화할 수 있다는 증거가 있다.[95][175]

피부 노화는 부분적으로 TGF-β에 의해 유발되는데, 이는 피부에 쾌적한 외관과 질감을 부여하는 피하 지방을 감소시킨다. TGF-β는 진피 섬유아세포가 지방 세포로 전환되는 것을 차단한다. 지지 역할을 하는 지방 세포가 적어지면서 피부는 처지고 주름이 생긴다. 피하 지방은 또한 세균 감염과 싸우는 펩타이드인 카텔리시딘을 생성한다.[96][97][176][177]

알츠하이머병 환자에서는 건강한 사람과 비교하여 혈액과 뇌척수액 중에 고농도의 TGF-β가 관찰되며,[173] TGF-β가 알츠하이머병의 증상이나 병리에 관련된 신경 변성 캐스케이드에 관여하고 있음이 시사된다.

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