카보플라틴
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1. 개요
카보플라틴은 여러 형태의 암 치료에 사용되는 화학 요법 약물이다. 난소암, 폐암, 두경부암, 뇌종양, 신경모세포종 등에 사용되며, 일부 고환암과 삼중 음성 유방암 치료에도 사용된다. 카보플라틴은 DNA에 교차 결합하여 암세포의 성장을 억제하며, 시스플라틴의 독성을 줄이기 위해 개발되었다. 부작용으로는 낮은 혈구 수치, 메스꺼움, 전해질 불균형 등이 있으며, 골수 억제 효과가 주요 단점이다. 카보플라틴의 용량은 칼버트 공식을 통해 계산하며, 신장 기능에 따라 조절해야 한다.
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| 카보플라틴 - [화학 물질]에 관한 문서 | |
|---|---|
| 약물 정보 | |
 | |
| |
| 발음 | /ˈkɑːrboʊˌplætən/ |
| 상품명 | 파라플라틴, 기타 |
| Drugs.com | Drugs.com 카보플라틴 정보 |
| MedlinePlus | MedlinePlus 카보플라틴 정보 |
| 투여 경로 | 정맥 주사 |
| ATC 코드 | L01XA02 |
| 캐나다 법적 지위 | 처방전 필요 |
| 법적 지위 | 처방전 필요 |
| 생체 이용률 | 완전 |
| 단백질 결합 | 매우 낮음 |
| 대사 | 해당 사항 없음 |
| 배설 반감기 | 1.1-2시간 |
| 배설 | 신장 |
| CAS 등록번호 | 41575-94-4 |
| PubChem CID | 498142 |
| DrugBank | DB00958 |
| ChemSpider ID | 8514637 |
| UNII | BG3F62OND5 |
| KEGG | D01363 |
| ChEBI | 31355 |
| ChEMBL | 288376 |
| IUPAC 명칭 | cis-다이암민(사이클로뷰테인-1,1-다이카복실레이트-O,O')백금(II) |
| 분자식 | C6H12N2O4Pt |
| Smiles | C1CC2(C1)C(=O)O[Pt-2]([NH3+])([NH3+])OC2=O |
| 표준 InChI | 1S/C6H8O4.2H3N.Pt/c7-4(8)6(5(9)10)2-1-3-6;;;/h1-3H2,(H,7,8)(H,9,10);2*1H3;/q;;;+2/p-2 |
| 표준 InChIKey | OLESAACUTLOWQZ-UHFFFAOYSA-L |
| 일본 의약품 정보 (カルボプラチン 문서 기반) | |
| IUPAC 명칭 (일본어) | cis-Diammine(1,1-cyclobutanedicarboxylato)-platinum(II) |
| 분자량 | 371.249 |
| 단백질 결합 (일본어) | 매우 낮음 |
| 배설 반감기 (일본어) | α상:0.16～0.32시간, β상:1.29～1.69시간, γ상:22～32시간 |
| 배설 (일본어) | 뇨중 |
| 법적 지위 (일본어) | 독극물, 지정의약품, 처방전의약품 |
| 한국 의약품 정보 (카보플라틴 문서 기반) | |
| 임신 위험도 (미국 FDA 기준) | D |
| 법적 지위 (한국) | 처방전 필요 |
| 분자량 | 371.256 g/mol |
2. Medical uses
카보플라틴은 난소암, 폐암, 두경부암, 뇌종양, 신경모세포종 등 여러 형태의 암 치료에 사용된다.[2] 고환암에도 일부 사용될 수 있지만, 일반적으로 시스플라틴이 더 효과적이다.[2] 삼중 음성 유방암 치료에도 사용되어 왔다.
2. 1. 적응증
카보플라틴은 여러 형태의 암을 치료하는 데 사용된다. 여기에는 난소암, 폐암, 두경부암, 뇌종양, 신경모세포종이 포함된다.[2] 일부 유형의 고환암에도 사용될 수 있지만, 일반적으로 시스플라틴이 더 효과적이다.[2] 또한 삼중 음성 유방암 치료에도 사용되어 왔다.카보플라틴은 다음과 같은 암 치료에 사용된다.
또한, 다음과 같은 소아 악성 고형 종양에 대한 다른 항악성 종양제와의 병용 요법으로 사용된다.
| 소아 악성 고형 종양 |
|---|
| 신경모세포종 |
| 망막모세포종 |
| 간모세포종 |
| 중추 신경계 배세포 종양 |
| 재발 또는 난치성 유잉 육종 계열 종양·신모세포종 |
카보플라틴은 시스플라틴과 유사하게 DNA에 결합하여 가교 결합을 형성하고, 이를 통해 암세포의 복제를 방해하여 성장을 억제한다.[9][10]
3. 작용 기전
3. 1. 상세 기전
카보플라틴은 DNA에 교차결합하여 복제 시 DNA 가닥을 파괴한다.[22]
카보플라틴은 시스플라틴과 다르게 두 개의 염화물 리간드 대신 이치환체 디카르복실레이트(리간드는 사이클로부탄 디카르복실레이트, CBDCA)를 가진다. 두 약물은 모두 알킬화제이며, CBDCA와 염화물은 각각 이들 약물에서 이탈기이다. 카보플라틴은 수화(CBDCA가 물로 대체됨)가 더 느리게 일어나 DNA 결합 속도가 느리지만, 동일 용량에서 시스플라틴과 ''시험관 내''에서 동일한 반응 생성물을 형성한다. 시스플라틴과 달리 카보플라틴은 대체 메커니즘에 취약할 수 있다. 일부 연구 결과에 따르면 시스플라틴과 카보플라틴은 MCF-7 세포주에서 세포 독성 거동을 나타내면서 서로 다른 형태학적 변화를 유발한다.[8] 반응성이 감소하면 단백질-카보플라틴 복합체가 제한되어 배설된다. 카보플라틴의 낮은 배설 속도는 더 많은 양이 체내에 유지되어 효과가 더 오래 지속됨을 의미한다(카보플라틴의 반감기는 30시간, 시스플라틴은 1.5-3.6시간).
시스플라틴과 마찬가지로 카보플라틴은 DNA에 결합하여 가교 결합을 형성함으로써 복제를 방해하고 암세포 성장을 억제한다.[9][10] 1,1-시클로부탄디카르복실산 리간드 중 하나가 OH2로 변환되어 활성화된 후 DNA와 반응하여 결합한다. 이어서 한쪽이 떨어진 1,1-시클로부탄디카르복실산기는 불안정해져 탈리되고, 탈리된 부분 역시 활성화되어 DNA와 추가로 결합하여 반응이 종료된다. DNA 결합 부위는 시스플라틴과 동일하며, DNA 구성 염기인 구아닌, 아데닌의 N-7 위치에 결합한다.
4. 부작용
카보플라틴의 일반적인 부작용으로는 혈구 수치 감소, 메스꺼움, 전해질 문제가 있다. 다른 심각한 부작용으로는 알레르기 반응 및 돌연변이 유발이 있다. 임신 중에 사용하면 아기에게 해를 끼칠 수 있다.[23] 시스플라틴에 비해 카보플라틴은 신독성 효과가 없고, 구역질과 구토가 덜 심하다는 장점이 있다.[7][24]
카보플라틴의 주요 단점은 골수 억제 효과이다. 이는 신체의 혈구와 혈소판 생산을 감소시켜 호중구 감소증을 유발할 수 있다. 호중구 감소증은 감염 위험을 증가시키므로 항생제 치료가 필요할 수 있다.
그 외 부작용은 다음과 같다.
| 종류 | 부작용 |
|---|---|
| 골수 | 골수 억제 |
| 쇼크 | 쇼크, 아나필락시스 유사 증상 |
| 폐 | 간질성 폐렴, 급성 호흡 곤란 증후군 |
| 신장 | 급성 신부전, 판코니 증후군 |
| 간 | 간부전, 간 기능 장애, 황달 |
| 소화관 | 소화관 괴사, 소화관 천공, 소화관 출혈, 소화관 궤양, 출혈성 장염, 위막성 대장염, 마비성 장폐색 |
| 뇌 | 뇌경색 |
| 순환기 | 혈전·색전증, 심근 경색, 울혈성 심부전 |
| 혈액 | 용혈성 요독 증후군, 파종성 혈관 내 응고 증후군 |
| 췌장 | 급성 췌장염 |
| 소화기 | 오심·구토, 식욕 부진, 설사, 구내염, 복통, 변비 |
| 비뇨기 | 혈뇨, 단백뇨 |
| 피부 | 두드러기, 발진 |
| 신경 | 말초 신경 장애(저림 등), 두통 |
| 간 기능 검사 | ALT (GPT) 상승, AST (GOT) 상승, Al-P 상승, 빌리루빈 상승, LDH 상승, γ-GTP 상승 |
| 기타 | 전해질 대사 이상, 탈모, 전신 권태감, 무력증, 요산 상승, 오한, 탈수, 체중 감소, 알부민 저하, 호흡 곤란, 발열, 부종 |
유사 약물인 시스플라틴으로 인해 청력 저하, 난청, 이명, 울혈 유두, 구후 시신경염, 피질 맹, 용혈성 빈혈이 생길 수 있다.
4. 1. 일반적인 부작용
일반적인 부작용으로는 혈구 수치 감소, 메스꺼움, 전해질 문제가 있다. 다른 심각한 부작용으로는 알레르기 반응 및 돌연변이 유발이 있다. 임신 중에 사용하면 아기에게 해를 끼칠 수 있다.[23] 시스플라틴에 비해 카보플라틴의 가장 큰 장점은 부작용이 줄어든다는 점인데, 특히 신독성 효과가 없다는 것이다. 구역질과 구토가 덜 심하고 더 쉽게 조절된다.[7]카보플라틴의 주요 단점은 골수 억제 효과이다. 이는 신체의 혈구와 혈소판의 골수 생산량을 상당히 감소시켜, 때로는 평소 생산량의 10%까지 낮아지기도 한다. 이러한 골수억제의 최저점은 일반적으로 첫 번째 치료 후 21~28일 사이에 발생하며, 그 후 혈액 내 혈구 및 혈소판 수치가 안정되기 시작하여 종종 카보플라틴 투여 전 수준에 근접한다. 이러한 백혈구 감소 (호중구 감소증)는 합병증을 유발할 수 있으며, 때로는 필그라스팀과 같은 약물로 치료한다. 호중구 감소증의 가장 두드러진 합병증은 기회 감염에 의한 감염 가능성이 증가하는 것으로, 이는 재입원 및 항생제 치료를 필요로 한다.
기타 부작용은 다음과 같다.
| 종류 | 증상 |
|---|---|
| 골수 억제 | 쇼크, 아나필락시스 유사 증상 |
| 간 관련 | 간질성 폐렴, 간부전, 간 기능 장애, 황달, ALT (GPT) 상승, AST (GOT) 상승, Al-P 상승, 빌리루빈 상승, LDH 상승, γ-GTP 상승 |
| 신장 관련 | 급성 신부전, 판코니 증후군 |
| 소화관 관련 | 소화관 괴사, 소화관 천공, 소화관 출혈, 소화관 궤양, 출혈성 장염, 위막성 대장염, 마비성 장폐색, 오심·구토, 식욕 부진, 설사, 구내염, 복통, 변비 |
| 순환기 관련 | 뇌경색, 혈전·색전증, 심근 경색, 울혈성 심부전 |
| 기타 | 용혈성 요독 증후군, 급성 호흡 곤란 증후군, 파종성 혈관 내 응고 증후군, 급성 췌장염, 혈뇨, 단백뇨, 두드러기, 발진, 말초 신경 장애(저림 등), 두통, 전해질 대사 이상, 탈모, 전신 권태감, 무력증, 요산 상승, 오한, 탈수, 체중 감소, 알부민 저하, 호흡 곤란, 발열, 부종 |
또한, 유사 약물인 시스플라틴으로 청력 저하, 난청, 이명, 울혈 유두, 구후 시신경염, 피질 맹, 용혈성 빈혈이 생길 수 있다.
4. 2. 심각한 부작용
일반적인 부작용으로 낮은 혈구 수치, 메스꺼움, 전해질 문제가 있다. 다른 심각한 부작용으로는 알레르기 반응 및 돌연변이 유발이 있다.[23] 시스플라틴보다 신독성과 구토 유발이 적다.[24]카보플라틴의 주요 단점은 골수 억제 효과이다. 이는 신체의 혈구와 혈소판의 골수 생산량을 상당히 감소시켜, 때로는 평소 생산량의 10%까지 낮아지기도 한다. 이러한 골수억제의 최저점은 일반적으로 첫 번째 치료 후 21~28일 사이에 발생하며, 그 후 혈액 내 혈구 및 혈소판 수치가 안정되기 시작하여 종종 카보플라틴 투여 전 수준에 근접한다. 이러한 백혈구 감소 (호중구 감소증)는 합병증을 유발할 수 있으며, 때로는 필그라스팀과 같은 약물로 치료한다. 호중구 감소증의 가장 두드러진 합병증은 기회 감염에 의한 감염 가능성이 증가하는 것으로, 이는 재입원 및 항생제 치료를 필요로 한다.
카보플라틴의 부작용으로는 골수 억제, 쇼크, 아나필락시스 유사 증상, 간질성 폐렴, 급성 신부전, 판코니 증후군, 간부전, 간 기능 장애, 황달, 소화관 괴사, 소화관 천공, 소화관 출혈, 소화관 궤양, 출혈성 장염, 위막성 대장염, 마비성 장폐색, 뇌경색, 혈전·색전증, 심근 경색, 울혈성 심부전, 용혈성 요독 증후군, 급성 호흡 곤란 증후군, 파종성 혈관 내 응고 증후군, 급성 췌장염, 오심·구토, 식욕 부진, 설사, 구내염, 복통, 변비, 혈뇨, 단백뇨, 두드러기, 발진, 말초 신경 장애(저림 등), 두통, ALT (GPT) 상승, AST (GOT) 상승, Al-P 상승, 빌리루빈 상승, LDH 상승, γ-GTP 상승, 전해질 대사 이상, 탈모, 전신 권태감, 무력증, 요산 상승, 오한, 탈수, 체중 감소, 알부민 저하, 호흡 곤란, 발열, 부종 등이 나타날 수 있다.
또한, 유사 약물인 시스플라틴으로 청력 저하, 난청, 이명, 울혈 유두, 구후 시신경염, 피질 맹, 용혈성 빈혈이 생길 수 있다.
4. 3. 기타 부작용
일반적인 부작용으로는 낮은 혈구 수치, 메스꺼움, 전해질 문제가 있다. 다른 심각한 부작용으로는 알레르기 반응 및 돌연변이 유발이 있다. 임신 중에 사용하면 아기에게 해를 끼칠 수 있다.[23] 시스플라틴보다 신독성과 구토 유발이 적다.[24]카보플라틴의 주요 단점은 골수 억제 효과이다. 이는 신체의 혈구와 혈소판의 골수 생산량을 상당히 감소시켜, 때로는 평소 생산량의 10%까지 낮아지기도 한다. 이러한 골수억제의 최저점은 일반적으로 첫 번째 치료 후 21~28일 사이에 발생하며, 그 후 혈액 내 혈구 및 혈소판 수치가 안정되기 시작하여 종종 카보플라틴 투여 전 수준에 근접한다. 이러한 백혈구 감소 (호중구 감소증)는 합병증을 유발할 수 있으며, 때로는 필그라스팀과 같은 약물로 치료한다. 호중구 감소증의 가장 두드러진 합병증은 기회 감염에 의한 감염 가능성이 증가하는 것으로, 이는 재입원 및 항생제 치료를 필요로 한다.
기타 부작용은 다음과 같다.
| 종류 | 부작용 |
|---|---|
| 골수 | 골수 억제 |
| 쇼크 | 쇼크, 아나필락시스 유사 증상 |
| 폐 | 간질성 폐렴, 급성 호흡 곤란 증후군 |
| 신장 | 급성 신부전, 판코니 증후군 |
| 간 | 간부전, 간 기능 장애, 황달 |
| 소화관 | 소화관 괴사, 소화관 천공, 소화관 출혈, 소화관 궤양, 출혈성 장염, 위막성 대장염, 마비성 장폐색 |
| 뇌 | 뇌경색 |
| 순환기 | 혈전·색전증, 심근 경색, 울혈성 심부전 |
| 혈액 | 용혈성 요독 증후군, 파종성 혈관 내 응고 증후군 |
| 췌장 | 급성 췌장염 |
| 소화기 | 오심·구토, 식욕 부진, 설사, 구내염, 복통, 변비 |
| 비뇨기 | 혈뇨, 단백뇨 |
| 피부 | 두드러기, 발진 |
| 신경 | 말초 신경 장애(저림 등), 두통 |
| 간 기능 검사 | ALT (GPT) 상승, AST (GOT) 상승, Al-P 상승, 빌리루빈 상승, LDH 상승, γ-GTP 상승 |
| 기타 | 전해질 대사 이상, 탈모, 전신 권태감, 무력증, 요산 상승, 오한, 탈수, 체중 감소, 알부민 저하, 호흡 곤란, 발열, 부종 |
또한, 유사 약물인 시스플라틴으로 청력 저하, 난청, 이명, 울혈 유두, 구후 시신경염, 피질 맹, 용혈성 빈혈이 생길 수 있다.
5. 합성
시스플라틴을 질산 은과 반응시킨 후, 시클로부탄-1,1-디카르복실산을 첨가하면 카보플라틴이 생성된다.[25][13]
6. 역사
브리스톨 마이어스 스퀴브와 런던 암연구소(Institute of Cancer Research)는 시스플라틴의 독성을 줄이기 위해 유사체인 카보플라틴을 개발했다.[26] 브리스톨 마이어스 스퀴브와 암 연구소에서 개발된 카보플라틴은 시스플라틴의 독성을 줄인 시스플라틴 유사체이다.[14][15] 1989년 3월, 미국 식품의약국(FDA)의 승인을 받았으며 상품명은 파라플라틴(Paraplatin)이다. 2004년 10월부터 이 약물의 제네릭 버전이 출시되었다.
7. 용량
칼버트 공식은 카보플라틴의 용량을 계산하는 데 사용된다. 신장 기능에 장애가 있는 경우 카보플라틴의 용량을 조절해야 한다.[11][12] 카보플라틴의 전형적인 곡선하면적(AUC)은 3-7 (mg/ml)*min 범위이다.[12]
7. 1. 칼버트 공식
칼버트 공식은 카보플라틴의 용량을 계산하는 데 사용된다. 이는 크레아티닌 청소율과 원하는 곡선하면적을 고려한다.[11] 24시간 후, 카보플라틴의 약 70%가 변화 없이 소변으로 배설된다. 이는 신장 기능에 장애가 있는 경우 카보플라틴의 용량을 조절해야 함을 의미한다.[12]: Dose (mg) = AUC · (GFR + 25)
카보플라틴의 전형적인 곡선하면적(AUC)은 3-7 (mg/ml)*min 범위이다.[12]
8. 연구
병기 I 정상피종 치료에서 카보플라틴이 방사선 치료보다 못하지 않음이 보고되었다.[27] 카보플라틴은 1기 정상피종 고환암의 보조 요법에도 사용되어 왔으며, 연구에 따르면 보조 방사선 요법보다 효과가 떨어지지 않으면서 부작용은 더 적은 것으로 나타났다.[16] 이로 인해 임상에서는 카보플라틴 기반 보조 요법이 보조 방사선 요법보다 일반적으로 선호되고 있다.[17]
카보플라틴은 헥사데실 사슬 및 폴리에틸렌 글리콜과 결합하면 지용성과 PEG화가 증가하는 것으로 보인다. 이는 화학 요법, 특히 비소세포 폐암에 유용하다.[18]
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Radiotherapy versus single-dose carboplatin in adjuvant treatment of stage I seminoma: a randomised trial
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