조니사마이드

1. 개요

조니사마이드는 뇌전증, 파킨슨병, 지연성 운동 이상증, 비만, 편두통, 신경병성 통증, 양극성 우울증 등 다양한 질환에 사용되는 약물이다. 뇌전증 치료에는 부분 발작에 대한 부가 요법으로 사용되며, 파킨슨병에는 레보도파의 보조 요법으로 운동 증상 치료에 사용된다. 조니사마이드는 나트륨 및 T형 칼슘 채널을 차단하고 GABAergic 및 글루탐산성 신경 전달을 조절하는 기전을 가지며, 식욕 부진, 졸음, 어지럼증, 우울증 등의 부작용이 나타날 수 있다. 다른 탄산 탈수 효소 억제제와의 병용은 대사성 산증 위험을 증가시킬 수 있으며, CYP3A4 효소에 영향을 미치는 약물은 조니사마이드의 대사를 억제할 수 있다. 1972년 발견되어 엑세그란이라는 상품명으로 일본에서 출시되었으며, 이후 미국, 아시아, 유럽 등에서 판매되고 있다.

2. 의학적 용도

조니사마이드는 주로 뇌전증과 파킨슨병 치료에 사용되는 약물이다. 여러 국가에서 뇌전증 발작, 특히 부분 발작에 대한 부가 요법 또는 단독 요법으로 승인받았다. 또한, 일본 등 일부 국가에서는 파킨슨병 환자의 운동 증상을 개선하기 위해 레보도파와 함께 사용하는 보조 요법으로 승인되었다.

이 외에도 조니사마이드는 지연성 운동 이상증, 비만, 편두통 및 신경병성 통증, 양극성 장애 등 다양한 질환 치료를 위해 오프라벨(off-label)로 사용되거나 관련 연구가 진행 중이다. 한국에서는 이러한 추가적인 질환들에 대해서는 정식 허가된 적응증 외 사용으로 분류된다.

2.1. 뇌전증

조니사마이드는 미국, 영국, 호주에서 성인의 뇌전증 부분 발작에 대한 부가 요법으로 승인되었다. 호주에서는 부분 발작에 대해 부가 요법 및 단독 요법으로도 판매된다.

일본에서는 부분 발작(단순 부분 발작, 복합 부분 발작, 이차성 전반 발작), 전반 발작(강직 발작, 강직 간대 발작(대발작), 비정형 결신 발작) 및 복합 발작(혼합 발작)에 대한 부가 요법 및 단독 요법으로 승인되었다.

뇌전증 치료 시 성인은 하루 200mg~600mg, 소아는 하루 체중 1kg당 4~12mg을 투여한다. 목표 혈중 농도는 15~40µg/mL로 조절하며, 일본의 첨부 문서에서는 20µg/mL을 하나의 기준으로 삼도록 기재하고 있다.

2.2. 파킨슨병

조니사마이드는 일부 국가, 특히 일본에서 파킨슨병의 운동 증상을 치료하기 위해 레보도파의 보조 요법으로 승인되었다. 일본에서는 2009년부터 레보도파 치료의 보조제로 조니사마이드가 사용되고 있다. 조니사마이드와 레보도파를 함께 사용하는 요법이 파킨슨병의 운동 증상을 조절하는 데 효과가 있다는 임상적 증거가 있지만, 비운동 증상 치료에 대한 증거는 아직 부족하다.

2001년, 파킨슨병 환자 7명에게 조니사마이드를 투여하여 좋은 결과를 얻었다는 보고가 있었다. 이후 다른 치료로 개선되지 않는 떨림 증상(진전)에 효과가 있음이 인정되었다. 일본에서는 2005년 11월 초에 제조 판매 승인이 신청되었으며, 2009년 1월에 승인을 받았다. 또한, 파킨슨병의 약효 소진 현상(Wearing-off 현상)에 대해 2013년 8월에 추가로 사용 승인(용법·용량 일부 변경)을 받았다.

일본에서 판매되는 제품 중 트렐리프(Trelief)는 레비 소체 치매에 동반되는 파킨슨증 치료에도 사용 허가를 받았다. 그러나 다른 제품인 엑세그란(Excegran) 및 복제약(후발품)은 이 적응증을 가지고 있지 않다.

2.3. 기타 질환

조니사마이드는 본래의 적응증 외에도 다양한 질환에 대해 오프라벨(off-label)로 사용되거나 관련 연구가 진행 중이다.

* 지연성 운동 이상증: 개방 표지 임상 시험 및 비맹검 임상 시험에서 조니사마이드가 지연성 운동 이상증의 증상을 완화하는 효과가 확인되었다.
* 비만: 비만 치료에 대한 연구가 진행되었으며, 체중 감소에 현저한 효과가 인정되었다. 이 적응증과 관련하여 세 건의 임상 시험이 실시되었다. 과거 부프로피온과 병용하여 'Empatic'이라는 상품명으로 판매될 예정이었으나 개발이 중단되었고, 현재는 부프로피온과의 합제가 미국에서 판매되고 있다.
* 편두통 및 신경병성 통증: 편두통 예방 약물로 연구되었으며 사용되어 왔고, 특히 토피라메이트가 효과가 없거나 부작용으로 인해 사용하기 어려운 경우에 대안으로 고려될 수 있다. 또한 신경병성 통증 치료에도 효과를 보이는 경우가 있다.
* 양극성 장애: 정신과 영역에서는 기분 안정제로서 양극성 우울증이나 양극성 장애 치료를 위해 허가 외 사용되기도 한다.

한국에서는 이러한 질환들에 대해 적응증 외 약물로 분류된다. 위약, 조니사마이드, 토피라메이트, 레베티라세탐을 비교한 연구에서는 조니사마이드의 유효성과 안전성이 시사되었다.

3. 부작용

조니사마이드의 부작용은 발생 빈도에 따라 분류된다. 발생률이 명확히 밝혀지지 않은 부작용으로는 생식 독성 효과가 보고되었다.

3.1. 매우 흔한 부작용 (발생률 > 10%)

* 식욕 부진
* 졸음
* 어지럼증
* 초조함
* 과민성
* 혼란 상태
* 우울증
* 복시
* 기억력 감퇴
* 중탄산염 감소

3.2. 흔한 부작용 (발생률 1–10%)

* 반상출혈
* 과민증
* 정동 불안정
* 불안
* 불면증
* 정신병
* 운동 완서증
* 주의력 장애
* 눈 떨림
* 감각 이상
* 언어 장애
* 떨림
* 복통
* 변비
* 설사
* 소화 불량
* 메스꺼움
* 발진
* 가려움증
* 탈모
* 신장 결석증
* 피로
* 인플루엔자 유사 질환
* 발열
* 말초 부종
* 체중 감소

3.3. 중대한 부작용 (일본 첨부 문서 기준)

일본 첨부 문서에 중대한 부작용으로 기재되어 있는 것은 독성 표피 괴사 융해증(Toxic Epidermal Necrolysis:TEN), 피부 점막 안 증후군 (스티븐스-존슨 증후군), 홍피증 (박탈성 피부염), 약물 과민성 증후군, 재생 불량성 빈혈, 무과립구증, 적아구루, 혈소판 감소, 급성 신부전, 간질성 폐렴, 간 기능 장애, 황달, 횡문근 융해증, 신·요로 결석, 발한 감소에 따른 열사병, 악성 증후군이다 또한 트렐리프(조니사마이드 성분 의약품)의 경우, 환각, 망상, 혼란, 섬망 등의 정신 증상이 추가로 기재되어 있다

4. 약물 상호작용

조니사마이드는 토피라메이트, 푸로세미드, 히드로클로로티아지드와 같은 다른 탄산 탈수 효소 억제제와 함께 사용될 경우 대사성 산증의 발생 가능성을 높일 수 있다. 또한, 이러한 약물들과 조니사마이드는 아모바르비탈과 상호작용하여 Wada 검사 시 부적절한 마취를 유발하고 검사 결과의 정확성을 떨어뜨릴 수 있다.

조니사마이드의 대사는 CYP3A4 효소에 영향을 미치는 약물들에 의해 억제될 수 있다. 이러한 약물로는 케토코나졸, 사이클로스포린, 미코나졸, 플루코나졸, 카르바마제핀 등이 있으며, 언급된 순서대로 억제 효과가 크다.

조니사마이드는 치료에 사용되는 농도에서는 시토크롬 P450 효소를 억제하지 않는 것으로 알려져 있다.

5. 작용 기전

조니사마이드는 화학적으로 설폰아미드 계열로 분류되며, 다른 항발작제와는 구조가 다른 약물이다. 조니사마이드가 항발작 효과를 나타내는 정확한 기전은 아직 완전히 밝혀지지 않았지만, 다음과 같은 복합적인 작용을 하는 것으로 추정된다.

* 이온 통로 차단: 나트륨 통로와 T형 칼슘 채널을 차단하여 신경 세포의 과도한 동시 흥분(발작과 유사한 활동)을 억제하는 것으로 여겨진다. 이를 통해 발작 활성이 퍼져나가는 것을 막고, 뇌전증을 유발하는 부위(간질 초점)의 활동을 억제하는 효과를 나타낼 수 있다.
* 탄산 탈수 효소 억제: 아세타졸아미드나 토피라메이트처럼 약한 탄산 탈수 효소 억제 작용을 가진다.
* 신경전달물질 조절: 억제성 신경전달물질인 GABA와 흥분성 신경전달물질인 글루탐산과 관련된 신경 전달 과정을 조절하는 것으로 알려져 있다. 구체적으로 GABA 수용체와 글루탐산 수용체 조절 작용이 보고되었다.

파킨슨병 치료 효과와 관련해서는, 동물 실험(한쪽 뇌에 6-OHDA를 처리한 쥐)에서 레보도파(벤세라지드 함유)와 함께 투여했을 때 손상된 쪽 선조체의 세포 바깥 도파민 농도를 의미 있게 높이는 것으로 나타났다. 또한, 쥐와 원숭이의 선조체 미토콘드리아 및 시냅토솜 표본에서 MAO 활성을 억제하며, 특히 MAO-B형에 대해 비교적 선택적인 억제 작용을 보였다.

6. 약동학

(내용 없음)

6.1. 흡수

조니사마이드는 경구 투여 시 비교적 빠르게 흡수되지만, 개인차가 있다. 혈중 최고 농도 도달 시간은 2.8시간에서 3.9시간 사이이다. 생체 이용률은 거의 100%에 가까우며, 음식 섭취는 생체 이용률 자체에는 영향을 주지 않지만 흡수 속도에는 영향을 미칠 수 있다.

6.2. 대사

조니사마이드는 주로 CYP3A4 동질효소에 의해 대사되며, CYP3A5 및 CYP3A7도 이 과정에 관여한다. 이 대사는 1,2-벤지속사졸 고리의 환원성 결합 절단을 통해 2-(sulphamoylacetyl)-phenol^영어로 전환되는 방식으로 이루어진다.

7. 역사

조니사마이드는 1972년 우노와 동료들에 의해 발견되었으며, 1989년 다이닛폰 스미토모 제약(구 다이닛폰 제약)에 의해 일본에서 엑세그란(エクセグラン)이라는 상품명으로 처음 출시되었다. 미국에서는 2000년부터 엘란(Élan)이 'Zonegran'이라는 상품명으로 판매를 시작했다. 이후 2004년, 엘란은 조니사마이드에 대한 권리를 에자이(Eisai Co., Ltd.)에 양도했다. 에자이는 2005년부터 아시아(중국, 대만 및 기타 14개 국가) 및 유럽(독일, 영국 등)에서도 'Zonegran'이라는 상품명으로 판매하고 있다.