테르비나핀

1. 개요

테르비나핀은 오니제날레스목 곰팡이와 칸디다 속에 속하는 일부 효모에 효과적인 항진균제이다. 피부사상균, 칸디다, 스포로트릭스, 혼세카에아 속 등에 의한 피부 진균증 치료에 사용되며, 크림, 파우더 형태의 국소 투여 제제와 경구 투여 정제 형태로 제공된다. 경구 정제는 손발톱 진균증 치료에 주로 사용되지만, 간독성 및 루푸스 홍반 유발 가능성이 있어 주의가 필요하다. 테르비나핀은 스쿠알렌 에폭시다제를 억제하여 곰팡이 세포막을 파괴하며, 다양한 부작용이 나타날 수 있다. 1991년 유럽에서 처음 시판되었으며, 라미실 등의 다양한 상품명으로 판매된다.

2. 의학적 용도

테르비나핀은 오니제날레스목의 곰팡이와 칸디다 속에 속하는 일부 효모에 효과적이다. 피부 사상균, 칸디다속, 스포로트릭스속, 혼세카에아속에 의한 피부 진균증(스포로트리코시스나 손발톱 무좀 등)에 사용된다.

크림이나 파우더 형태로는 사타구니 완선, 무좀, 백선과 같은 표재성 피부 감염에 국소적으로 사용되며, 경구 복용 정제는 손발톱 진균증 치료에 처방된다. 다만, 정제는 외용 항진균제로 치료가 어려운 경우에만 경구 투여한다.

정제는 드물게 간독성을 유발할 수 있으며, 아급성 피부 루푸스 홍반을 유발하거나 악화시킬 수 있다. 경고 표시에는 중대한 간 장애에 대해 기재되어 정기적인 간 기능 검사, 혈액 검사가 필요하며, 투여 중 간 장애 (간부전, 간염, 황달 등)나 혈액 장애 (범혈구 감소증, 무과립구증 등)가 나타나 사망에 이른 예도 있으므로, 투여 전과 투여 중에는 간 기능 검사나 혈액 검사가 필요하다.

2.1. 국소 투여

테르비나핀은 크림이나 파우더 형태로 사타구니 완선, 무좀, 그리고 다른 유형의 백선과 같은 표재성 피부 감염에 국소적으로 사용된다. 외용약은 1일 1회 환부에 도포한다.

2.2. 경구 투여

테르비나핀은 주로 오니제날레스목의 곰팡이와 칸디다 속에 속하는 일부 효모에 효과적이다.

경구 복용 정제는 일반적으로 피부사상균이나 칸디다 종에 의한 진균성 손톱 감염인 손발톱 진균증 치료에 처방된다. 진균성 손톱 감염은 큐티클 아래 깊숙이 위치하며, 국소적으로 적용되는 치료법으로는 충분한 양이 침투할 수 없다. 정제는 드물게 간독성을 유발할 수 있으므로 환자에게 이를 경고하고, 간 기능 검사를 통해 모니터링할 수 있다.

테르비나핀은 아급성 피부 루푸스 홍반을 유발하거나 악화시킬 수 있다. 루푸스 홍반 환자는 치료 시작 전에 의사와 가능한 위험에 대해 먼저 상의해야 한다. 피부 사상균, 칸디다속, 스포로트릭스속, 혼세카에아속에 의한 피부 진균증 (스포로트리코시스나 손발톱 무좀 등)에 사용된다.

다만, 정제는 외용 항진균제로 치료가 어려운 경우에만 경구 투여한다. 약물 상호 작용으로 CYP2D6을 억제한다.

경고 표시에는 중대한 간 장애에 대해 기재되어 정기적인 간 기능 검사, 혈액 검사가 필요하다. 투여 중 간 장애 (간부전, 간염, 황달 등)나 혈액 장애 (범혈구 감소증, 무과립구증 등)가 나타나 사망에 이른 예도 있으므로, 투여 전과 투여 중에는 간 기능 검사나 혈액 검사가 필요하다.

정제는 보통 1일 125mg을 초회 용량으로 하여 1일 1회 식후에 경구 투여한다. 연령이나 증상에 따라 적절히 감량한다.

3. 부작용

테르비나핀 염산염 경구 투여와 관련하여 많은 부작용 및 약물 이상 반응이 보고되었으며, 이는 광범위한 생체 분포와 종종 2개월 이상 지속되는 항진균 치료 기간과 관련이 있을 수 있다. 테르비나핀 사용과 관련된 부작용은 다음과 같다.

* 위장 문제: 설사, 변비, 메스꺼움, 팽만감, 복통, 소화 불량, 소화 불량증, 위염, 담즙 정체, 고창, 변의 색상 변화, 복부 근육통
* 중추 신경계 또는 신경학적 문제: 두통, 어지럼증, 현기증, 경미한 현기증, 집중력 저하, 감각 이상(따끔거림)
* 간 문제: 간 효소 수치 상승, 간 염증 (간염), 간 손상, 간 부전
* 면역계 문제: 범혈구 감소증, 백혈구 감소증, 림프구 감소증, 혈소판 감소증, 무과립구증, 호중구 감소증을 포함한 백혈구 수 감소, 루푸스 홍반과 같은 자가 면역 반응
* 심리적 문제: 우울증, 불안, 불면증, 증가하거나 특이한 꿈 활동, 불쾌감
* 감각 문제: 미각 상실(미각 소실), 미각 감소(저미각) 및 미각 왜곡(미각 이상증), 종종 금속성 맛 감각과 구강 건조, 흐린 시야, 녹색 시야 및 복시를 포함한 시각 장애. 극히 드문 경우, 미각의 상실 또는 손상은 영구적이다.
* 피부 문제: 발진, 두드러기 (담마진), 피부 자극, 가려움증, 황달, 스티븐스-존슨 증후군
* 기타 부작용: 피로, 심박수 증가(빈맥), 탈모(탈모증), 적혈구 수 감소(빈혈), 근육통(근육통), 관절통(관절통)

2015년 의사들은 MTHFR 효소 돌연변이(특히 C677T 변이)를 가진 환자가 테르비나핀(라미실)에 대한 부작용(두통, 피로, 어지럼증)을 일으켰다고 보고했다. 유전자 검사 결과 MTHFR C677T 돌연변이가 나타났다. 라미실이 메틸화 주기를 방해하며, 이는 MTHFR C677T 돌연변이가 있는 개인에게 부작용을 일으킬 수 있다고 언급되었다.

경고 표시에는 중대한 간 장애에 대해 기재되어 정기적인 간 기능 검사, 혈액 검사가 필요하다. 투여 중 간 장애 (간부전·간염·황달 등)나 혈액 장애 (범혈구 감소증·무과립구증 등)가 나타나 사망에 이른 예도 있으므로, 투여 전과 투여 중에는 간 기능 검사나 혈액 검사가 필요하다.

4. 약리학

다른 알릴아민과 마찬가지로 테르비나핀은 에르고스테롤 생합성을 억제하는데, 이는 스쿠알렌을 라노스테롤로 전환하는 효소인 스쿠알렌 에폭시다제를 억제함으로써 이루어진다. 곰팡이에서는 라노스테롤이 에르고스테롤로 전환되고, 인간에서는 라노스테롤이 콜레스테롤이 된다. 그러나 곰팡이와 동물이 약 11억 년 전에 분화되었기 때문에, 이 효소에는 테르비나핀이 곰팡이 스쿠알렌 에폭시다제에 우선적으로 결합하여 포유류의 콜레스테롤 생산에 크게 영향을 미치지 않으면서 곰팡이의 에르고스테롤 생산을 선택적으로 억제할 수 있을 정도로 차이가 있다. 이는 곰팡이 세포막을 치명적으로 파괴하는 것으로 여겨진다.

테르비나핀은 친유성이 매우 높아 모발, 피부, 손톱, 지방 세포에 축적되는 경향이 있다. 이러한 축적은 250mg/일 1주 치료 후 80일이 지나도 테르비나핀의 치료 수준을 유지하게 한다. 500mg/일 1주 투여, 250mg/일 2주 투여 후 약물 휴지기 2~3주를 반복하는 등, 약물 휴지기를 포함하여 총 3개월의 치료 기간을 가지는 다양한 투여 계획이 제안되었다. 이러한 간헐적 투여 계획은 지속적인 투여 요법만큼 효과적인 것으로 보인다.

5. 화학

염산 테르비나핀은 메탄올과 디클로로메탄에 잘 녹고, 에탄올에는 녹으며, 물에는 약간 녹는 흰색 결정성 분말이다.

테르비나핀은 1,3-디클로로프로펜과 네오헥센의 올레핀 메타테시스 반응 후, N-메틸-1-나프탈렌메탄아민과의 반응을 통해 생성된다.

이름에도 불구하고, 테르븀을 포함하고 있지 않다.

6. 역사

테르비나핀은 1991년 유럽에서, 1996년 미국에서 처음 시판되었다. 미국 식품의약국(FDA)은 라미실(테르비나핀 염산염) 정제의 최초 제네릭 버전 승인을 발표했다. 라미실의 남은 특허 또는 독점권은 2007년 6월 30일에 만료되었다.

2007년 9월 28일, FDA는 테르비나핀이 4세 이상의 어린이에게 사용하도록 승인되었다고 발표했다. 항진균제 과립은 어린이의 음식에 뿌려 두피 진균증을 치료할 수 있다.

미국에서 1999년에 12주 코스에 547USD였던 가격은 특허 만료 후 2015년까지 10USD로 떨어졌다.

6.1. 대한민국

노바티스의 전신인 스위스 산도스에서 개발되었다.

일본에서는 1993년 7월 알릴아민계 항진균제로는 처음으로 라미실이라는 상품명으로 크림제가 승인되었고, 1997년 7월에는 정제가 승인되었다. 2004년에는 일반 의약품으로 제일삼공 헬스케어(당시 산쿄)에서 "라미실 AT"로 발매되어 큰 인기를 얻었다. 그러나 2007년 1월부터 제조원인 노바티스 파마에 상표를 반환, 노바티스의 OTC 부문 일본 진출의 선두 주자가 되었다(2015년 3월 글락소스미스클라인 컨슈머 헬스케어 사업과 통합하여 글락소스미스클라인 컨슈머 헬스케어 재팬(현재 Haleon 재팬)으로 이행, 2024년 11월부터 일본 내 제조 판매 승인이 젠야쿠 공업으로 승계될 예정이다). 같은 해 고바야시 제약이 "탐실"(제조 종료), 로토 제약의 "멘소래담 엑시브" 등 동일 성분을 배합, 2008년부터 다이쇼 제약이 "다마링 그란데"를 발매하고 있다.

의료용 의약품은 2016년에 노바티스 파마에서 선파마로 제조 판매 승인이 승계되었다.

6.2. 기타 국가

스위스의 산도스(현 노바티스)에 의해 개발되었다.

일본에서는 1993년 7월에 알릴아민계 항진균제로는 처음으로 라미실이라는 상품명으로 크림제가 승인되었고, 1997년 7월에는 정제가 승인되었다. 2004년에는 일반 의약품으로 제일삼공 헬스케어(당시 산쿄)에서 "라미실 AT"로 발매되어 큰 인기를 얻었다. 그러나 2007년 1월부터 제조원인 노바티스 파마에 상표가 반환되었고, 이는 노바티스의 OTC 부문의 일본 진출 기수가 되었다(2015년 3월 글락소스미스클라인의 컨슈머 헬스케어 사업과 통합하여 글락소스미스클라인 컨슈머 헬스케어 재팬(현재의 Haleon 재팬)으로 이행, 2024년 11월부터 일본에서의 제조 판매 승인은 젠야쿠 공업으로 승계될 예정이다). 같은 해 고바야시 제약이 "탐실"(제조 종료), 로토 제약의 "멘소래담 엑시브" 등에 동일 성분을 배합했으며, 2008년부터는 다이쇼 제약이 "다마링 그란데"를 발매하고 있다.

의료용 의약품은 2016년에 노바티스 파마에서 선파마로 제조 판매 승인이 승계되었다.

7. 사회와 문화

테르비나핀은 인도에서 Terboderm(오메가 파마), Tyza(애벗 헬스케어) 등의 제품명으로 판매된다. 아르헨티나, 호주, 방글라데시, 벨기에, 브라질, 캐나다 등 여러 국가에서는 라미실(Lamisil)이라는 제품명으로 판매된다. 터키에서는 Corbinal, Terbisil, 파키스탄에서는 Terbisil, 폴란드에서는 Undofen이라는 제품명으로 판매된다. 호주에서는 Sebifin, Tinasil, Terbisil, Terbicor, Tamsil 등의 일반 경구 약물과 SolvEasyTinea, Tamsil 등의 일반 국소 약물로 판매된다. 미국, 영국, 벨기에 등에서도 일반 의약품으로 판매된다.

인도에서 테르비나핀 염산염은 Triabin(Medley Pharmaceuticals), Sebifin(Sun Pharma), Zimig(GSK Pharma), mycoCeaze(Progreś Laboratories) 등의 브랜드로 국소 형태로 제공된다. Apricus Biosciences가 개발한 MycoVa는 테르비나핀과 DDAIP를 이용한 국소 네일 솔루션으로, 손발톱진균증 치료를 위한 3상 연구를 완료했다. 네팔에서는 Terbinaforce (Mankind Pharma), Tafine(Deurali Janta Pharmaceuticals Pvt Ltd.), Turbo(Apex Pharmaceuticals Pvt Ltd) 등의 제품명으로 판매된다. 미국에서는 국소 형태가 Lamisil AT로 판매된다.

일본에서는 1993년 7월 알릴아민계 항진균제로는 처음으로 라미실이라는 상품명으로 크림제가, 1997년 7월에는 정제가 승인되었다. 2004년 제일삼공 헬스케어(당시 산쿄)에서 일반 의약품 "라미실 AT"를 발매하여 큰 인기를 얻었다. 2007년부터 노바티스 파마에 상표가 반환되어 노바티스 OTC 부문의 일본 진출 기수가 되었다. 같은 해 고바야시 제약이 "탐실"(제조 종료), 로토 제약이 "멘소래담 엑시브" 등에 동일 성분을 배합했고, 2008년부터 다이쇼 제약이 "다마링 그란데"를 발매하고 있다. 2016년에는 의료용 의약품 제조 판매 승인이 노바티스 파마에서 선파마로 승계되었다.

7.1. 제품명

* 인도에서 오메가 파마(Omega Pharma)는 Terboderm, 애벗 헬스케어(Abbott Healthcare)는 Tyza라는 제품명으로 테르비나핀을 판매한다.
* 아르헨티나, 호주, 방글라데시, 벨기에, 브라질, 캐나다, 칠레, 콜롬비아, 크로아티아, 이집트, 체코, 덴마크, 에스토니아, 핀란드, 프랑스, 독일, 그리스, 헝가리, 아이슬란드, 아일랜드, 이스라엘, 멕시코, 네덜란드, 뉴질랜드, 노르웨이, 파키스탄, 페루, 필리핀, 루마니아, 러시아, 슬로바키아, 슬로베니아, 남아프리카 공화국, 스웨덴, 태국, 영국, 미국, 베네수엘라에서는 라미실(Lamisil)이라는 제품명으로 판매된다.
* 터키에서는 Corbinal과 Terbisil, 파키스탄에서는 Terbisil, 폴란드에서는 Undofen이라는 제품명으로 판매된다. 다른 대체 약품으로는 Terbistad (Stada Arzneimittel)가 있다.
* 호주에서는 일반 경구 약물로 Sebifin, Tinasil, Terbisil, Terbicor, Tamsil로 판매되며, 일반 국소 약물은 SolvEasyTinea 및 Tamsil로 판매된다.
* 미국, 영국, 벨기에, 스위스, 브라질, 멕시코, 캐나다, 프랑스에서도 일반 의약품으로 판매된다.
* 인도에서 테르비나핀 염산염은 Medley Pharmaceuticals의 Triabin, Sebifin (Sun Pharma), Zimig (GSK Pharma) 및 mycoCeaze (Progreś Laboratories) 브랜드로 국소 형태로 제공된다. Apricus Biosciences에서 개발한 MycoVa는 테르비나핀과 DDAIP의 국소 네일 솔루션으로, 손발톱진균증 치료를 위한 세 가지 3상 연구를 완료했다.
* 네팔에서는 Terbinaforce (Mankind Pharma), Tafine (Deurali Janta Pharmaceuticals Pvt Ltd.), Turbo (Apex Pharmaceuticals Pvt Ltd)라는 제품명으로 판매된다.
* 미국에서 국소 형태는 Lamisil AT로 판매된다.
* 일본에서는 1993년 7월에 알릴아민계 항진균제로는 처음으로 라미실이라는 상품명으로 크림제가 승인되었고, 1997년 7월에는 정제가 승인되었다. 2004년에는 일반 의약품으로 제일삼공 헬스케어(당시의 산쿄)에서 "라미실 AT"로 발매되어 큰 인기를 얻었다. 2007년 1월부터는 제조원인 노바티스 파마에 상표를 반환, 노바티스의 OTC 부문의 일본 진출 기수가 되었다(2015년 3월에 글락소스미스클라인의 컨슈머 헬스케어 사업과의 통합으로 글락소스미스클라인 컨슈머 헬스케어 재팬(현재의 Haleon 재팬)으로 이행, 2024년 11월부터는 일본에서의 제조 판매 승인이 젠야쿠 공업으로 승계될 예정이다). 같은 해에 고바야시 제약이 "탐실"(제조 종료), 로토 제약의 "멘소래담 엑시브" 등에 동일 성분을 배합, 2008년부터는 다이쇼 제약이 "다마링 그란데"를 발매하고 있다.
* 의료용 의약품에 대해서도 2016년에 노바티스 파마에서 선파마로 제조 판매 승인이 승계되었다.