팔리톡신

1. 개요

팔리톡신은 해양 생물에서 발견되는 강력한 독소로, 1971년 처음 분리 및 명명되었다. 고대 하와이 전설에서는 치명적인 "하나의 죽음의 해초"로 묘사되며, 팔리톡신은 Na+/K+-ATPase에 결합하여 세포의 전기화학적 기울기를 파괴하여 독성을 나타낸다. 팔리톡신은 매우 강력한 독성을 가지며, 섭취, 피부 접촉, 흡입 등을 통해 중독될 수 있다. 중독 시 횡문근융해증, 심근 손상, 호흡 곤란 등 다양한 증상이 나타날 수 있으며, 현재 특이적인 해독제는 없다. 팔리톡신은 다양한 해양 생물에서 발견되며, 특히 산호, 와편모조류, 어류 등에서 검출된다. 한국 연안에서는 벵에돔, 푸른자리돔, 쥐치 등에서 팔리톡신이 검출될 가능성이 있어 주의가 필요하다.

2. 역사

1971년 무어(Moore)와 셰이어는 Palythoa toxica라는 해양 생물에서 팔리톡신을 처음 분리, 명명, 기술했다. 그들은 팔리톡신의 몰 질량이 약 3300 g/mol이라고 측정했다. 또한 팔리톡신이 P. toxica의 독성을 유발하는 물질일 가능성이 높다고 확인했지만, 당시에는 산호에 다른 독성 화합물도 있는지 불확실했다. 이후 월시(Walsh)와 바워스(Bowers)는 리무-메이크-오-하나(limu-make-o-Hana)가 해조류가 아니라 조산호에 속하는 산호임을 확인했고, 이는 이후 Palythoa toxica로 묘사되었다. 무어와 셰이어는 월시와 바워스가 작성 중인 연구를 알고 있었다.

이후 다양한 생물에서 팔리톡신 또는 그 유사 물질이 발견되었다.

1976년에는 ²⁵²Cf(캘리포늄-252)를 사용하는 플라스마 탈리 이온화(PDI)법 질량 분석을 통해 팔리톡신의 분자 구조가 밝혀졌다. 분자량이 2680으로 커서 정확한 결정이 어려웠다.

2.1. 전설

고대 하와이 전설에 따르면, 마우이 섬의 하나 항구 근처에는 저주받은 어부 마을이 있었다. 어부들은 바다에서 돌아오면 그중 한 명이 실종되곤 했다. 어느 날, 또 다른 실종에 분노한 어부들은 마을의 불행의 원인으로 여겨지는 곱추 은둔자를 공격했다. 은둔자의 망토를 찢자 마을 사람들은 거대한 턱 안에 날카롭고 삼각형 모양의 이빨이 줄지어 있는 것을 보고 충격을 받았다. 상어 신이 잡힌 것이다. 실종된 마을 사람들은 바다로 가는 길에 그 신에게 잡아먹힌 것이 분명했다. 사람들은 잔인하게 상어 신을 조각내고 불태운 다음 그 재를 하나 항구 근처의 조수 웅덩이에 던졌다. 얼마 지나지 않아 짙은 갈색의 "이끼"가 조수 웅덩이 벽에 자라기 시작했고, 이끼가 묻은 창에 맞는 희생자는 즉사했다. 저주받은 조수 웅덩이에서 자라는 이끼는 "리무-메이크-오-하나"(리무-메이크-오-하나)로 알려지게 되었으며, 이는 문자 그대로 "하나의 죽음의 해초"를 의미한다. 하와이 사람들은 치명적인 "해초"를 채취하려고 하면 나쁜 저주가 그들에게 닥칠 것이라고 믿었다.

2.2. 발견

1971년에 무어(Moore)와 셰이어는 Palythoa toxica라는 해양 생물에서 팔리톡신을 처음 분리, 명명, 기술했다. 그들은 팔리톡신의 몰 질량이 약 3300 g/mol이라고 측정했다. 또한 팔리톡신이 P. toxica의 독성을 유발하는 물질일 가능성이 높다고 확인했지만, 당시에는 산호에 다른 독성 화합물도 있는지 불확실했다. 이후 Walsh와 Bowers는 limu-make-o-Hana가 해조류가 아니라 조산호에 속하는 산호임을 확인했고, 이는 이후 Palythoa toxica로 묘사되었다. Moore와 Scheuer는 Walsh와 Bowers가 작성 중인 연구를 알고 있었다.

이후 다양한 생물에서 팔리톡신 또는 그 유사 물질이 발견되었다.

1971년 하와이 대학교의 무어(Moore)와 셔어(Scheuer)는 스나긴착에서 팔리톡신을 분리했는데, 그 스나긴착이 사는 만에는 상어의 이빨을 등에 가진 남자를 죽였기 때문에 해수가 독을 가지게 되었다는 전설이 있었다. 1976년에는 ²⁵²Cf(캘리포늄-252)를 사용하는 플라즈마 탈리 이온화(PDI)법 질량 분석을 통해 팔리톡신의 분자 구조가 밝혀졌다. (분자량이 2680으로 커서 정확한 결정이 어려웠다.)

2.3. 구조와 전합성

1978년 플라스마 탈착 이온화를 통해 팔리톡신의 질량이 2861 g/mol로 측정되었으며, 8개의 이중 결합을 가지고 있음이 밝혀졌다. 팔리톡신은 매우 큰 분자이기 때문에, 완전한 구조(입체화학 포함)를 규명하는 데 시간이 걸렸다. 1981년 1월, 우에무라 등은 평면 화학 구조를 밝혀 결과를 발표했고, 같은 해 5월에는 무어와 바르톨리니가 동일한 구조를 발표했다. 이들은 서로 독립적으로 구조를 밝혀냈다. 1982년 6월 무어 등에 의해 팔리톡신의 입체화학이 처음 밝혀졌으며, 그 해 12월에는 우에무라 등에 의해 4부작 연구에서 밝혀졌다.

1989년 하버드 대학교 교수 키시 요시토의 연구진은 팔리톡신 카르복실산을 합성했다. 합성은 8단계로 진행되었으며, 이후 각 부분을 연결하여 카르복실산을 형성했다. 1994년 키시 등은 이 카르복실산으로부터 실제 팔리톡신을 만드는 데 성공했다. 1989년 크로포드는 팔리톡신 카르복실산 합성을 "유기 합성의 에베레스트 산, 지금까지 누군가가 만들 생각을 했던 가장 큰 단일 분자"로 묘사했다.

2022년에는 마이크로결정 전자 회절과 scFv라는 항체를 사용하여 팔리톡신의 결정 구조를 직접 관찰했다. 팔리톡신은 헤어핀 구조로 접히는 것으로 밝혀졌으며, 시뮬레이션에 따르면 이는 Na⁺/K⁺-ATPase와의 결합을 용이하게 한다고 한다.

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3. 작용 기전

팔리톡신의 독성은 Na⁺/K⁺-ATPase (나트륨-칼륨 펌프)의 외부 부분에 결합하기 때문에 발생하며, 여기서 우아바인의 자연 결합 부위와 매우 높은 친화력으로 상호 작용한다. Na⁺/K⁺-ATPase는 모든 척추동물 세포 표면에 존재하는 막단백질이다. 나트륨-칼륨 펌프는 모든 세포의 생존에 필수적이며, 이는 팔리톡신이 모든 세포에 영향을 미치는 이유를 설명한다. 팔리톡신은 나트륨-칼륨 펌프 내에서 형성되는 이 채널을 통해 나트륨 및 칼륨과 같은 원자가 양이온이 자유롭게 확산될 수 있도록 하여 세포의 전기화학적 기울기를 파괴한다. 팔리톡신이 펌프에 결합하면 열린 형태와 정상적인 입체 구조 변화 사이에서 끊임없이 전환된다. 열린 형태가 더 가능성이 높다(90% 이상 확률). 팔리톡신이 분리되면 펌프는 닫힌 형태로 돌아간다. 열린 형태에서는 초당 수백만 개의 이온이 펌프를 통해 확산되는 반면, 정상적으로 작동하는 수송체를 통해 운반되는 이온은 초당 약 100개에 불과하다.

이온 기울기 손실은 예를 들어 적혈구의 죽음과 용혈을 초래하며, 심근 세포 및 기타 근세포의 격렬한 수축을 유발한다.

위에 설명된 메커니즘에 대한 첫 번째 증거는 1981년에 얻어졌고, 제안된 메커니즘은 1982년에 발표되었다. 팔리톡신의 작용 메커니즘은 다른 어떤 것과도 매우 달랐기 때문에 처음에는 널리 받아들여지지 않았다. 이것은 주로 능동 수송을 제공하는 펌프가 팔리톡신과 같은 화합물의 결합에 의해 이온 채널이 될 것이라고 예상되지 않았기 때문이다. 따라서 1995년에 Frelin과 van Renterghem이 검토한 몇 가지 대안적 가설이 있었다. 나트륨-칼륨 펌프 메커니즘에 대한 증거로 여겨지는 획기적인 연구는 효모 세포 (사카로마이세스 세레비지에)에서 수행되었다. 이 세포는 나트륨-칼륨 펌프를 가지고 있지 않으므로 팔리톡신이 영향을 미치지 않는다. 그러나 완전한 양 Na⁺/K⁺-ATPase를 암호화하는 DNA를 제공받자 팔리톡신에 의해 죽었다.

나트륨 통로에 어떤 형태로든 작용하여 세포막의 나트륨 이온 투과성을 증가시킨다. 복어독의 테트로도톡신 작용과 반대이다. Na⁺-K⁺-ATP 아제에 대한 특이적인 작용을 나타낸다.

4. 독성

팔리톡신은 매우 강력한 독성 물질로, 동물 실험에서 정맥 주사 시 LD₅₀은 체중 1kg 당 0.045μg~0.45μg 수준이다. 이는 복어 독으로 유명한 테트로도톡신 (LD₅₀ 8μg/kg, 정맥 주사)보다 훨씬 강력하다. 하와이 원주민들은 팔리톡신을 화살 독으로 사용했다.

정맥 주사(IV)를 이용한 동물 연구에서 인간의 팔리톡신 IV 독성 용량(LD₅₀)은 2.3~31.5 마이크로그램(μg)으로 추정된다. 체중 60kg인 사람의 경우, 급성 경구 참고 용량은 64 μg으로 제안되었다.

다양한 동물에서 근육 주사 및 피하 주사를 통한 팔리톡신의 독성은 정맥 주사와 비교했을 때 각각 2.5배 및 4~30배 더 높다. 섭취 시 동물에서의 독성은 정맥 주사를 통한 것보다 200배 낮았다.

팔리톡신은 정맥 주사 후 가장 독성이 강하며, 다른 포유류(토끼, 개, 원숭이 및 기니피그)의 LD₅₀은 0.025μg/kg~0.45μg/kg이다. 이들은 모두 심부전으로 몇 분 안에 사망했다. 기관 내 경로를 통한 생쥐의 치사량은 2시간 이내에 2μg/kg 이상이다. 팔리톡신은 근육 내 또는 피하 주사 후에도 매우 독성이 있다. 직장 내 투여 후에는 독성이 발견되지 않았고, 피부나 눈에 국소적으로 적용할 경우 치명적이지 않다. 팔리톡신은 수증기 형태로 이동하여 흡입에 의해 중독을 일으킬 수 있다.

5. 중독 증상

팔리톡신 중독의 증상과 증상이 나타나는 속도는 노출량과 경로(예: 독성 물질을 흡입했는지 또는 피부를 통해 노출되었는지 여부)에 따라 부분적으로 달라진다.

일부 치명적이지 않은 경우, 사람의 증상은 흡입 또는 피부 노출 후 6~8시간 후에 나타나 1~2일 동안 지속되었다. 다른 동물에서는 증상이 정맥 주사 후 30~60분, 눈 노출 후 4시간 후에 나타났다.

심각한 팔리톡신 중독의 가장 흔한 합병증은 횡문근융해증이다. 이는 골격근 파괴와 세포 내 내용물의 혈액 누출을 포함한다. 사람의 다른 증상으로는 쓴맛/금속성 맛, 복부 경련, 메스꺼움, 구토, 설사, 가벼운 또는 급성 무기력증, 따끔거림, 느린 심박수, 신부전, 감각 저하, 근육 경련, 떨림, 근육통, 청색증, 호흡 곤란 등이 있다. 치명적인 경우 팔리톡신은 일반적으로 심근 손상을 통해 심정지로 사망을 유발한다.

팔리톡신 유사체 오바톡신-a 에어로졸에 노출되면 주로 호흡기 질환이 발생했다. 이러한 에어로졸로 인한 다른 증상으로는 기관지 수축, 경미한 호흡 곤란, 천명과 관련된 발열이 있었고, 일부 사례에서는 결막염이 관찰되었다.

클루페오독성증, 청어류 섭취 후 중독 또한 팔리톡신에 의해 발생한다고 제안된다. 신경 및 위장 장애는 클루페오독성증과 관련이 있다. 하프병은 팔리톡신과 관련이 있을 수 있으며 횡문근융해증과 위장 문제로 특징지어진다. 시구아톡신 외에도 팔리톡신은 일부 경우에 시구아테라 해산물 중독과 관련될 수 있으며, 이로 인해 이 중독에서 여러 증상이 나타날 수 있다. 발증까지의 시간은 3~36시간이다. 주 증상은 횡문근융해증에 의한 근육통, CPK, GOT, GPT의 상승, 갈색으로 변색된 소변(갈색뇨), 마비, 경련 등이다. 중증의 경우, 호흡 곤란, 부정맥, 쇼크 및 신장 장애가 발생할 수 있다. 인간의 관상 동맥에 대해 극도의 수축 작용을 하며, 그것이 사람에 대한 치사 원인이 된다고 생각된다.

6. 치료

현재 팔리톡신에 대한 특이적인 해독제는 없다. 따라서 치료는 증상 완화 및 대증 요법에 초점을 맞춘다.

동물 실험에서 혈관 확장제인 파파베린과 이소소르비드 질산염이 해독 효과를 보였으나, 노출 직후 심장에 주사해야 효과가 있었다.

7. 중독 사례

팔리톡신 중독은 섭취, 피부 접촉, 흡입 등 다양한 경로로 발생할 수 있다.

1971년 하와이 대학교의 무어(Moore)와 셔어(Scheuer)는 하와이의 한 만에서 전해 내려오는 전설에 따라 스나긴착에서 팔리톡신을 분리했다. 이 만에서는 상어 이빨을 가진 남자를 죽인 후 바닷물이 독성을 띠게 되었다는 이야기가 전해져 내려왔다. 팔리톡신은 분자량이 2680으로 커서 정확한 구조 결정이 어려웠으나, 1976년 ²⁵²Cf(캘리포늄-252)를 이용한 플라스마 탈리 이온화(PDI)법 질량 분석을 통해 구조가 밝혀졌다.

7.1. 섭취

필리핀에서는 데마니아 게를 섭취한 사람들이 사망했다. 마다가스카르에서는 푸른 줄무늬 청어를 먹고 일부 사람들이 사망했다. 하와이와 일본에서는 각각 훈제 고등어와 앵무고기를 먹은 사람들이 치명적인 중독 증상을 보였다.

독성 보유는 먹이가 되는 생물에 의존하기 때문에, 같은 어종이라도 해역에 따라 독성 유무가 달라진다. 일본에서 중독 원인이 되는 유독종은 벵에돔, 푸른자리돔, 쥐치, 해파랑이 등이며, 다금바리도 중독 원인 어류로 의심받고 있다.

7.2. 피부 접촉

독일과 미국에서 가정용 수족관의 산호를 장갑 없이 다루다가 피부를 통해 팔리톡신에 중독된 사례가 보고되었다.

7.3. 흡입

흡입 사례 또한 보고되었다. 한 남성은 어항 속 팔리토아를 끓는 물로 죽이려다 팔리톡신을 흡입했다. 2018년 영국 옥스퍼드셔 스테벤턴에서 6명이 개인 어항에서 제거되던 산호에 의해 팔리톡신으로 추정되는 물질에 흡입 노출된 후 입원했다. 이 사고에 대응한 소방관 4명도 입원했다. 환자들은 독감 유사 증상과 눈 자극 증상을 보였다. 같은 해 미국 텍사스 시더 파크에 거주하는 한 여성은 자택 어항에서 팔리토아 폴립에서 자라는 조류를 긁어내다 중독되었다. 아이들을 포함한 다른 가족 구성원들도 아픈 것으로 알려졌다. 여성은 흡입 후 몇 시간 안에 심한 독감 유사 호흡기 증상과 고열을 경험했으며 입원했다. 혼란스러워진 의사들은 처음에는 팔리톡신 중독을 바이러스 감염으로 오진했다. 이 독소는 또한 어항의 대부분의 물고기를 죽였다. 많은 수생 애호가들은 밝은 색상을 위해 이 산호를 구매하지만, 독소의 존재와 산호가 훼손될 경우 독소의 위험성을 알지 못한다. 2019년 8월에도 영국에서 유사한 사건이 발생했다.

8. 주요 보유 생물

팔리톡신 및 유사 독소는 다양한 해양 생물에서 발견된다.

1971년 하와이 대학교의 무어(Moore)와 셔어(Scheuer)는 스나긴차쿠에서 팔리톡신을 분리했다.

환경에서 팔리톡신의 동태는 완전히 밝혀지지 않았지만, 팔리톡신 유사체의 주요 생산자는 유독 와편모조류 (Ostreopsis siamensis)로 여겨진다. 산호에는 갈충조 등이 공생하며, 이러한 조류로부터 산호에 팔리톡신이 축적되는 경로가 하나의 가능성으로 제시된다. 어류 중 푸른 비늘돔 등은 산호를 먹이로 섭취하여 팔리톡신이 축적되고, 이 푸른 비늘돔을 인간이 섭취하면 중독을 일으킬 수 있다. 가열해도 독성은 사라지지 않는다.

독성 보유는 먹이가 되는 생물에 의존하므로, 같은 어종이라도 해역에 따라 독성 유무가 달라진다.

스나긴차쿠, 푸른자리돔, 쏠배감펭 등도 팔리톡신을 보유할 수 있다.

일본에서 중독 원인이 되는 유독종은 벵에돔, 푸른자리돔, 쥐치복, 해파랑이 등이며, 다금바리과 다금바리속의 어류도 중독 원인 어류로 의심받고 있다. 특히 한국 연안에 서식하는 벵에돔, 푸른자리돔, 쥐치 등은 팔리톡신을 함유할 가능성이 있으므로 주의해야 한다.