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GTP가수분해효소

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목차

1. 개요

GTP가수분해효소는 세포 내 다양한 과정에서 분자 스위치 또는 타이머로 기능하는 효소이다. GTP와 결합하여 활성화되고 GDP와 결합하면 비활성화되며, GTP의 가수분해를 통해 에너지를 방출하여 단백질의 구조적 변화를 유도한다. GTP가수분해효소는 신호 전달, 단백질 생합성 및 수송, 세포 골격 조절, 세포 분열 및 분화 조절, 세포 내 소포 수송 등 다양한 세포 과정에 관여한다. GTP가수분해효소는 G 단백질, 저분자량 GTP가수분해효소, 번역 인자, 신호 인식 입자, 다이나민 슈퍼패밀리, 튜불린 등으로 분류되며, G 도메인과 같은 공통 구조를 가지는 경우가 많다.

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GTP가수분해효소

2. 기능

GTP가수분해효소는 세포 내 다양한 생리적 과정에서 중요한 역할을 수행하는 효소이다. 이 효소는 구아노신 삼인산(GTP)와 결합할 때 활성화되고 구아노신 이인산(GDP)와 결합할 때 비활성화되는 특성을 가지고 있어, 세포 내에서 일종의 '분자 스위치' 또는 '타이머'로 기능한다.[22]

GTP가수분해효소에 결합된 GTP가 가수분해되면 효소의 신호전달/타이머 기능이 비활성화된다.[22][23] 구아노신 삼인산(GTP)의 세 번째(γ) 인산기를 가수분해하여 구아노신 이인산(GDP)과 무기 인산(Pi)을 생성하는 반응은 5가 전이 상태를 거치는 SN2 메커니즘(친핵성 치환 참조)으로 일어나며, 마그네슘 이온(Mg2+)이 필요하다.[22][23]

GTP가수분해효소는 GTP 결합 활성 상태에서 GDP 결합 비활성 상태로 전환되어 신호전달을 차단한다.[22][23] 대부분의 GTP가수분해효소는 자체적인 GTP가수분해효소 활성을 가지고 있어, 결합된 GTP를 GDP로 변환하여 스스로 비활성화되기 전 짧은 시간 동안만 활성 상태를 유지한다.[22][23]

GTP가수분해효소의 주요 기능은 다음과 같다:



GTP가수분해효소는 GTP와 결합해야 활성화된다. 결합된 GDP를 GTP로 직접 전환하는 방법은 알려져 있지 않으므로, 비활성 GTP가수분해효소는 구아닌 뉴클레오타이드 교환인자(GEF)라는 조절 단백질에 의해 GDP를 방출한다.[22][23] 뉴클레오타이드가 제거된 GTP가수분해효소는 GTP와 빠르게 재결합하며, 건강한 세포에서는 GTP가 GDP보다 훨씬 많아 GTP가수분해효소가 활성 입체구조 상태가 되어 세포에 영향을 준다.[22][23]

일부 GTP가수분해효소는 GDP 결합 비활성 상태를 안정화하는 구아노신 뉴클레오타이드 해리 저해제(GDI)라는 보조 단백질과 결합한다.[26]

활성 GTP가수분해효소의 양은 다음과 같이 조절된다.

# 구아닌 뉴클레오타이드 교환인자(GEF)는 GDP 해리를 가속화하여 활성 GTP가수분해효소 축적을 촉진한다.

# 구아노신 뉴클레오타이드 해리 저해제(GDI)는 GDP 해리를 억제하여 활성 GTP가수분해효소 축적을 늦춘다.

# GTP가수분해효소 활성화 단백질(GAP)은 GTP 가수분해를 가속화하여 활성 GTP가수분해효소 양을 감소시킨다.

# 가수분해될 수 없는 GTP 유사체(GTP-γ-S, β,γ-메틸렌-GTP, β,γ-이미노-GTP 등)는 GTP가수분해효소를 활성 상태로 고정시킨다.

# 저분자량 GTP가수분해효소 Ras의 돌연변이와 같이, 고유 GTP 가수분해 속도를 감소시키는 돌연변이는 GTP가수분해효소를 활성 상태로 고정시킬 수 있으며, 이는 일부 암에서 흔히 발견된다.[27]

2. 1. 신호 전달

GTP가수분해효소는 많은 기본적인 세포 과정에서 분자 스위치 또는 타이머로 기능한다.[22]

GTP가수분해효소는 다음과 같은 역할을 수행한다.

GTP가수분해효소는 GTP와 결합할 때 활성화되고 GDP와 결합할 때 비활성화된다.[22][23] 마틴 로드벨의 일반화된 수용체-변환기-효과기 신호전달 모델에서 신호전달 GTP가수분해효소는 효과기 단백질의 활성을 조절하는 변환기로 작용한다.[23] 이러한 비활성-활성 스위치는 이러한 두 가지 형태를 구별하는 단백질의 입체구조적 변화, 특히 활성 상태에서 이러한 효과기의 기능을 변경하는 파트너 단백질과 단백질-단백질 접촉을 만들 수 있는 "스위치" 영역의 입체구조적 변화로 인한 것이다.[21]

세포 내 신호 전달에서, GTP가수분해효소는 미각, 후각, 시각 등의 감각 정보 전달을 포함한다. G 단백질과 저분자량 GTP가수분해효소는 모두 신호 전달 등에서 분자 스위치로 작용하여 GTP 결합 상태(온 또는 활성화 상태)에서 GTP의 가수분해를 거쳐 GDP 결합 상태(오프 또는 비활성화 상태)로, 더 나아가 GDP에서 GTP로의 교환을 거쳐 GTP 결합 상태로 일방적으로 이동한다.

2. 2. 단백질 생합성 및 수송

리보솜에서 일어나는 단백질의 생합성(번역) 과정에서, 여러 번역인자들이 GTP가수분해효소 활성을 가진다. 이들은 번역의 개시, 신장, 종결 단계에 중요한 역할을 한다.[29] EF-1A/EF-Tu, EF-2/EF-G, 클래스 2 방출인자 등이 대표적인 예시이다.[29] 이들은 리보솜 결합 방식이 유사하다. 그 외에도 EF-4(LepA), BipA(TypA),[30] SelB, Tet,[31] HBS1L과 같은 다양한 GTP가수분해효소들이 단백질 생합성에 관여한다.

단백질이 세포막을 통과하여 소포체로 이동하는 과정에도 GTP가수분해효소가 관여한다. 신호인식입자(SRP)는 단백질의 세포막 통과 및 소포체로의 이동을 돕는 대표적인 GTP가수분해효소이다.

2. 3. 세포 골격 조절

튜불린은 세포 내 미세소관을 형성하는 단백질로, GTP와 결합하고 GTP를 가수분해하는 기능을 수행한다. 그러나 튜불린은 신호전달 GTP가수분해효소가 사용하는 G 도메인과는 다른, 튜불린 도메인을 활용한다.[40] 튜불린은 GTP 결합 및 가수분해를 통해 미세소관의 동적 불안정성을 조절하는 역할을 한다.

2. 4. 세포 분열 및 분화 조절

GTP가수분해효소는 세포의 분화, 증식, 분열 및 이동을 조절한다.[22] 이는 세포 내에서 중요한 역할을 하는 분자 스위치 또는 타이머 기능을 통해 이루어진다.[2]

2. 5. 세포 내 소포 수송

GTP가수분해효소는 소포 외피 조립에 대한 제어를 통해 소포 매개 분비 및 흡수와 같은 세포 내 소포 수송에 관여한다.[22] 이는 세포 내에서 소포의 형성, 이동, 융합 과정에 다양한 GTP가수분해효소들이 작용함을 의미한다. 다이나민 슈퍼패밀리도 소포 수송에 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다.[1]

3. 메커니즘

GTP가수분해효소는 구아노신 삼인산(GTP)와 결합하면 활성화되고, GTP를 구아노신 이인산(GDP)로 가수분해하면 비활성화된다.[22][23] GTP 가수분해는 5가 전이 상태를 거치는 SN2 메커니즘(친핵성 치환 참조)으로 진행되며, 마그네슘 이온(Mg2+)이 필요하다.[22][23]

GTP가수분해효소의 활성은 GTP 결합 상태(활성)를 GDP 결합 상태(비활성)로 전환하여 신호전달을 억제한다.[22][23] 대부분의 GTP가수분해효소는 자체적인 GTP 가수분해 활성을 가지고 있어, 짧은 시간 동안만 활성 상태를 유지한다.[22][23] GTP가수분해효소 활성화 단백질(GAP)은 GTP 가수분해를 촉진하여 GTP가수분해효소를 비활성화시킨다.[24] 일부 GTP가수분해효소는 자체적인 GTPase 활성이 거의 없어, 비활성화를 위해 GAP에 의존한다.[25]

활성화를 위해서는 GTP가수분해효소가 GTP와 결합해야 한다. 구아닌 뉴클레오타이드 교환인자(GEF)는 GDP를 방출하도록 유도하여 GTP가수분해효소를 활성화시킨다.[22][23] 건강한 세포에서는 GTP가 GDP보다 훨씬 많기 때문에, 뉴클레오타이드가 제거된 GTP가수분해효소는 GTP와 빠르게 재결합하여 활성 상태가 된다.[22][23] GEF는 GTP가수분해효소의 신호전달 기능을 자극하는 주요 제어 메커니즘이다. G 단백질 연결 수용체는 이종삼량체 G 단백질의 GEF 역할을 하는 반면, 수용체 활성화 저분자량 GTP가수분해효소의 경우 GEF는 세포 표면 수용체와 구별된다.

구아노신 뉴클레오타이드 해리 저해제(GDI)는 GDP 결합 상태를 안정화시켜 GTP가수분해효소의 활성화를 억제한다.[26]

활성 GTP가수분해효소의 양은 다음과 같이 조절된다.


  • GEF는 GDP 해리를 가속화하여 활성 GTP가수분해효소를 증가시킨다.
  • GDI는 GDP 해리를 억제하여 활성 GTP가수분해효소를 감소시킨다.
  • GAP는 GTP 가수분해를 가속화하여 활성 GTP가수분해효소를 감소시킨다.
  • 가수분해될 수 없는 GTP 유사체(GTP-γ-S, β,γ-메틸렌-GTP, β,γ-이미노-GTP)는 GTP가수분해효소를 활성 상태로 고정시킨다.
  • 저분자량 GTP가수분해효소인 Ras 단백질의 돌연변이와 같이 GTP 가수분해 속도를 감소시키는 돌연변이는 GTP가수분해효소를 활성 상태로 유지시켜 암을 유발할 수 있다.[27]

4. G 도메인 GTP가수분해효소

염기 중 구아닌에 대한 특이성을 결정하는 것은 [N/T]KXD 서열 모티프이며, 대부분의 GTP가수분해효소는 G 도메인이라는 공통 구조를 갖는다.[28][8] 튜불린을 제외하고, GTP 결합 및 가수분해에 관여하는 부분에는 G 도메인이라고 불리는 공통성이 높은 구조가 있다. GTP의 말단(γ위) 인산기를 가수분해하여 GDP를 생성한다. 이 말단 인산기의 결합은 고에너지 인산 결합이지만, 그 에너지는 ATP가수분해효소처럼 수송이나 운동(분자 모터)에 직접 사용되지 않고 단백질의 컨포메이션 변화에 사용되는 것으로 보인다.

기능적으로는 다음과 같이 나눌 수 있다.


  • 세포 내 신호 전달: 미각, 후각, 시각 등의 감각 정보도 포함한다.
  • 단백질의 생합성 및 수송
  • 세포 골격 및 그 조절
  • 세포 분열·분화의 조절
  • 세포 내 소포 수송


G 단백질과 저분자량 GTP 아제는 신호 전달 등에서 분자 스위치로 작용하여 GTP 결합 상태(활성화)에서 GDP 결합 상태(비활성화)로 전환되고, 다시 GTP로 교환되어 활성화 상태로 일방적으로 이동한다. G 단백질과 저분자량 GTP 아제는 기능이 유사하여 G 단백질이라고 통칭하기도 한다.

4. 1. TRAFAC 클래스

TRAFAC 클래스는 원형 구성원인 번역인자(translation factor) G 단백질의 이름을 따서 명명되었다. 이들은 번역, 신호전달 및 세포의 운동성에 관여한다.[28]

GTP가수분해효소의 TRAFAC 클래스에는 다음과 같은 종류가 있다.

  • G 단백질 (좁은 의미의 G 단백질: 헤테로 삼량체형 GTP가수분해효소)
  • 저분자량 GTP 아제 (Ras 슈퍼패밀리)
  • 리보솜의 번역 개시 인자·신장 인자·종결 인자
  • 단백질분비신호 서열 인식 입자 (SRP)
  • 다이나민 슈퍼패밀리
  • 튜불린 (세포 골격의 일종인 미세 소관을 형성)


튜불린을 제외하고는, GTP 결합 및 가수분해에 관여하는 부분에는 '''G 도메인'''이라고 불리는 공통성이 높은 구조가 존재한다. 어느 경우든 GTP의 말단(γ위)의 인산기를 가수분해하여 GDP로 만든다. 이 말단 인산기의 결합은 고에너지 인산 결합이지만, 그 에너지는 ATP가수분해효소처럼 수송이나 운동(분자 모터)에 직접 사용되는 것이 아니라 단백질의 컨포메이션 변화에 사용되는 것으로 보인다.

기능상으로는 세포 내 신호 전달(미각, 후각, 시각 등의 감각 정보 포함), 단백질의 생합성 및 수송, 세포 골격 및 그 조절, 세포 분열·분화의 조절, 세포 내 소포 수송 등으로 나눌 수 있다.

G 단백질과 저분자량 GTP 아제는 모두 신호 전달 등에서 분자 스위치로 작용하여 GTP 결합 상태(활성화 상태)에서 GDP 결합 상태(비활성화 상태)로, 다시 GTP로 교환되어 활성화 상태로 일방적으로 이동한다. 기능적으로 비슷하므로 양자를 합쳐 G 단백질이라고 부르기도 한다. 협의의 G 단백질은 헤테로 삼량체로 막 위의 수용체에 결합하여 하류의 전달 경로로 신호를 보낸다. 저분자량 GTP 아제에는 전달 경로 중간에서 작용하는 것(암 유전자 ''ras''의 산물) 외에 세포 내 소포 수송이나 세포 골격 조절에 관여하는 것도 있다. 다이내민 슈퍼패밀리도 소포 수송에 관여한다.

4. 1. 1. 번역인자 슈퍼패밀리

단백질 생합성의 개시, 신장, 종결에서 중요한 역할을 하는 다양한 번역인자 GTP가수분해효소들이 이 슈퍼패밀리에 속한다. 이들은 GTP가수분해효소의 β-EI 도메인으로 인해 리보솜 결합 방식이 유사하다.

이 슈퍼패밀리의 가장 잘 알려진 구성원들은 다음과 같다.

다른 구성원들은 다음과 같다.

  • EF-4 (LepA)
  • BipA (TypA)[30][10]
  • SelB (세균의 셀레노시스테이닐-tRNA EF-Tu 파라로그)
  • Tet (테트라사이클린 리보솜 보호에 의한 내성)[31][11]
  • HBS1L (방출인자와 유사한 진핵생물의 리보솜 구조 단백질)


이 슈퍼패밀리에는 효모의 Bms1 패밀리도 포함된다.[28][8]

4. 1. 2. Ras 유사 슈퍼패밀리

Ras 유사 슈퍼패밀리는 세포 성장, 분화, 생존 등 다양한 세포 기능을 조절한다.[1] Ras 유사 슈퍼패밀리는 저분자량 GTP 아제라고도 불린다.[1]

G 단백질과 저분자량 GTP 가수분해효소는 모두 신호 전달 등에서 분자 스위치로 작용하며, GTP 결합 상태(활성화 상태)에서 GTP 가수분해를 거쳐 GDP 결합 상태(비활성화 상태)로 전환되고, 다시 GDP에서 GTP로 교환되어 GTP 결합 상태로 일방적으로 이동한다.[1] 이들은 기능적으로 유사하여 G 단백질이라고 통칭하기도 한다.[1]

저분자량 GTP 가수분해효소에는 전달 경로 중간에서 작용하는 것(암 유전자 ''ras''의 산물) 외에 세포 내 소포 수송이나 세포 골격 조절에 관여하는 것들이 있다.[1]

4. 1. 3. 미오신-키네신 슈퍼패밀리

이 부류는 두 개의 베타 가닥이 없고, N-말단 가닥이 추가된 것이 특징이다. 이 슈퍼패밀리의 이름을 딴 미오신과 키네신은 ATP을 사용하는 것으로 기질 특이성이 변경되었다.[28]

4. 2. SIMIBI 클래스

SIMIBI 클래스는 신호인식입자(SRP), MinD, BioD의 이름을 따서 명명되었으며, 단백질 국소화, 염색체 분할 및 막 수송에 관여한다.[28][8] 이 클래스의 여러 구성원들은(MinD, Get3 포함) 기질 특이성이 ATP가수분해효소에 맞도록 변경되었다.[39][19] SIMIBI 부류의 GTP가수분해효소는 상당수가 이량체화를 통해 활성화된다.[8]

4. 2. 1. 전위인자

단백질 전위 인자와 GTP의 역할에 대한 논의는 신호 인식 입자 (SRP)를 참조.

5. 기타 GTP가수분해효소

튜불린 및 관련 구조 단백질들은 GTP와 결합하고 GTP를 가수분해하여 세포 내 미세소관을 형성한다. 그러나 이들은 신호전달 GTP가수분해효소에서 사용되는 G 도메인과는 다른 별개의 튜불린 도메인을 사용한다.[40][20]

G 도메인을 포함하지 않는 다른 슈퍼클래스의 P-루프를 사용하는 GTP 가수분해 단백질도 존재한다. 예를 들어 NACHT 단백질 (자체 슈퍼클래스)과 McrB 단백질 (AAA+ 슈퍼클래스)이 있다.[28][8]

6. 종류

참조

[1] 논문 How does the switch II region of G-domains work? 1993
[2] 논문 G proteins: transducers of receptor-generated signals 1987
[3] 논문 Nobel Lecture: Signal transduction: Evolution of an idea 1995
[4] 논문 Mammalian RGS proteins: barbarians at the gate 1998
[5] 논문 The protein cofactor necessary for ADP-ribosylation of Gs by cholera toxin is itself a GTP binding protein 1986
[6] 논문 The Rho Small G Protein Family-Rho GDI System as a Temporal and Spatial Determinant for Cytoskeletal Control 1998
[7] 논문 RAS Mutations in Human Cancers: Roles in Precision Medicine 2019
[8] 논문 Classification and evolution of P-loop GTPases and related ATPases https://zenodo.org/r[...]
[9] 논문 Properties and regulation of the GTPase activities of elongation factors Tu and G, and of initiation factor 2 1981
[10] 논문 Roles of elusive translational GTPases come to light and inform on the process of ribosome biogenesis in bacteria 2018
[11] 논문 Phylogenetic distribution of translational GTPases in bacteria 2007-12
[12] 논문 Genomic characterization of the human heterotrimeric G protein alpha, beta, and gamma subunit genes 2000-04
[13] 논문 G protein beta gamma subunits
[14] 논문 Regulation of G proteins by covalent modification 2001
[15] 논문 Seven-transmembrane receptors 2002
[16] 논문 G protein pathways 2002
[17] 논문 Small GTP-binding proteins 2001
[18] 논문 The cellular functions of small GTP-binding proteins 1990
[19] 논문 ATPase and GTPase Tangos Drive Intracellular Protein Transport. 2016-12
[20] 논문 Tubulin and FtsZ form a distinct family of GTPases 1998-06
[21] 논문 How does the switch II region of G-domains work? 1993
[22] 논문 G proteins: transducers of receptor-generated signals https://archive.org/[...] 1987
[23] 논문 Nobel Lecture: Signal transduction: Evolution of an idea 1995
[24] 논문 Mammalian RGS proteins: barbarians at the gate 1998
[25] 논문 The protein cofactor necessary for ADP-ribosylation of Gs by cholera toxin is itself a GTP binding protein 1986
[26] 논문 The Rho Small G Protein Family-Rho GDI System as a Temporal and Spatial Determinant for Cytoskeletal Control 1998
[27] 논문 RAS Mutations in Human Cancers: Roles in Precision Medicine 2019
[28] 논문 Classification and evolution of P-loop GTPases and related ATPases https://zenodo.org/r[...]
[29] 논문 Properties and regulation of the GTPase activities of elongation factors Tu and G, and of initiation factor 2 1981
[30] 논문 Roles of elusive translational GTPases come to light and inform on the process of ribosome biogenesis in bacteria 2018
[31] 논문 Phylogenetic distribution of translational GTPases in bacteria 2007-12
[32] 논문 Genomic characterization of the human heterotrimeric G protein alpha, beta, and gamma subunit genes 2000-04
[33] 논문 G protein beta gamma subunits https://archive.org/[...]
[34] 논문 Regulation of G proteins by covalent modification 2001
[35] 논문 Seven-transmembrane receptors 2002
[36] 논문 G protein pathways 2002
[37] 논문 Small GTP-binding proteins https://archive.org/[...] 2001
[38] 논문 The cellular functions of small GTP-binding proteins 1990
[39] 논문 ATPase and GTPase Tangos Drive Intracellular Protein Transport. 2016-12
[40] 논문 Tubulin and FtsZ form a distinct family of GTPases 1998-06


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