신호전달

3. 수용체

수용체는 크게 세포내 수용체와 세포외 수용체의 두 가지 주요 부류로 나눌 수 있다.^[107] 세포 간 신호 전달은 내분비형, 방출 분비형(파라크린형), 신경형, 자기 분비형(자가 분비형), 접촉형으로 분류할 수 있다. 신호 전달에서 가장 중요한 것은 정보의 변환 과정이다. 체내에서 정보 발신 세포에서 발신된 신호 분자 중 세포 내로 침투하지 않는 신호 분자는 표적 세포가 가진 수용체 단백질과 결합하여 새로운 자극으로 변환되며, 이것이 세포 내 신호가 되어 세포 내의 유전자 발현이나 효소 활성의 변화 등 다양한 응답을 반환한다. 이때의 세포 외 신호 분자는 수용체 단백질과 특이적으로 결합하므로 리간드로서 작용한다.^[91]

세포 외 신호 분자는 크게 두 가지로 분류할 수 있다.

• 소수성이 높은 것: 쉽게 세포막을 투과하여 세포 내 효소를 활성화 또는 불활성화하거나, 유전자 발현을 조절하는 세포 내 수용체(핵 내 수용체) 단백질과 결합한다. 스테로이드 호르몬이나 갑상샘 호르몬 등이 이에 해당한다.
• 친수성인 것: 신호 분자가 세포막을 투과할 수 없으므로, 신호 전달은 표적 세포의 세포막상에 있는 수용체에 의존한다.

3. 1. 세포외 수용체

• 이온 채널 연결형 수용체
• G 단백질 연결 수용체
• 효소 연결형 수용체

3. 1. 1. G 단백질 연결 수용체

3. 1. 2. 티로신 특이적 단백질 키네이스, 세린/트레오닌 특이적 단백질 키네이스, 히스티딘 특이적 단백질 키네이스

3. 1. 3. 인테그린

3. 1. 4. 톨 유사 수용체

3. 1. 5. 리간드 개폐 이온 통로

3. 2. 세포내 수용체

• 그 효과는 특징적으로 오랜 시간이 지난 후에 나타난다.
• 수용체에 대한 리간드의 결합을 비활성화하거나 종결시키는 대부분의 효소와 단백질의 상대적으로 느린 전환으로 인해 농도가 0으로 감소된 후에도 그 효과는 장기간 지속된다.

4. 2차 전달자

1차 전달자는 세포외액에서 세포로 도달하여 특정 수용체에 결합하는 신호 분자(호르몬, 신경전달물질 및 주변분비물질/자가분비물질)이다. 2차 전달자는 세포질로 들어가 세포 내에서 작용하여 반응을 유발하는 물질이다. 2차 전달자는 원형질막으로부터 세포질로의 화학적 중계 역할을 하여 세포 내 신호전달을 수행한다.^[25]

진핵생물 세포에서 리간드/수용체 상호 작용에 의해 활성화된 대부분의 세포 내 단백질은 효소 활성을 갖는다. 티로신 인산화 효소와 포스파타아제 등이 이에 해당한다. 이 효소들 중 일부는 세컨드 메신저인 사이클릭 AMP 및 IP₃를 생성하며, IP₃는 세포질 내 칼슘 저장소의 방출을 제어한다. 활성화된 다른 단백질은 신호 전달 어댑터 단백질과 상호 작용하며, 효소와 어댑터 단백질은 모두 다양한 세컨드 메신저 분자에 반응한다.

신호 전달 과정에서 활성화되는 많은 어댑터 단백질과 효소는 특정 세컨드 메신저 분자에 결합하는 특수 단백질 도메인을 가지고 있다. 예를 들어, 칼슘 이온은 EF 핸드 도메인에 결합하여 칼모듈린을 활성화한다. PIP₃ 및 기타 포스파티딜이노시톨은 AKT와 같은 단백질의 플렉스트린 상동성 도메인에 작용한다.

세포막 상의 수용체가 받은 신호는 세컨드 메신저를 사용한 정교한 신호 전달 시스템으로 전달된다. 세컨드 메신저에는 cGMP, cAMP, 칼슘 이온 등의 작은 분자도 있지만, 대부분은 단백질이다.

신호 전달 단계별 주요 요소는 다음과 같다.

• 세컨드 메신저: cAMP, cGMP, 칼슘, 이노시톨 삼인산, 다이아실글리세롤 등의 저분자 화합물. 이들은 특정 단백질에 결합하여 활성을 변화시켜 신호를 전달한다.
• 세컨드 메신저 합성 효소: cAMP를 합성하는 아데닐산 시클라제(아데닐레이트 사이클레이스)나 포스포리파제(포스포라이페이스) 등, 그리고 칼슘 이온을 세포질로 투과시키는 이온 채널.

4. 1. 칼슘

4. 2. 지질 전달자

5. 세포 반응

유전자 활성화^[130] 및 대사 변화^[131]는 세포외 자극에 대한 세포 반응의 예이다. 유전자 활성화는 반응 유전자의 산물이 활성화 촉진자를 포함하기 때문에 추가적인 세포 효과로 이어진다. 신호전달 단계의 결과로 생성된 전사인자는 훨씬 더 많은 유전자를 활성화시킬 수 있다. 따라서 초기 자극은 수많은 유전자 발현을 촉발할 수 있으며, 이는 혈류로부터 포도당의 흡수 증가^[131] 및 호중구가 감염 부위로 이동하는 것과 같은 생리학적 사건으로 이어질 수 있다. 특정 자극에 대한 유전자 세트와 활성화 순서를 유전적 프로그램이라고 한다.^[132]

포유류 세포는 세포 분열과 생존을 위해 자극을 필요로 한다. 성장인자가 없으면 세포사멸이 일어난다. 세포 외 자극에 대한 이러한 요구는 단세포 생물 및 다세포 생물의 세포 행동을 제어하는 데 필요하다. 신호전달 경로는 생물학적 과정의 핵심이기 때문에 많은 질병들이 조절 장애에 기인한다고 인식된다.

세포 생장을 결정하는 세 가지 기본적인 신호는 다음과 같다.

• 자극성 (성장인자)
• 전사 의존적 반응: 예를 들어, 스테로이드는 전사인자로 직접 작용한다. 전사 인자가 DNA에 결합해야 하므로 반응이 느리다. 생성된 mRNA는 번역되어야 하며, 생성된 단백질/펩타이드는 번역 후 변형을 거칠 수 있다.
• 전사 비의존적 반응: 예를 들어, 상피 성장인자(EGF)는 상피 성장인자 수용체(EGFR)에 결합하여 EGFR의 이량체화 및 자가인산화를 유발하고, 이는 차례로 세포내 신호전달 경로를 활성화한다.^[133]
• 억제성 (세포-세포 접촉)
• 허용성 (세포-기질 상호작용)

6. 주요 경로

다음은 수용체에 결합하는 리간드가 어떻게 2차 전달자에 영향을 미치고 결국 세포 반응이 변경될 수 있는지를 보여주는 몇 가지 주요 신호전달 경로이다.

• MAPK/ERK 경로: 성장인자가 세포 표면 수용체에 결합하는 것과 세포내 반응을 연결하는 경로이다. 이 경로는 매우 복잡하며 많은 단백질 구성 요소를 포함한다.^[134] 많은 세포 유형에서 이 경로의 활성화는 세포 분열을 촉진하며, 많은 형태의 암이 이 경로의 이상과 관련되어 있다.^[135]
• cAMP 의존성 경로: 사람에서 cAMP는 단백질 키네이스 A (PKA, cAMP 의존성 단백질 키네이스)를 활성화함으로써 작동하며, 따라서 추가적인 효과는 주로 세포 유형에 따라 달라지는 cAMP 의존성 단백질 키네이스에 따라 달라진다.
• IP₃/DAG 경로: 인지질가수분해효소 C (PLC)는 인지질인 포스파티딜이노시톨 4,5-이중인산 (PIP₂)를 절단하여 다이아실글리세롤 (DAG)과 이노시톨 1,4,5-삼중인산 (IP₃)을 생성한다. 다이아실글리세롤은 막에 결합된 상태로 유지되고, 이노시톨 1,4,5-삼중인산은 용해성 구조로 세포질로 방출된다. 그런 다음 이노시톨 1,4,5-삼중인산 (IP₃)은 세포질을 통해 확산되어 IP₃ 수용체, 특히 소포체의 칼슘 통로에 결합한다. 이 통로는 칼슘에만 국한되며 칼슘만 통과할 수 있도록 한다. 이로 인해 세포질의 칼슘 농도가 증가하여 세포 내 변화와 활성이 연쇄적으로 발생한다.^[136] 또한 칼슘과 다이아실글리세롤은 함께 단백질 키네이스 C (PKC)를 활성화하여 다른 분자를 인산화시켜 세포 활성을 변화시킨다. 최종 효과에는 미각, 조울증, 종양 촉진 등이 포함된다.^[136]

7. 역사

클로드 베르나르는 1855년에 지라, 갑상샘, 부신과 같은 관이 없는 샘이 생리학적 효과를 갖는 "내부 분비물"을 방출한다고 제안했는데, 이것이 신호전달에 대한 최초의 개념이다.^[137] 1905년에 어니스트 스탈링은 베르나르의 "분비물"을 "호르몬"으로 명명했다.^[138] 스탈링은 윌리엄 베일리스와 함께 1902년에 세크레틴을 발견했다.^[137] 이후 인슐린과 같은 많은 다른 호르몬들이 발견되었지만, 그 메커니즘은 거의 알려지지 않았다.

1954년 리타 레비몬탈치니가 신경 성장인자를 발견하고, 1962년 스탠리 코헨이 상피 성장인자를 발견하면서 세포 신호전달, 특히 성장인자의 분자적 기초에 대한 보다 자세한 통찰력을 얻게 되었다.^[139] 1956년 얼 윌버 서덜랜드의 cAMP 발견은 내분비 신호전달의 재정의를 촉발하여, 자가분비 및 주변분비라는 용어가 사용되기 시작했다.^[140] 서덜랜드는 1971년에 노벨 생리학·의학상을 수상했고, 레비몬탈치니와 코헨은 1986년에 노벨 생리학·의학상을 공동 수상했다.

1970년에 마틴 로드벨은 쥐의 간세포 막 수용체에 대한 글루카곤의 영향을 조사했고, 구아노신 삼인산(GTP)이 이 수용체로부터 글루카곤을 분리하고 G 단백질을 자극하여 세포의 물질대사에 큰 영향을 미친다는 것을 발견했다. 그는 G 단백질이 글루카곤 분자를 받아들이고 세포에 영향을 미치는 변환기라고 추론했다.^[141] 로드벨은 1994년에 알프레드 G. 길먼과 함께 노벨 생리학·의학상을 공동 수상했다. 수용체 티로신 키네이스(RTK)와 G 단백질 연결 수용체(GPCR)의 특성화는 "신호전달(signal transduction)"이라는 개념의 공식화로 이어졌다.^[142] 1972년에 처음 사용된 이 용어는^[142] 1979년 한 논문의 제목에 처음 등장했고,^[145][146] 로드벨의 1980년 리뷰 논문에서 광범위하게 사용되기 시작했다.^[141][147] 신호전달에 초점을 맞춘 연구 논문은 1980년대 후반과 1990년대 초반에 많이 등장했다.^[148]

7. 1. 면역학에서의 신호전달

8. 시그널 전달 시스템의 각 단계 (일본어 문서 기반)

신호 전달의 기본적인 흐름은 세포막과 세포질 내의 인자들이 순차적으로 신호를 주고받으며, 다른 경로와도 상호작용(크로스토크)하는 것이다. 최종적으로는 핵 내의 전사 인자가 특정 유전자의 전사를 조절하거나, 세포자멸사를 통해 세포를 죽게 하는 등의 효과를 낸다.^[1]

이러한 흐름은 세포 간에 일어나는 것과 세포 내에서 일어나는 것으로 나눌 수 있다. 세포막에 있는 수용체는 세포 외부의 신호를 세포 내부의 신호로 바꾸는 역할을 한다. 호르몬과 같은 세포 외부 신호는 '''신호 분자'''라고 불리며, 세포 내부 신호 분자는 '''세컨드 메신저'''라고 불린다. 스테로이드 호르몬과 같이 세포막을 통과할 수 있는 신호 분자는 세포 내 신호 분자로 직접 작용하여 세포질 내 수용체와 결합하고, 전사를 조절하기도 한다. 이러한 반응은 1밀리초 정도의 짧은 시간에 일어난다.^[1]

대부분의 경우, 초기 자극에서 과정이 진행됨에 따라 관련된 효소나 분자의 수가 증가한다. 이러한 반응의 연쇄를 '''생화학적 캐스케이드'''라고 부르며, 약한 자극으로도 큰 반응을 유도할 수 있다(증폭 작용). 효율에 따라서는 단 하나의 자극만으로도 수백만 개의 신호 분자를 반응시킬 수 있다. 이러한 반응의 결과는 생명체에게 무시할 수 있는 수준부터 질병을 일으키는 수준까지 다양하게 나타날 수 있다.^[1]

8. 1. 세포 간 시그널 전달

• '''내분비형'''

• '''방출 분비형'''

• '''자기 분비형'''

• '''접촉형'''

8. 2. 세포 간 시그널 전달에서 세포 내 시그널 전달로의 변환

• 소수성이 높은 것: 쉽게 세포막을 투과할 수 있으므로, 직접 내부로 들어가 세포 내 효소를 활성화 또는 불활성화하거나, 유전자 발현을 조절하는 세포 내 수용체 (핵 내 수용체라고도 함) 단백질과 결합한다. 스테로이드 호르몬이나 갑상선 호르몬 등이 이에 해당한다. 세포 내 수용체의 유전자 (NR 유전자)는 동물계에서만 인정된다. 이들은 특이적으로 결합하므로, 리간드로서 기능하고 있다. 이들 호르몬의 세포 내 수용체는 호르몬과의 결합에 의해 활성화되어 핵 내로 이동하여 직접 표적 유전자의 전사를 조절한다.

• 친수성인 것: 신호 분자가 세포막을 투과할 수 없으므로, 신호 전달은 표적 세포의 세포막상에 있는 수용체에 의존한다. 수용체 단백질은 신호 분자의 수용에 의해 활성화되어 새로운 세포 내 신호를 생성한다. 세포 내 신호는 일련의 반응을 유발하며, 그 최종적인 결과가 세포의 응답이 된다.

8. 3. 세포 내 시그널 전달

• '''이온 채널 연결형 수용체''': 막을 가로질러 이온의 흐름이 일어나 막 안팎의 전위차에 변화가 생겨 전류를 생성한다.
• '''G 단백질 연결 수용체''': G 단백질을 활성화하여 해당 서브 유닛을 방출하고, 이를 통해 세포막 안의 표적이 되는 효소나 이온 채널에 작용한다.
• '''효소 연결형 수용체''': 신호 분자와의 결합으로 활성화되어 효소로 작용하거나 세포 내 효소와 공동 작업을 수행한다.

• 리간드와 결합한 수용체가 호모 이량체를 형성하여 표적 유전자와 결합하는 것: 스테로이드 호르몬 수용체
• 리간드와 결합한 수용체가 헤테로 이량체를 형성하여 표적 유전자와 결합하는 것
• * Thyroid hormone receptor|갑상선 호르몬 수용체^영어(TR)
• * 레티노산 수용체 (RAR)
• * Vitamin D receptor|비타민 D 수용체^영어(VDR)
• * Retinoid X receptor|레티노이드 X 수용체^영어(RXR)
• 내인성 리간드가 불분명한 것: 오르판 수용체

9. 시그널 전달 경로의 요소와 양식 (일본어 문서 기반)

신호 전달의 각 단계를 담당하는 요소(분자)는 다양하지만, 대략 다음과 같이 분류할 수 있다.

• 세컨드 메신저: cAMP, cGMP, 칼슘, 이노시톨 삼인산, 다이아실글리세롤 등의 저분자 화합물. 각각 특이적인 단백질에 결합하여 그 활성을 변화시킴으로써 신호를 전달한다.
• 세컨드 메신저를 합성하는 효소 (cAMP를 합성하는 아데닐산 시클라제나 포스포리파제 등) 및 칼슘 이온을 세포질로 투과시키는 이온 채널.
• 단백질 인산화 효소 (프로테인 키나아제): 특정 단백질을 인산화하여 그 활성을 변화시킴으로써 신호를 전달한다. 인산화하는 위치에 따라 티로신 키나아제나 세린 키나아제/트레오닌 키나아제 등으로 나뉘지만, 기질 특이성은 매우 다양하다. 경로상의 위치도 세포막 상의 수용체 그 자체부터, 경로의 중간, 전사 인자를 활성화하는 것 등이 있다. 세포 증식 인자나 인슐린의 수용체 자체 또는 수용체와 결합하는 이펙터 단백질 (티로신 키나아제), 당 대사 등의 조절에 관련된 A 키나아제 (cAMP에 의해 활성화됨), 다양한 경로에 관여하는 C 키나아제 (칼슘 이온과 다이아실글리세롤에 의해 활성화됨) 및 세포 증식 제어에 관련된 MAP 키나아제 캐스케이드 등이 잘 알려져 있다.
• 단백질 탈인산화 효소 (프로테인 포스파타아제): 키나아제와 반대로, 인산 제거 반응을 수행한다.
• G 단백질: GTP와 그 가수 분해 산물 GDP를 결합한 상태에서 각각 온/오프 상태로 작동하는 분자 스위치. G 단백질 연결 수용체 (GPCR)에 결합하여 작용하는 G 단백질과 암 유전자 ''ras''의 산물 (Ras 단백질)에 대표되는 저분자형 GTP 결합 단백질로 나뉜다. 아데닐산 시클라제와 프로테인 키나아제에 신호를 전달한다.
• 단백질 간의 특이적 결합: 일부 사이토카인의 수용체는 수용체끼리, 또는 하류의 단백질 (이펙터)과 결합하여 복합체를 만듦으로써 활성을 변화시켜 신호를 전달한다.
• 카스파제: 프로테아제의 일종으로, 아폽토시스를 제어하는 신호 전달 시스템에서 캐스케이드를 구성하며, 하류의 단백질을 절단함으로써 활성화된다.

10. 시그널 전달 경로의 도시 (일본어 문서 기반)

신호 전달 경로(경로) 또는 이들로 구성된 네트워크는 대사 지도와 유사한 유향 그래프로 도식화된다. 노드는 신호 전달에 관여하는 분자를, 엣지는 이들 간의 반응, 즉 개별적인 신호를 나타낸다.

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