프로제리아

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1. 개요

프로제리아는 LMNA 유전자 돌연변이로 인해 발생하는 희귀 유전 질환으로, 조기 노화가 특징이다. 출생 시에는 정상으로 보이지만, 생후 수개월 내에 발달 부진, 피부 변화, 탈모 등의 증상이 나타나며, 성장 제한, 특징적인 외모 변화를 보인다. 핵막 이상, DNA 손상 및 복구 장애, 히스톤 변형, 미토콘드리아 기능 장애 등이 병태생리에 관여하며, 평균 수명은 약 15년이다. 2020년 로나파르닙이 FDA 승인을 받았으며, 파르네실전이효소 억제제, mTOR 억제제, XPO1 억제제, 유전자 편집 등 다양한 치료법이 연구 중이다.

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프로제리아
일반 정보
질병 이름	프로제리아
다른 이름	허친슨-길포드 프로제리아 증후군 (HGPS) 프로제리아 증후군 조셉 증후군
분야	의학 유전학
증상 및 징후
주요 증상	성장 지연 작은 키 작은 얼굴 탈모
합병증	심장병 뇌졸중 고관절 탈구
발병 시기	생후 9–24개월
원인 및 진단
원인	유전
진단 방법	증상 기반 유전자 검사
감별 진단	할러만-스트라이프 증후군 고트론 증후군 비데만-라우텐스트라우스 증후군
관리
치료	주로 증상 완화
약물	로나파르닙
예후 및 통계
평균 수명	평균 사망 나이 13세
발병 빈도	희귀 (1800만 명당 1명)
기타
프로제리아 환자 (왼쪽)와 세포 핵 비교 (오른쪽)

2. 원인

허친슨-길포드 조로증(HGPS)은 노화와 비슷한 증상이 어린 나이에 나타나는 매우 드문 상염색체 우성 유전 질환이다.^[12] 이 질환은 대부분 산발적인 생식세포 돌연변이의 결과로 발생한다.^[13] HGPS는 세포 핵의 구조를 약화시켜 정상적인 세포 분열을 어렵게 만드는 돌연변이에 의해 발생한다.

현재까지 ''LMNA'' 유전자에서 1,400개 이상의 단일 염기 다형성(SNP)이 알려져 있다.^[21] 이들은 mRNA, 스플라이싱 또는 단백질 아미노산 서열의 변화로 나타날 수 있다(예: Arg471Cys,^[22] Arg482Gln,^[23] Arg527Leu,^[24] Arg527Cys,^[25] 및 Ala529Val).^[26]

베르너 증후군, 콕세인 증후군, 색소성 건피증과 같은 다른 "가속 노화 질환"과 달리 조로증은 결함 있는 DNA 복구에 의해 직접적으로 발생하지 않을 수 있다. 이러한 질병들은 각각 노화의 몇 가지 특정 측면에서 변화를 유발하지만, 모든 측면에서 한 번에 변화를 유발하지 않으므로, 종종 "분절 조로증"이라고 불린다.^[27]

2003년 ''네이처''^[28] 보고서에 따르면 조로증은 드 노보 돌연변이 우성 형질일 수 있다고 한다. 이는 새로 수태된 접합자 또는 부모 중 한 명의 배우자에서 세포 분열 중에 발생하며, 1번 염색체의 ''LMNA''(라민 A 단백질) 유전자의 돌연변이에 의해 발생한다. 라민 A의 돌연변이된 형태는 일반적으로 프로게린으로 알려져 있다.

2. 1. LMNA 유전자 돌연변이

대부분의 조로증 환자는 *LMNA* 유전자의 1824번째 위치에서 시토신(C)이 티민(T)으로 바뀌는 점 돌연변이(c.1824C>T)를 가지고 있다.^[16] 이 돌연변이는 엑손 11 내부에 비정상적인 스플라이싱을 유발하여, 50개의 아미노산이 결손된 비정상적인 프렐라민 A 단백질인 프로게린을 생성한다.^[17]

정상적인 프렐라민 A는 파르네실화된 후, ZMPSTE24 효소에 의해 절단되어 성숙한 라민 A가 된다. 하지만 프로게린은 ZMPSTE24 효소의 절단 부위가 없어 파르네실기가 제거되지 않고 세포 핵막에 영구적으로 부착된다.^[17]

2. 2. 프로게린 축적과 세포 손상

히스톤 표지 H4K20me3가 관여하며, 라민 A를 암호화하는 유전자에서 발생하는 ''de novo'' 돌연변이에 의해 세포핵의 구조가 약화되어 정상적인 세포 분열이 어렵게 된다. 라민 A는 생성되지만 제대로 처리되지 않아 비정상적인 핵 형태와 무질서한 이질염색질을 생성한다. 또한, 환자는 적절한 DNA 복구를 하지 못하며, 게놈 불안정성이 증가한다.^[14]

정상적인 조건에서 ''LMNA'' 유전자는 프렐라민 A라고 하는 구조 단백질을 암호화하며, 이는 최종 형태인 라민 A에 도달하기 전에 일련의 처리 단계를 거친다.^[15] 프렐라민 A는 C가 시스테인, A가 지방족 아미노산, X가 모든 아미노산인 "CAAX"를 포함한다. 단백질의 카르복시 말단에 있는 이 모티프는 세 가지 연속적인 효소 변형을 유발한다.

1. 단백질 파르네실전이효소가 시스테인에 파르네실 모이어티의 첨가를 촉매한다.

2. 파르네실화된 단백질을 인식하는 엔도프로테아제가 시스테인과 -aaX 사이의 펩타이드 결합의 절단을 촉매한다.

3. 이소프레닐시스테인 카르복실 메틸전이효소가 카르복시 말단 파르네실 시스테인의 메틸화를 촉매한다.

파르네실화된 및 메틸화된 단백질은 단백질 수송을 통해 핵공을 거쳐 핵형질로 수송된다. 핵 내부에서, 단백질은 아연 금속 펩티다제 STE24(ZMPSTE24)라고 하는 프로테아제에 의해 단백질 분해되어 파르네실화된 시스테인을 포함하는 마지막 15개의 아미노산을 제거한다. 프로테아제에 의한 절단 후 프렐라민 A는 라민 A로 불린다. 대부분의 포유류 세포에서 라민 A는 라민 B1, 라민 B2 및 라민 C와 함께 핵 라미나를 구성하며, 이는 내부 핵 외피에 모양과 안정성을 제공한다.

2003년에 조로증의 원인이 ''LMNA'' 유전자의 1824번째 위치에서 시토신이 티민으로 대체되는 점 돌연변이임이 밝혀졌다.^[16] 이 돌연변이는 엑손 11 내부에 5' 은닉 스플라이스 부위를 생성하여 정상보다 짧은 mRNA 전사체를 생성한다. 이 짧은 mRNA가 단백질로 번역될 때, 프로게린이라고 하는 프렐라민 A 단백질의 비정상적인 변이체를 생성한다. 프로게린의 파르네실기는 ZMPSTE24 절단 부위가 프로게린에서 부족하기 때문에 제거될 수 없으므로 비정상적인 단백질은 핵 가장자리에 영구적으로 부착된다. 그 결과 핵 라미나는 핵 외피에 충분한 구조적 지지력을 제공하지 못하여 비정상적인 모양을 띠게 된다.^[17] 핵 라미나가 일반적으로 제공하는 지지력은 염색질을 분열 중에 조직하는 데 필요하기 때문에, 핵 라미나의 약화는 세포의 분열 능력을 제한한다.^[18] 그러나, 결함 있는 세포 분열은 조로증을 유발하는 주요 결함일 가능성은 낮다. 특히 아이들은 약 1세가 될 때까지 질병의 징후 없이 정상적으로 발달하기 때문이다. 파르네실화된 프렐라민 A 변이체는 또한 결함 있는 DNA 복구를 유발하며, 이는 조로증 발달에 역할을 할 수 있다.^[19] 프로게린 발현은 또한 섬유아세포 세포 극성의 확립에 결함을 유발하며, 이는 생리적 노화에서도 관찰된다.^[20]

HGPS 환자의 섬유아세포에서 핵 외피의 초구조 분석. 10번 통과 PT001 핵의 저배율 투과 전자 현미경 이미지는 여러 개의 헤르니아(a)를 보여주었다. 동일한 핵의 블렙 부위(b 및 c)의 두 개의 고배율 이미지는 염색질이 핵 외피에 가깝게 접촉하는 것을 보여주었다. a, b, c에서 핵은 왼쪽에 있다. 눈금 막대는 패널 a에서 2μm, 패널 b 및 c에서 500nm에 해당한다.

프로게린은 또한 정상적인 인간 노화에도 역할을 할 수 있는데, 그 이유는 전형적인 노화 세포에서 생산이 활성화되기 때문이다.^[18]

3. 병태생리

허친슨-길포드 조로증(HGPS)은 세포 핵 구조를 약화시키는 돌연변이로 발생하며, 이는 정상적인 세포 분열을 어렵게 만든다. 히스톤 표지 H4K20me3가 관여하며, 라민 A를 암호화하는 유전자의 ''de novo'' 돌연변이로 인해 발생한다. 라민 A는 생성되지만 제대로 처리되지 않아 비정상적인 핵 형태와 무질서한 이질염색질을 생성하며, DNA 복구 능력 저하와 게놈 불안정성 증가를 유발한다.^[14]

2003년 이전에는 조로증에 대한 연구가 거의 없었다. 같은 해, ''LMNA'' 유전자의 1824번째 위치에서 시토신이 티민으로 대체되는 점 돌연변이가 조로증의 원인임이 밝혀졌다.^[16]

베르너 증후군, 콕세인 증후군, 색소성 건피증 등 다른 "가속 노화 질환"과 달리, 조로증은 결함 있는 DNA 복구로 인해 직접 발생하지 않을 수 있다. 이 질병들은 각각 노화의 특정 측면만 변화시키고, 모든 측면을 한 번에 변화시키지 않아 "분절 조로증"이라고도 불린다.^[27]

2003년 ''네이처''^[28] 보고서에 따르면, 조로증은 새로 발생한 돌연변이에 의한 우성 형질일 수 있다. 이는 새로 수태된 접합자나 부모 중 한 명의 배우자에서 세포 분열 중에 발생한다.

3. 1. 핵막 이상

LMNA 유전자는 구조 단백질인 프렐라민 A를 암호화하며, 프렐라민 A는 최종 형태인 라민 A가 되기 전 여러 단계를 거친다.^[15] 프렐라민 A는 C-말단에 "CAAX" 모티프를 가지는데, 이 모티프는 세 가지 효소 변형을 유발한다. 첫째, 단백질 파르네실전이효소가 시스테인에 파르네실기를 붙인다. 둘째, 파르네실화된 단백질을 인식하는 엔도프로테아제가 시스테인과 -aaX 사이의 펩타이드 결합을 자른다. 셋째, 이소프레닐시스테인 카르복실 메틸전이효소가 C-말단 파르네실 시스테인을 메틸화한다. 파르네실화 및 메틸화된 단백질은 핵공을 통해 핵형질로 수송된다. 핵 내부에서 단백질은 아연 금속 펩티다제 STE24(ZMPSTE24)에 의해 단백질 분해되어 파르네실화된 시스테인을 포함하는 마지막 15개의 아미노산이 제거된다. 이 절단 후 프렐라민 A는 라민 A가 된다. 라민 A는 라민 B1, 라민 B2, 라민 C와 함께 핵 라미나를 구성하여 내부 핵 외피에 모양과 안정성을 제공한다.

프로제리아에서는 ''LMNA'' 유전자의 1824번째 위치에서 시토신이 티민으로 바뀌는 점 돌연변이가 발생한다.^[16] 이 돌연변이는 엑손 11 내부에 5' 은닉 스플라이스 부위를 생성하여 정상보다 짧은 mRNA 전사체를 만든다. 이 짧은 mRNA가 번역될 때, 프로게린이라는 비정상적인 프렐라민 A 단백질 변이체가 생성된다. 프로게린은 ZMPSTE24 절단 부위가 없어 파르네실기가 제거되지 못하고 핵 가장자리에 영구적으로 부착된다. 그 결과 핵 라미나는 핵 외피에 충분한 구조적 지지력을 제공하지 못하여 비정상적인 모양을 띠게 된다.^[17]

핵 라미나는 염색질을 세포 분열 중에 조직하는 데 필요하므로, 핵 라미나가 약화되면 세포 분열 능력이 제한된다.^[18] 그러나 결함 있는 세포 분열은 프로제리아를 유발하는 주요 결함은 아닐 수 있다. 특히 아이들은 약 1세까지 질병 징후 없이 정상적으로 발달하기 때문이다. 파르네실화된 프렐라민 A 변이체는 결함 있는 DNA 복구를 유발하여 프로제리아 발달에 기여할 수 있다.^[19] 프로게린 발현은 섬유아세포 세포 극성의 확립에도 결함을 유발하는데, 이는 생리적 노화에서도 관찰된다.^[20]

3. 2. DNA 손상 및 복구 장애

조로증 환자의 세포는 DNA 손상에 대한 복구 능력이 떨어진다. 이는 DNA 이중 가닥 절단(Double-Strand Break) 복구 과정에서 비상동 말단 결합(Non-Homologous End Joining, NHEJ) 및 상동 재조합(Homologous Recombination, HR) 경로 모두에 결함이 있기 때문이다.^[70]^[71] DNA 손상 축적은 게놈 불안정성을 증가시키고, 조기 노화를 촉진한다.^[14]

A형 라민은 NHEJ와 HR에 핵심적인 역할을 하는 단백질의 수준을 유지함으로써 유전적 안정성을 촉진한다.^[70] 조로증에서 결함 있는 A형 라민으로 인해 DNA 손상을 적절히 복구할 수 없으면 조기 노화가 나타날 수 있다.^[71]

3. 3. 히스톤 변형 및 염색질 구조 이상

히스톤 표지 H4K20me3는 허친슨-길포드 조로증(HGPS)에 관여하며, 라민 A를 암호화하는 유전자에서 발생하는 ''de novo'' 돌연변이로 인해 발생한다. 이 돌연변이로 인해 라민 A가 제대로 처리되지 않아 비정상적인 핵 형태와 무질서한 이질염색질이 생성된다. 또한, HGPS 환자는 DNA 복구를 제대로 하지 못해 게놈 불안정성이 증가한다.^[14]

HGPS 환자 세포와 노인 세포를 비교 연구한 결과, 특정 핵 단백질의 하향 조절, DNA 손상 증가, 히스톤의 탈메틸화를 포함한 유사한 결함이 발견되었으며, 이는 헤테로크로마틴 감소로 이어졌다.^[33] 이러한 연구들은 라민 A 결함이 정상적인 노화와 관련이 있음을 시사한다.^[33]^[35]

3. 4. 미토콘드리아 기능 장애

프로제린은 세포 내에서 기능 장애를 가진 미토콘드리아의 축적을 유발한다. 이러한 미토콘드리아는 부풀어 오른 형태를 띠며, 낮은 미토콘드리아 막 전위, 낮은 ATP 생산, 낮은 호흡 능력, 높은 ROS 생산과 같은 심각한 기능 장애를 보인다.^[36]^[37]^[38] 이러한 미토콘드리아 기능 장애는 노화 표현형에 실질적으로 기여한다.

기능 장애가 있는 미토콘드리아 축적의 원인으로는 미토콘드리아 생합성, 유지 및 기능에 중요한 PGC1-α 발현 저하^[36]^[37]^[39]와 결함이 있는 미토콘드리아 분해 경로(미토파지)에 중요한 LAMP2 단백질 수준 및 리소좀 수 감소^[36]가 관련되어 있을 수 있다고 제안되었다.

4. 증상

19세 프로제리아 환자(왼쪽)와 프로제리아가 없는 같은 나이의 남성(오른쪽)

프로제리아 환아는 특징적인 외모와 다양한 노화 관련 증상을 보인다. 신장, 체중 발육이 부진하고, 경피증 등의 피부 노화, 탈모, 골격 및 치아 형성 불량을 초래한다.^[10]

외형적으로는 대천문 폐쇄 부전을 일으켜 소인증과 같은 모습을 보인다. 머리가 크게 보이고, 피부는 다주름 및 위축되며, 콧등이 가늘어지는 등의 증상이 나타난다. 그러나 신경계 및 뇌 기능은 정상적으로 기능하고 성장하기 때문에 치매 등의 증상은 나타나지 않으며, 체격의 노화 진행과 정상적인 정신 발달 간의 차이가 크다.^[5] 환자는 일반적으로 전형적인 정신 및 운동 기능을 유지한다.

프로제리아 환자의 1년간 노화는 건강한 사람의 10년 이상에 상당한다고 여겨진다.^[11]

4. 1. 초기 증상 (생후 6~24개월)

프로제리아 환아는 대부분 출생 시와 초기 영아기에는 정상으로 보인다.^[10] 프로제리아를 앓는 아이들은 대개 생후 몇 달 안에 발달 부진과 국소적인 경피증 유사 피부 상태와 같은 첫 번째 증상이 나타난다. 아이가 영아기를 지나 18~24개월경이 되면 성장 제한, 전신 탈모(머리카락 손실), 얕고 움푹 들어간 턱과 뾰족한 코를 가진 작은 얼굴 등 특징적인 외모가 나타난다.^[5]

4. 2. 진행성 증상

아이들이 나이가 들어감에 따라 프로제리아의 징후와 증상은 더욱 뚜렷해지는 경향이 있다. 이 질환은 주름진 피부, 신부전, 시력 상실, 죽상경화증 및 기타 심혈관 문제를 일으킨다.^[11] 몸통과 사지의 피부가 굳어지고 조여지는 경피증이 나타난다. 이 질환으로 진단받은 사람들은 대개 노인과 같이 작고 연약한 신체를 가지며, 머리는 일반적으로 몸에 비해 크고, 좁고 주름진 얼굴과 뾰족한 코를 가진다. 눈에 띄는 두피 정맥(탈모로 인해 더욱 분명해짐)과 돌출된 눈도 눈에 띈다. 근골격계 퇴화는 체지방 및 근육 손실, 관절 경직, 고관절 탈구 및 일반적으로 비노인 인구에서는 나타나지 않는 기타 증상을 유발한다.

증상이 진행되면, 피부 노화, 고콜레스테롤혈증, 동맥경화의 항진, 당뇨병, 골다공증, 노년성 백내장, 망막의 위축, 백발, 탈모 등, 조로 변화가 현저해진다. 특히 동맥경화에 의한 혈관 장애의 진행이 빠르기 때문에, 심기능 장애나 뇌혈관 장애 등의 중대한 순환기계 질환이 매우 발생하기 쉽고, 평균 수명이 현저하게 저하된다.

5. 진단

조로증은 특징적인 임상 증상과 유전자 검사를 통해 진단한다. 피부 변화, 비정상적인 성장, 탈모 등이 나타나며, 이러한 증상은 보통 생후 1년 이내에 나타나기 시작한다. LMNA 유전자 변이에 대한 유전자 검사를 통해 확진할 수 있다.^[40]^[41] 유전자 검사가 나오기 전에는 오진이 흔했다.^[41]

5. 1. 임상적 진단

피부 변화, 비정상적인 성장, 탈모 등이 나타난다. 이러한 증상은 보통 생후 1년 이내에 나타나기 시작한다. ''LMNA'' 유전자 변이에 대한 유전자 검사를 통해 프로제리아 진단을 확진할 수 있다.^[40]^[41] 유전자 검사가 나오기 전에는 오진이 흔했다.^[41]

5. 2. 유전자 검사

LMNA 유전자 변이에 대한 유전자 검사를 통해 프로제리아 진단을 확진할 수 있다.^[40]^[41] 유전자 검사가 나오기 전에는 오진이 흔했다.^[41]

5. 3. 감별 진단

피부 변화, 비정상적인 성장, 탈모와 같은 증상들은 보통 생후 1년 이내에 나타나기 시작한다. LMNA 유전자 변이에 대한 유전자 검사를 통해 프로제리아 진단을 확진할 수 있다.^[40]^[41] 유전자 검사가 나오기 전에는 오진이 흔했다.^[41]

베르너 증후군, 코케인 증후군, 신생아 조로 증후군(비데만-라우텐슈트라흐 증후군) 등 다른 조로 증후군과의 감별이 필요하다.^[42] 유사한 증상을 보이는 다른 증후군(비-라미노병증 조로 증후군)은 다음과 같다.^[42]

말단 노년 증
베라르디넬리-세이프 선천성 지방 이영양증(선천성 전신 지방 이영양증)
엘러스-단로스 증후군, 조로 형태
골이형성증성 피부 노년증
할러만-슈트라이프 증후군
하악-사지골 이형성증
네스터-기예르모 증후군
펜티넨 증후군
페티-락소바-바이데만 조로 증후군
POLR3A 관련 비데만-라우텐슈트라흐 증후군
PYCR1 관련 비데만-라우텐슈트라흐 유사 증후군

6. 치료

현재까지 조로증의 근본적인 치료법은 없지만, 증상 완화 및 합병증 관리를 위한 다양한 치료법이 시도되고 있다.

2020년 11월, 미국 식품의약국(FDA)은 로나파르닙을 승인했다.^[43] 이 약물은 캡슐 형태로 하루 두 번 복용하며 연간 650000USD의 비용이 들 수 있어 대다수 가정에는 부담이 된다.^[13]

파네실전이효소 억제제(FTI)가 제안되었지만, 그 사용은 주로 동물 모델에 국한되었다.^[48] 세포 연구에서 라파마이신은 자가소화작용을 통해 핵막에서 프로제린을 제거하는 결과를 보였다.^[1]^[50]

시롤리무스(mTOR 억제제)에 대한 연구는 프로제리아 섬유아세포의 표현형 효과를 최소화할 수 있음을 보여준다. 최근, CRM1 단백질 억제가 노화 관련 표현형 및 미토콘드리아 기능, 리소좀 내용을 완화한다는 것이 입증되었다.^[36]

6. 1. 약물 치료

2020년 11월, 미국 식품의약국(FDA)은 결함이 있는 프로제린 및 유사 단백질의 축적을 방지하는 데 도움이 되는 로나파르닙을 승인했다.^[43] 로나파르닙은 파네실전이효소 억제제(FTI)의 일종으로, 프로제린 단백질과 파네실 그룹 사이의 연결을 만드는 효소의 활성을 억제한다. 이를 통해 프로제린이 핵 가장자리에 영구적으로 부착되는 것을 막아 세포 손상을 줄일 수 있다. 2018년 임상 시험 결과에 따르면, 로나파르닙 단독 치료는 무치료와 비교하여 2.2년의 중간 추적 관찰 기간 동안 사망률을 유의하게 감소시켰다 (3.7% 대 33.3%).^[44] 희귀의약품 지위와 소아 질환 우선 심사 바우처를 받은 이 약물은 캡슐 형태로 하루 두 번 복용하며, 연간 비용은 650000USD에 달해 대다수 가정에 부담이 될 수 있다.^[13] 흔한 부작용으로는 메스꺼움, 구토, 설사, 감염, 식욕 감소 및 피로 등이 있다.^[13]

프라바스타틴과 졸레드론산은 파네실 그룹 생성을 차단하는 데 효과적인 약물로 알려져 있다.

다른 치료 옵션으로는 관상 동맥 우회술과 저용량 아세틸살리실산을 사용하여 심혈관 질환과 같은 합병증을 줄이는 방법이 있다.^[45] 성장 호르몬 치료도 시도되었다.^[46]

모르폴리노는 변이된 pre-mRNA의 엑손 11-엑손 12 접합부를 표적으로 하는 안티센스 올리고뉴클레오티드로, 프로제린 생성을 줄이기 위해 생쥐와 세포 배양에서 사용이 시도되었다.^[47]

라파마이신은 자가소화작용을 통해 핵막에서 프로제린을 제거하는 효과가 세포 연구에서 나타났다.^[1]^[50] 시롤리무스 (mTOR 억제제) 연구는 프로제리아 섬유아세포의 표현형 효과를 최소화할 수 있음을 보여주며, 핵 블레빙 제거, 프로제린 분해, 불용성 프로제린 응집체 형성 감소 등의 효과가 관찰되었다.^[17]

최근 연구에서는 CRM1 단백질 (핵 수출 기계의 핵심 구성 요소)이 HGPS 세포에서 상향 조절되어 NES 함유 단백질이 세포질로 비정상적으로 국소화된다는 것이 밝혀졌다.^[51] HGPS에서 CRM1 억제는 노화 관련 표현형,^[51] 미토콘드리아 기능 및 리소좀 내용을 완화한다.^[36]

6. 2. 대증 치료

프로제리아 환자는 심혈관 질환, 관절염 등 여러 합병증을 겪을 수 있으므로, 이를 관리하기 위한 다양한 치료가 필요하다.^[45] 관상 동맥 우회술이나 저용량 아세틸살리실산 복용은 심혈관 질환 합병증을 줄이는 데 도움이 될 수 있다.^[45] 성장 호르몬 치료가 시도되기도 했다.^[46]

물리 치료와 작업 치료는 관절 기능을 유지하고 일상생활 능력을 향상시키는 데 중요한 역할을 한다. 정기적인 검진을 통해 합병증 발생 여부를 꾸준히 확인하고, 문제가 발견되면 조기에 치료해야 한다.

모르폴리노를 사용하여 프로제린 생성을 줄이려는 시도도 있었다. 변이된 pre-mRNA의 특정 부위를 표적으로 하는 안티센스 모르폴리노 올리고뉴클레오티드가 사용되었다.^[47]

항암제의 일종인 파네실전이효소 억제제(FTI)가 제안되기도 했지만, 주로 동물 모델에 사용되었다.^[48] FTI인 로나파르닙을 사용한 임상 시험이 2007년에 시작되었다.^[49] 세포 연구에서는 라파마이신이 자가소화작용을 통해 핵막에서 프로제린을 제거하는 결과가 나타났다.^[1]^[50] 프라바스타틴과 졸레드론산은 파네실 그룹 생성을 차단하는 데 효과적인 약물로 알려져 있다.

파네실전이효소 억제제(FTI)는 프로제린과 파네실 그룹의 연결을 만드는 효소 활성을 억제한다. 이 연결은 프로제린이 핵 가장자리에 영구적으로 붙게 하여 세포 손상을 일으킨다. 로나파르닙은 FTI이므로 이 연결을 막아 프로제린이 핵 가장자리에 붙지 않고, 핵이 정상적인 상태를 유지하도록 돕는다.

시롤리무스(mTOR 억제제)는 프로제리아 섬유아세포의 표현형 효과를 줄일 수 있다는 연구 결과가 있다. 핵 블레빙 제거, 프로제린 분해, 프로제린 응집체 형성 감소 등의 효과가 관찰되었다. 이는 시험관 내 연구 결과이며, 실제 임상 시험 결과는 아니지만, 이 치료법이 환자에게 도움이 될 가능성이 있다.^[17]

최근 연구에서는 CRM1 단백질(핵 수출 기계의 핵심 구성 요소)이 프로제리아 세포에서 증가하여 특정 단백질들이 핵에서 세포질로 잘못 이동한다는 것이 밝혀졌다.^[51] CRM1 억제는 노화 관련 표현형,^[51] 미토콘드리아 기능 및 리소좀 내용을 개선한다.^[36] 이러한 결과는 셀리넥소(인간 사용에 적합한 CRM1 억제제^[52])를 사용하여 생체 내에서 검증되고 있다.

6. 3. 연구 중인 치료법

2020년 11월, 미국 식품의약국(FDA)은 결함이 있는 프로제린 및 유사 단백질의 축적을 방지하는 데 도움이 되는 로나파르닙을 승인했다.^[43] 2018년 임상 시험 결과에 따르면 로나파르닙 단독 치료는 무치료와 비교하여 2.2년의 중간 추적 관찰 기간 동안 사망률이 유의하게 감소했다(3.7% 대 33.3%).^[44] 희귀의약품 지위와 소아 질환 우선 심사 바우처를 받은 이 약물은 캡슐 형태로 하루 두 번 복용하며 연간 650000USD의 비용이 들 수 있어 대다수 가정에는 부담이 된다. 미국에서 건강 보험으로 어떻게 보장될지는 불분명하다. 이 약물의 흔한 부작용으로는 "메스꺼움, 구토, 설사, 감염, 식욕 감소 및 피로"가 있다.^[13]

다른 치료 옵션은 관상 동맥 우회술과 저용량 아세틸살리실산을 사용하여 합병증 (예: 심혈관 질환)을 줄이는 데 중점을 두었다.^[45] 성장 호르몬 치료가 시도되었다.^[46] 프로제린 생성을 줄이기 위해 생쥐와 세포 배양에서 모르폴리노의 사용이 시도되었다. 변이된 pre-mRNA의 변이된 엑손 11-엑손 12 접합부를 표적으로 하는 안티센스 모르폴리노 올리고뉴클레오티드가 사용되었다.^[47]

일종의 항암제인 파네실전이효소 억제제(FTI)가 제안되었지만, 그 사용은 주로 동물 모델에 국한되었다.^[48] FTI 로나파르닙을 사용한 2상 임상 시험은 2007년 5월에 시작되었다.^[49] 세포 연구에서 다른 항암제인 라파마이신은 자가소화작용을 통해 핵막에서 프로제린을 제거하는 결과를 보였다.^[1]^[50] 프라바스타틴과 졸레드론산은 파네실 그룹 생성을 차단하는 데 효과적인 약물임이 입증되었다.

파네실전이효소 억제제(FTI)는 프로제린 단백질과 파네실 그룹 사이의 연결을 만드는 데 필요한 효소의 활성을 억제하는 약물이다. 이 연결은 프로제린이 핵 가장자리에 영구적으로 부착되도록 한다. 프로제리아에서는 이 부착이 발생하고 핵이 정상적인 상태가 아니기 때문에 세포 손상이 발생할 수 있다. 로나파르닙은 FTI이므로 이 연결을 피할 수 있으며, 프로제린이 핵 가장자리에 부착된 상태로 남아있지 않게 되어 이제 더 정상적인 상태를 갖게 된다.

시롤리무스(mTOR 억제제)에 대한 연구는 프로제리아 섬유아세포의 표현형 효과를 최소화할 수 있음을 보여준다. 사용의 다른 관찰된 결과는 핵 블레빙 제거, 영향을 받은 세포에서 프로제린 분해, 불용성 프로제린 응집체 형성을 감소시키는 것이다. 이러한 결과는 단지 ''시험관 내''에서만 관찰되었으며 임상 시험의 결과는 아니지만, 이 치료법이 HGPS 환자에게 도움이 될 수 있다고 생각된다.^[17]

최근, CRM1 단백질 (포유류의 핵 수출 기계의 핵심 구성 요소)이 HGPS 세포에서 상향 조절되어 NES 함유 단백질이 핵에서 세포질로 비정상적으로 국소화된다는 것이 입증되었다.^[51] 또한, HGPS에서 CRM1 억제는 관련 노화 표현형^[51]뿐만 아니라 미토콘드리아 기능 (노화의 중요한 결정 요인) 및 리소좀 내용을 완화한다.^[36] 이 결과는 셀리넥소(인간 사용에 더 적합한 CRM1 억제제^[52])를 사용하여 ''생체 내''에서 검증되고 있다.

7. 예후

2024년 기준으로 프로제리아 환자의 기대 수명은 15년이다.^[53] 환자의 최소 90%는 심장마비 또는 뇌졸중과 같은 죽상경화증 합병증으로 사망한다.^[54]

정신 발달은 부정적인 영향을 받지 않으며, 실제로 지능은 평균 이상인 경향이 있다.^[55] 프로제리아 증상은 정상보다 8~10배 빠른 속도로 노화되는 것과 유사하다. 그러나 환자는 신경 퇴행 또는 암의 소인을 보이지 않는다. 또한 백내장(자외선 노출로 인해 발생) 및 골관절염과 같이 손상 축적과 일반적으로 관련된 질환이 발생하지 않는다.^[40]

프로제리아 자체에 대한 성공적인 치료법은 없지만, 관절염, 호흡기 및 심혈관 문제와 같은 프로제리아가 유발하는 문제에 대한 치료법이 있으며, 최근 의학적 혁신으로 한 환자가 28세까지 생존할 수 있었다.^[56] 프로제리아 환자는 정상적인 생식 발달을 보이며, 건강한 자녀를 출산한 프로제리아 여성의 사례도 알려져 있다.^[57]

8. 역학

조로증은 전 세계적으로 신생아 400만~800만 명 중 한 명꼴로 발생하는 것으로 추정된다.^[58] 1886년 이후 의학 기록에서 수백 건의 사례가 보고되었다.^[60]^[61]^[62] 프로제리아 연구 재단에 따르면, 2020년 9월 기준으로 전 세계 53개국에서 179건의 사례가 알려져 있으며, 이 중 18건이 미국에서 확인되었다.^[59]^[13] 또한, 프로제리아 연구 재단은 전 세계적으로 진단되지 않은 사례가 150건에 달할 수 있다고 보고 있다.^[63]

인도 출신 한 가족은 6명의 자녀 중 4명이 프로제리아를 앓고 있었다.^[65] 남아에게서 더 많이 나타나는 경향을 보이며, 발병 비율은 남:여=1.5:1이다. 발병 빈도의 97%는 백인에게서 나타났지만, 이는 이 질환에 대한 연구가 많이 진행된 북미 지역의 임상 사례가 많기 때문으로 보이며, 현재는 실제 프로제리아 발병은 인종이나 지역에 영향을 받지 않고 존재한다는 설이 유력하다.

9. 사회와 문화

조로증은 희귀 질환이지만, 여러 영화, 다큐멘터리, 소설 등에서 다루어지면서 대중에게 알려지게 되었다.

샘 번스는 조로증을 앓았던 미국의 활동가였다. 그는 HBO 다큐멘터리 ''샘의 삶''의 주인공이었다. 번스는 2013년 12월 13일에 "행복한 삶을 위한 나의 철학"이라는 제목의 TEDx 강연을 하기도 했다.^[83] 애슐리 헤기는 캐나다의 조로증 환자로, 그녀의 삶을 다룬 에세이 "애슐리 ~All About Ashley~"가 2006년 2월 14일 후소샤에서 출간되었다.(ISBN 4594051146)

잭은 1996년 미국 프랜시스 포드 코폴라 감독, 로빈 윌리엄스 주연의 영화로, 조로증을 앓는 소년의 이야기를 다루고 있다.

조로증을 다룬 작품
제목	종류	내용
샘의 삶	다큐멘터리	샘 번스의 삶을 다룬 HBO 다큐멘터리
행복한 삶을 위한 나의 철학	강연	샘 번스의 TEDx 강연^[83]
애슐리 ~All About Ashley~	에세이	애슐리 헤기의 삶을 다룬 에세이
잭	영화	프랜시스 포드 코폴라 감독, 로빈 윌리엄스 주연의 영화

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