헴 산소화효소

3. 동형 효소

인간에게는 헴 산소화효소의 세 가지 동형 효소가 알려져 있다.

헴 산소화효소는 헴 고리의 α-메틸렌 가교에서 절단 및 개환 반응을 통해 빌리베르딘을 생성하며, 헴이 글로빈에 결합된 경우에는 베르도글로빈을 생성한다. 빌리베르딘은 이어서 빌리베르딘 환원 효소에 의해 빌리루빈으로 변환된다.

이 반응은 멍이 치유되는 과정에서 헴(적색), 빌리베르딘(녹색), 빌리루빈(황색)의 순서로 색 변화를 일으키는 전형적인 예시를 통해 확인할 수 있다.

3. 1. 헴 산소화효소 1 (HO-1)

3. 2. 헴 산소화효소 2 (HO-2)

3. 3. 헴 산소화효소 3 (HO-3)

4. 미생물의 헴 산소화효소

헴 산소화효소는 계통 발생 계 전반에 걸쳐 보존된다.^[66] EBI의 InterPro 분류 데이터베이스에 따르면, 4,347종의 세균, 552종의 곰팡이, 6개의 고균이 HO-1 유사 효소를 발현한다. 미생물 헴 산소화효소의 상동체는 사카로마이세스 세레비지애''(Saccharomyces cerevisiae)''의 HMX1^[67], ''Corynebacterium diphtheriae''의 HmuO^[68], 대장균(''Escherichia coli'')의 ChuS^[69]가 있다. 원핵생물 헴 산소화효소 시스템의 중요한 역할은 진핵생물로부터 철분을 획득하는 것이다.^[70] 일부 헴 산소화효소 유사 원핵생물 효소는 비활성 상태이거나 일산화 탄소를 방출하지 않는다. 대장균의 특정 균주는 일산화 탄소를 생성하지 않는 ChuW 동형을 발현하는 반면, 다른 미생물의 헴 산소화효소 유사 효소는 폼알데하이드를 생성한다.^[71][72]

인간 미생물 군집은 인간의 내인성 일산화 탄소 생성에 기여한다.^[73] 인간 마이크로바이옴은 수십 개의 고유한 미생물 HMOX 상동체를 포함하며, 대표적인 예시는 다음과 같다:^[9]

• ''사카로미세스 세레비지애''(Saccharomyces cerevisiae)의 HMX1
• ''코리네박테리움 디프테리아''(Corynebacterium diphtheriae)의 HmuO
• 공생 균주 ''대장균''(Escherichia coli)의 ChuS

5. 생리적 역할 및 의학적 중요성

헴 산소화효소(HMOX)는 헴을 빌리베르딘/빌리루빈, 제2철 이온, 일산화탄소로 분해하는 효소이다. 이 반응은 사실상 모든 세포와 혈소판에서 발생할 수 있으며, 멍이 치유되는 과정에서 헴(적색)이 빌리베르딘(녹색), 빌리루빈(황색)으로 변하는 것을 통해 확인할 수 있다.^[2] HMOX는 비장에서 가장 활발하며, 적혈구 재활용 과정에서 헤모글로빈 분해를 촉진한다.^[4]

인간 게놈은 세 가지 HMOX 동형체를 암호화할 수 있다.^[3]

• 헴 산소화효소 1 (HMOX1, HO-1): 열 충격 단백질 (HSP) 계열에 속하며, HSP32로도 불린다. HMOX1 유전자에 의해 암호화되는 32kDa 효소로, 288개의 아미노산 잔기를 포함한다.^[5] NADPH-사이토크롬 P450 환원효소에 의존하여 활성을 나타낸다.^[6] 스트레스 유도 동형 단백질로, 비장, 간, 신장에서 높은 농도로 존재하며, 소포체, 미토콘드리아, 세포핵, 세포막 등에서 발견된다.^[7][8] 유비퀴틴화를 통해 분해되며, 조절 신호 전달, 면역 조절, 냉동 보호 역할 등 다양한 연구가 진행 중이다.^[9][11]
• 헴 산소화효소 2 (HMOX2, HO-2): HMOX2 유전자에 의해 암호화되는 36kDa 효소로, HO-1 아미노산 서열과 47% 유사성을 보인다.^[5] 고환, 위장관, 내피 세포, 뇌에서 주로 발현된다.^[16] 글루코코르티코이드에 의해 유도될 수 있으며, 오피오이드는 HMOX2 활성을 억제할 수 있다.^[9][44]
• 헴 산소화효소 3 (HO-3): 촉매 활성은 없지만 산소 감지 기능을 하는 것으로 추정된다.

6. 유도 및 억제

헴 산소화효소 1(HO-1)은 비장, 간, 신장에서 가장 높은 농도로 몸 전체에 존재하는 스트레스 유발 동형이다.^[61] HO-1은 중금속, 스타틴, 파클리탁셀, 라파마이신, 프로부콜, 산화 질소, 실데나필, 일산화 탄소, 일산화 탄소 방출 분자, 특정 포르피린을 포함한 수많은 분자에 의해 유도된다.^[76]

헴 산소화효소의 식물 화학적 유도체에는 커큐민, 레스베라트롤, 피세아타놀, 카페산 페닐에틸 에스테르, 디메틸 푸마레이트, 푸마르산 에스테르, 플라보노이드, 칼콘, 은행나무, 안토시아닌, 플로로탄닌, 카르노솔, 로솔산 등이 있다.^[6][26]

내인성 유도제에는 리폭신 및 에폭시에이코사트리에노산과 같은 지질, 아드레노메둘린 및 아포리포단백질과 같은 펩타이드, 헤민이 포함된다.^[6]

글루코코르티코이드만이 헴 산소화효소 2(HO-2)를 유도하는 것으로 알려져 있으며,^[44] 다른 특정 분자는 그 촉매 속도를 증가시킬 수 있다.^[9] 오피오이드는 HMOX2 활성을 억제할 수 있다.^[9]

HO-1 유도를 유도하는 다운스트림 NRF2 유도체에는 제니스테인, 3-하이드록시쿠마린, 올레아놀산, 아이소리퀴리티게닌, PEITC, 다이알릴 트라이설파이드, 올티프라즈, 벤포티아민, 아우라노핀, 아세트아미노펜, 니메술리드, 파라쿼트, 에톡시퀸, 디젤 배기가스 입자, 실리카, 나노튜브, 15-deoxy-Δ12,14 프로스타글란딘 J2, 니트로-올레산, 과산화 수소, 석시닐아세톤이 있다.^[27]

헴 산소화효소 1(HMOX1)은 아연 프로토포르피린과 같은 특정 포르피린에 의해 억제된다.^[28]

7. 역사

펠릭스 호페-세일러는 "헤모글로빈"이라는 이름을 만들었는데, 여기서 "hem"은 그리스어로 피를 뜻하고, "globin"은 라틴어 ''globus''에서 유래하여 둥근 물체를 의미한다(참고: 카르복시헤모글로빈 어원).^[46][47] 헤모글로빈은 1840년대에 프리드리히 루드비히 휜펠트에 의해 처음 발견되었다. 헴 (염소와 배위된 헤민)은 1853년 루드비크 카롤 테이히만에 의해 특성화되었다.

헴이 빌린으로 산화적 효소 생체 변환이 이루어진다는 최초의 증거는 1942년 한스 플리닝거와 한스 피셔에 의해 제시되었다.^[45] 1930년대에 걸쳐 여러 연구실에서 헴의 빌린으로의 ''in vitro'' 변환을 연구했는데, 게오르크 바르칸의 연구가 그 예시이며,^[48] 그 뒤를 이어 에스터 킬릭은 1940년에 의사헤모글로빈 (바르칸이 만든 구식 빌린 용어)과 관련된 일산화탄소의 존재를 인식했다.^[44] 1950년 어빙 런던은 헴이 빌리루빈으로 내생적으로 생체 변환된다는 것을 실험적 증거로 확실히 입증했다.^[49] 빌리루빈의 내생적 생성에 대한 미미한 증거는 여러 세기에 걸쳐 황달과 관련하여 수많은 전 세계적 기여와 함께 거슬러 올라간다(참고: 빌리루빈의 역사).^[2][45]

1962년 나카지마 등은 가용성 "헴 α-메테닐 산소화효소"를 특성화하는 등 헴을 빌리베르딘으로 생체 변환하는 것을 설명하려 했지만, 그 결과는 재현될 수 없었고, 관찰에 대한 대체적인 비효소적 설명이 나타났다.

헴 산소화효소 1(HMOX1)은 헴을 빌리루빈으로 생체 변환하는 효소임을 입증하면서 Tenhunen과 루디 슈미트에 의해 처음으로 특성화되었다.^[44] HMOX의 발견은 피셔가 세실 왓슨의 학문적 지도교수였고, 왓슨이 루디 슈미트의 지도교수였다는 점에서 독특한 학문적 계보를 가지고 있다.

일산화탄소(CO)는 1869년 호흡에서 검출되었다.^[44] 펠릭스 호페-세일러는 최초의 정성적 카르복시헤모글로빈 검사를 개발했고, 요제프 폰 포도르는 최초의 정량적 카르복시헤모글로빈 분석 검사를 개발했다.^[44] 1923년 로이드 레이 세이어스 등은 인간 혈액에서 자연 발생적인 CO가 처음으로 보고되었지만, 그들은 데이터를 무작위 오류로 간주하여 폐기했다.^[44] 1933년 알렉산더 게틀러는 혈액에 CO가 정상적으로 존재한다는 것을 확인했지만, 그 발견을 불가피한 오염 노출이나 인간 미생물군에서 유래한 것으로 돌렸다.^[9] 1952년 Sjöstrand는 헤모글로빈 분해로부터 CO 생성을 입증했다.^[44]

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