아세트아미노펜

1. 개요

아세트아미노펜은 두통, 발열 등 경미한 통증 완화에 사용되는 해열진통제이다. 1886년 아세트아닐리드의 해열 진통 효과가 발견된 후, 부작용을 줄이기 위해 개발되었다. 1877년 하몬 노스럽 모스가 최초로 합성했으며, 1940년대 후반에는 아세트아닐리드의 대사산물로 밝혀져 재평가되었다. 효능으로는 두통, 해열, 생리통 등에 효과적이며, 위장 장애가 적지만, 과다 복용 시 간 손상을 유발할 수 있다. 아세트아미노펜은 다양한 제형으로 판매되며, 다른 약물과 복합 처방되기도 한다.

2. 역사

아닐린 유도체의 일종인 아세트아닐리드에 해열 진통 작용이 있다는 것이 우연히 발견되면서, 1886년 Cahn & Hepp가 안티페브린(Antifebrin)이라는 이름으로 상품화하였다. 그러나 아세트아닐리드에는 메트헤모글로빈혈증을 유발하는 부작용이 있었기 때문에, 더 독성이 낮은 아닐린 유도체가 모색되었다.

1877년, 존스홉킨스 대학교의 하몬 노스럽 모스가 4-니트로페놀을 주석과 빙초산으로 환원하는 방법으로 아세트아미노펜을 최초로 합성하였다. 참고로, 그 이전인 1852년에 Cahn & Hepp와 프랑스의 샤를 제라르(Charles Gerhardt)가 아세트아미노펜을 합성했다는 보고도 있다. 당시에는 아조 염료의 중간체로 이용되었다. 1893년에 독일인 의사 요제프 폰 메링(Joseph von Mering)이 처음으로 의약품으로 사용하였다. 1893년, 메링은 아세트아미노펜과 같은 아닐린 유도체인 페나세틴의 임상 결과를 보고하는 논문을 발표하여, 페나세틴과는 달리 아세트아미노펜에는 메트헤모글로빈혈증을 일으킬 가능성이 거의 없다고 주장했다. 이로 인해 페나세틴이 진통제로 널리 사용되게 되었고, 그 판매로 독일 제약회사 바이엘은 세계적인 제약회사가 되었다.

섬네일

메링의 주장은 반세기 동안 학계에서 받아들여졌다. 1940년대 후반, 미국의 두 연구팀이 아세트아닐리드와 페나세틴의 대사를 분석했다. 1947년, 데이비드 레스터와 레온 그린버그(Leon Greenberg)는 아세트아닐리드를 섭취한 사람의 혈액 속에 아세트아미노펜이 포함되어 있으며, 그것이 아세트아닐리드의 주요 대사산물이라는 강력한 증거를 발견했다. 그 후 연구에서, 랫트에 아세트아미노펜을 대량으로 투여해도 메트헤모글로빈혈증을 일으키지 않았다는 것을 보고했다. 1948년, 버나드 베릴 브로디, 줄리어스 액설로드(Julius Axelrod), 프레데릭 플린(Frederick Flynn)은 아세트아미노펜이 아세트아닐리드의 주요 대사산물임을 확인하고, 아세트아미노펜에도 아세트아닐리드와 같은 진통 작용이 있음을 증명했다. 이 연구팀은 메트헤모글로빈혈증은 아세트아닐리드의 다른 대사산물인 페닐히드록실아민에 의해 유발됨을 시사했다. 브로디와 액설로드의 1949년 논문에서는 페나세틴도 아세트아미노펜으로 대사됨이 밝혀졌다. 이러한 연구를 통해 아세트아미노펜이 재평가되었고, 해열 진통제로 널리 사용되게 되었다.

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1940년대 후반, 데이비드 레스터와 레온 그린버그는 아세트아닐리드를 섭취한 사람의 혈액에서 아세트아미노펜이 주요 대사산물로 발견된다는 강력한 증거를 제시했다. 또한, 랫트에 다량의 아세트아미노펜을 투여해도 메트헤모글로빈혈증이 발생하지 않는다는 것을 보고했다. 1948년 버나드 브로디, 줄리어스 액설로드 및 프레데릭 플린은 아세트아미노펜이 아세트아닐리드의 주요 대사체이며, 진통 효과도 아세트아닐리드와 같다는 것을 확인했다. 이들은 메트헤모글로빈혈증이 아세트아닐리드의 또 다른 대사체인 페닐하이드록실아민에 의해 유발된다고 제안했다. 1949년 브로디와 액설로드의 후속 연구에서는 페나세틴 역시 아세트아미노펜으로 대사된다는 사실이 밝혀졌다. 이러한 일련의 연구 결과로 아세트아미노펜은 재조명되어 해열·진통제로 널리 사용되기 시작했다.

아세트아미노펜은 1950년 미국에서 파라세타몰, 아스피린, 카페인의 조합인 트리제식이라는 이름으로 처음 판매되었다. 그러나 1951년 무과립구증 환자 3명에 대한 보고가 나오면서 판매가 중단되었고, 이 질병과 관련이 없다는 사실이 밝혀지기까지 몇 년이 걸렸다. 1952년 미국 시장에 처방약으로 다시 등장했으며, 1955년(혹은 1960년)부터는 일반의약품으로 판매되어 가정 상비약으로 자리잡았다. 영국에서는 1956년 스터링-윈쓰롭사가 파나돌을 출시하며, 어린이와 위궤양 환자에게 안전하다는 점을 내세워 아스피린보다 우수하다고 홍보했다. 1963년 영국 약전에 추가된 이후, 부작용이 적고 다른 약물과의 상호 작용이 거의 없어 진통제로 인기를 얻었다.

1970년대까지는 안전성에 대한 우려로 널리 사용되지 못했지만, 1980년대에 들어서면서 영국을 비롯한 여러 국가에서 아세트아미노펜 판매량이 아스피린을 넘어섰다. 이는 진통제 신병증과 혈액 독성의 원인으로 지목된 페나세틴의 몰락과도 관련이 있다.

2.1. 초기 발견

아닐린 유도체의 일종인 아세트아닐리드에 해열 진통 작용이 있다는 것이 우연히 발견되면서, 1886년 Cahn & Hepp가 안티페브린(Antifebrin)이라는 이름으로 상품화하였다. 그러나 아세트아닐리드에는 메트헤모글로빈혈증을 유발하는 부작용이 있었기 때문에, 더 독성이 낮은 아닐린 유도체가 모색되었다.

1877년, 존스홉킨스 대학교의 하몬 노스럽 모스가 4-니트로페놀을 주석과 빙초산으로 환원하는 방법으로 아세트아미노펜을 최초로 합성하였다. 참고로, 그 이전인 1852년에 Cahn & Hepp와 프랑스의 샤를 제라르(Charles Gerhardt)가 아세트아미노펜을 합성했다는 보고도 있다. 당시에는 아조 염료의 중간체로 이용되었다. 1893년에 독일인 의사 요제프 폰 메링(Joseph von Mering)이 처음으로 의약품으로 사용하였다. 1893년, 메링은 아세트아미노펜과 같은 아닐린 유도체인 페나세틴의 임상 결과를 보고하는 논문을 발표하여, 페나세틴과는 달리 아세트아미노펜에는 메트헤모글로빈혈증을 일으킬 가능성이 거의 없다고 주장했다. 이로 인해 페나세틴이 진통제로 널리 사용되게 되었고, 그 판매로 독일 제약회사 바이엘은 세계적인 제약회사가 되었다.

섬네일

메링의 주장은 반세기 동안 학계에서 받아들여졌다. 1940년대 후반, 미국의 두 연구팀이 아세트아닐리드와 페나세틴의 대사를 분석했다. 1947년, 데이비드 레스터와 레온 그린버그(Leon Greenberg)는 아세트아닐리드를 섭취한 사람의 혈액 속에 아세트아미노펜이 포함되어 있으며, 그것이 아세트아닐리드의 주요 대사산물이라는 강력한 증거를 발견했다. 그 후 연구에서, 랫트에 아세트아미노펜을 대량으로 투여해도 메트헤모글로빈혈증을 일으키지 않았다는 것을 보고했다. 1948년, 버나드 베릴 브로디, 줄리어스 액설로드(Julius Axelrod), 프레데릭 플린(Frederick Flynn)은 아세트아미노펜이 아세트아닐리드의 주요 대사산물임을 확인하고, 아세트아미노펜에도 아세트아닐리드와 같은 진통 작용이 있음을 증명했다. 이 연구팀은 메트헤모글로빈혈증은 아세트아닐리드의 다른 대사산물인 페닐히드록실아민에 의해 유발됨을 시사했다. 브로디와 액설로드의 1949년 논문에서는 페나세틴도 아세트아미노펜으로 대사됨이 밝혀졌다. 이러한 연구를 통해 아세트아미노펜이 재평가되었고, 해열 진통제로 널리 사용되게 되었다.

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2.2. 재발견과 상용화

1940년대 후반, 데이비드 레스터와 레온 그린버그는 아세트아닐리드를 섭취한 사람의 혈액에서 아세트아미노펜이 주요 대사산물로 발견된다는 강력한 증거를 제시했다. 또한, 랫트에 다량의 아세트아미노펜을 투여해도 메트헤모글로빈혈증이 발생하지 않는다는 것을 보고했다. 1948년 버나드 브로디, 줄리어스 액설로드 및 프레데릭 플린은 아세트아미노펜이 아세트아닐리드의 주요 대사체이며, 진통 효과도 아세트아닐리드와 같다는 것을 확인했다. 이들은 메트헤모글로빈혈증이 아세트아닐리드의 또 다른 대사체인 페닐하이드록실아민에 의해 유발된다고 제안했다. 1949년 브로디와 액설로드의 후속 연구에서는 페나세틴 역시 아세트아미노펜으로 대사된다는 사실이 밝혀졌다. 이러한 일련의 연구 결과로 아세트아미노펜은 재조명되어 해열·진통제로 널리 사용되기 시작했다.

아세트아미노펜은 1950년 미국에서 파라세타몰, 아스피린, 카페인의 조합인 트리제식이라는 이름으로 처음 판매되었다. 그러나 1951년 무과립구증 환자 3명에 대한 보고가 나오면서 판매가 중단되었고, 이 질병과 관련이 없다는 사실이 밝혀지기까지 몇 년이 걸렸다. 1952년 미국 시장에 처방약으로 다시 등장했으며, 1955년(혹은 1960년)부터는 일반의약품으로 판매되어 가정 상비약으로 자리잡았다. 영국에서는 1956년 스터링-윈쓰롭사가 파나돌을 출시하며, 어린이와 위궤양 환자에게 안전하다는 점을 내세워 아스피린보다 우수하다고 홍보했다. 1963년 영국 약전에 추가된 이후, 부작용이 적고 다른 약물과의 상호 작용이 거의 없어 진통제로 인기를 얻었다.

1970년대까지는 안전성에 대한 우려로 널리 사용되지 못했지만, 1980년대에 들어서면서 영국을 비롯한 여러 국가에서 아세트아미노펜 판매량이 아스피린을 넘어섰다. 이는 진통제 신병증과 혈액 독성의 원인으로 지목된 페나세틴의 몰락과도 관련이 있다.

3. 효능 및 용도

두통, 해열 및 기타 통증 완화에 효과적이며, 위장장애에 대한 부담이 적다. 생리통, 치통, 관절통의 통증 완화에도 효과적이며, 다른 약품과 반응하지 않으나 간독성의 위험에 있어서 음주 후에는 복용을 권장하지 않는다

아세트아미노펜은 발열을 감소시키는 데 사용된다. 그러나 특히 성인의 경우 해열 효과에 대한 연구가 부족하여 그 효능이 불분명하다. 결과적으로 이러한 용도로 과다 처방되고 있다고 설명되어 왔다. 또한 저품질의 무작위 대조 시험(Randomized clinical trial) 임상 자료에 따르면, 감기에 사용될 때 아세트아미노펜은 코막힘이나 콧물 증상을 완화할 수 있지만, 인후통, 권태감, 재채기 또는 기침과 같은 다른 감기 증상은 완화시키지 못하는 것으로 나타났다.

중환자 치료 환자의 경우 아세트아미노펜은 대조군 개입보다 체온을 0.2~0.3 °C만 더 낮추며 사망률에는 영향을 미치지 않는다. 발열을 동반한 뇌졸중 환자의 예후를 바꾸지 않았다. 패혈증 환자의 아세트아미노펜 사용에 대한 결과는 상반된다. 사망률 증가, 사망률 감소, 사망률 변화 없음이 모두 보고되었다. 아세트아미노펜은 뎅기열 치료에 효과가 없었으며, 간 손상 가능성을 나타내는 간 효소 수치 상승률이 높았다. 전반적으로 발열과 감염이 있는 입원 환자에게 아세트아미노펜을 포함한 해열제를 일상적으로 투여하는 것을 뒷받침하는 증거는 없다.

발열이 있는 어린이의 경우 아세트아미노펜의 효능이 불분명하다. 아세트아미노펜은 체온을 낮추는 유일한 목적으로 사용해서는 안 된다. 그러나 고통스러워 보이는 발열 어린이에게는 고려될 수 있다. 열성 경련을 예방하지 못한다. 아세트아미노펜 표준 용량 투여 후 어린이의 체온이 0.2 °C 감소하는 것은 특히 응급 상황에서는 의문스러운 가치를 지닌다. 이를 바탕으로 일부 의사들은 체온을 최대 0.7 °C까지 낮출 수 있는 고용량 사용을 주장한다. 메타 분석 결과 아세트아미노펜은 어린이(다른 분석에 따르면 약간 덜 효과적임), 2세 미만 어린이를 포함하여 이부프로펜보다 효과가 낮지만 안전성은 동등한 것으로 나타났다. 천식 악화는 두 약물 모두에서 유사한 빈도로 발생한다. 5세 미만 어린이에게 아세트아미노펜과 이부프로펜을 동시에 투여하는 것은 권장되지 않지만, 필요한 경우 용량을 번갈아 투여할 수 있다.

아세트아미노펜은 두통, 근육통, 경미한 관절염 통증, 치통과 감기, 독감, 염좌 및 월경통으로 인한 통증과 같이 경미하거나 중등도의 통증 완화에 사용된다. 만성 통증 치료에 대한 증거가 불충분하므로 특히 급성 경미하거나 중등도의 통증에 권장된다.

근골격계 질환, 예를 들어 골관절염과 요통에서 파라세타몰(아세트아미노펜)의 효과는 불확실하다.

골관절염에 있어서는 임상적으로 중요하지 않은 작은 효과만을 보이는 것으로 나타난다. 미국류마티스학회(American College of Rheumatology)와 관절염 재단(Arthritis Foundation)의 골관절염 관리 지침에 따르면, 파라세타몰의 임상시험에서 효과 크기가 매우 작아 대부분의 사람들에게는 효과가 없다는 것을 시사한다. 이 지침에서는 비스테로이드성 항염증제(NSAID)를 복용할 수 없는 사람들에게 단기간 및 일시적인 사용에 대해 파라세타몰을 조건부로 권장한다. 정기적으로 복용하는 사람의 경우 간 독성을 모니터링해야 한다. 유럽류마티스학회(European League Against Rheumatism, EULAR)에서도 손 골관절염에 대해 본질적으로 동일한 권고안을 발표했다. 마찬가지로, 슬관절 골관절염 치료를 위한 ESCEO 알고리즘은 파라세타몰의 사용을 단기간 구제 진통제로만 제한할 것을 권장한다.

파라세타몰은 급성 요통에 효과가 없다. 만성 또는 방사통을 동반한 요통에 대한 무작위 대조 임상시험은 없었으며, 파라세타몰을 지지하는 증거가 부족하다.

아세트아미노펜은 급성 편두통에 효과적이다. 위약군 20%와 비교하여 1시간 후 통증 완화를 경험한 사람이 39%였다. 아스피린/아세트아미노펜/카페인 복합제는 또한 "효과에 대한 강력한 증거가 있으며 편두통의 일차 치료로 사용될 수 있다". 아세트아미노펜 단독으로는 빈번하게 긴장성 두통을 경험하는 사람들에게 약간의 완화 효과만 제공한다. 그러나 아스피린/아세트아미노펜/카페인 복합제는 아세트아미노펜 단독 및 위약보다 우수하며 긴장성 두통의 의미있는 완화를 제공한다. 약물 투여 2시간 후, 복합제를 복용한 사람 중 29%가 통증이 없었던 반면, 아세트아미노펜 복용자는 21%, 위약 복용자는 18%였다. 독일, 오스트리아, 스위스 두통 학회와 독일 신경학회는 아세트아미노펜/카페인 복합제를 "일차 선택 약물", 아세트아미노펜을 "이차 선택 약물"로 하여 긴장성 두통의 자가 치료를 위한 "주목할 만한" 복합제로 권장한다.

치과 수술 후 통증은 다른 종류의 급성 통증에 대한 진통제 효과를 평가하는 신뢰할 수 있는 모델을 제공한다. 이러한 통증 완화에는 파라세타몰이 이부프로펜보다 효과가 떨어진다. 비스테로이드성 항염증제(NSAIDs)인 이부프로펜, 나프록센 또는 디클로페낙의 완전 치료 용량은 치통에 자주 처방되는 파라세타몰/코데인 병용 약물보다 훨씬 효과적이다. 파라세타몰과 NSAIDs인 이부프로펜 또는 디클로페낙의 병용은 유망하며, 파라세타몰 또는 NSAID 단독 사용보다 더 나은 통증 조절 효과를 제공할 수 있다. 또한, 파라세타몰/이부프로펜 병용은 파라세타몰/코데인 및 이부프로펜/코데인 병용보다 우수할 수 있다.

치과 수술 및 기타 수술을 포함한 일반적인 수술 후 통증에 대한 메타 분석 결과, 파라세타몰/코데인 병용이 파라세타몰 단독 사용보다 효과적인 것으로 나타났다. 참가자의 최대 53%에게 상당한 통증 완화 효과를 제공한 반면, 플라시보는 7%에게만 효과가 있었다.

아세트아미노펜은 신생아의 시술 통증 완화에는 효과가 없다. 회음부 통증의 경우 산후 아세트아미노펜은 비스테로이드성 항염증제(NSAIDs)보다 효과가 떨어지는 것으로 나타났다.

암 통증 및 신경병성 통증에 대한 아세트아미노펜 사용을 뒷받침하거나 반박하는 연구는 부족하다. 응급실에서 급성 통증 조절을 위한 아세트아미노펜 정맥 주사의 사용을 뒷받침하는 증거는 제한적이다. 아세트아미노펜과 카페인의 병용은 급성 통증 치료에 아세트아미노펜 단독 사용보다 우수하다.

파라세타몰(아세트아미노펜)은 동맥관 개존증의 덕트 폐쇄에 도움이 된다. 이 목적으로는 이부프로펜이나 인도메타신과 효과가 비슷하지만, 이부프로펜보다 위장 출혈이 덜 발생한다. 그러나 극저체중아와 재태 연령이 매우 낮은 영아에 대한 사용은 추가 연구가 필요하다.

3.1. 의료용

아세트아미노펜은 두통, 해열 및 기타 통증 완화에 효과적이며, 위장장애에 대한 부담이 적어 진통제로 많이 처방된다. 관절염, 통풍, 신결석, 요로결석, 편두통, 동통, 치통, 외상, 생리통, 요통, 근육통, 신경통, 소규모에서 중규모 수술 후 등의 진통 목적으로 사용된다. 해열진통제 중에서 부작용이 가장 적은 편에 속하므로 많은 질환에서 1차 선택 약물로 사용된다. 뎅기열의 경우 해열진통제로 아세트아미노펜이 권장된다.

한국에서는 '타이레놀', '카로나르' 등의 상품명으로 판매되며, 일반의약품 및 처방 의약품으로 모두 사용된다. 이소프로필안티피린, 알릴이소프로필아세틸요소, 무수카페인, 트라마돌 등과 혼합된 복합제도 사용된다.

일본에서는 승인 심사 체제 정비 이전부터 사용되어 왔으며, 선발 의약품은 존재하지 않는다. 제2류 의약품으로 「타이레놀」이나 「노신」이 판매된다. 처방약으로는 아세트아미노펜 단일 성분으로 「카로나르」를 아유미제약이 제조·판매하고 있다.

수용성이 매우 낮아 소화기 질환으로 경구 투여가 불가능한 환자에게는 투여가 어려웠지만, 정맥 주사제가 개발되어 사용되고 있다.

3.2. 기타 용도

아세트아미노펜은 뱀에게 치명적이며 갈색나무뱀(Boiga irregularis) 괌(Guam)의 침입종 구제를 위한 화학적 방제 프로그램으로 제안되었다. 80mg의 용량이 죽은 쥐에 삽입되어 헬리콥터로 살포되며, 뱀이 먹으면 치사적인 미끼가 된다. 괌에서 생태계에 악영향을 미치고 있는 외래종인 갈색나무쥐(ミナミオオガシラ)를 구제하는 데 사용된다.

4. 작용 메커니즘

아세트아미노펜의 작용 메커니즘은 아직 명확하게 규명되지 않았다. 아스피린 같은 비스테로이드항염증제(NSAIDs)와는 다르게, 아세트아미노펜은 중추신경계 밖의 시클로옥시게나제(COX) 억제 기능은 나타내지 않으며, 이는 항염증 효과가 미미한 이유를 설명한다.

아세트아미노펜은 시클로옥시게나제(COX) 억제와 대사체인 N-아라키도노일페놀아민(AM404)의 작용, 두 가지 작용 기전을 통해 효과를 나타내는 것으로 보인다. 아세트아미노펜은 COX-1과 COX-2 효소의 활성 형태를 감소시켜 프로스타글란딘 합성을 억제하는데, 이는 아라키돈산과 과산화물의 농도가 낮을 때만 발생한다. 염증 상태에서는 과산화물 농도가 높아 아세트아미노펜의 감소 효과를 상쇄하여 항염증 작용은 미미하다.

최근 연구에 따르면 시클로옥시게나아제(cyclooxygenase, COX)를 억제하는 새로운 메커니즘이 제안되었고, 특히 COX-2에 선택적으로 작용하는 것으로 추정된다. COX-2에 대한 선택성 덕분에 아스피린과는 달리 혈액 응고에 관여하는 트롬복산의 생성을 억제하지 않는다. 이러한 활성은 활성부위를 직접적으로 차단함으로써 나타나는 것이 아니라, 기능하기 위해선 산화되어야하는 COX 자체를 줄임으로써 나타난다.

아세트아미노펜은 대사산물 AM404를 통해 뇌에서 내인성 칸나비노이드(cannabanoid) 시스템을 조절할 수 있는 것으로 보인다. AM404는 뉴런들로부터의 내인성 칸나비노이드 / 바닐로이드 아난다미드의 재흡수를 억제하여 통증을 감소시킨다. 또한, 뇌의 통증 신호를 억제시키는 TPRv1(바닐로이드 수용체)를 직접 활성화시킬 수 있다. AM404는 4-아미노페놀로부터 지방산 아마이드 가수분해효소의 작용에 의해 뇌에서 생성된다. AM404는 CB1 및 CB2의 약한 작용제, 엔도칸나비노이드 수송체 억제제, 그리고 강력한 TRPV1 수용체 활성제이다.

2018년, Suemaru 외 연구진은 마우스에서 아세트아미노펜이 TRPV1 수용체 활성화를 통해 항경련 효과를 나타내고, 뉴런의 과분극을 통해 뉴런의 흥분성을 감소시킨다는 것을 발견했다.

2005년에는 아세트아미노펜의 대사물질인 p-아미노페놀이 간을 중심으로 생성된 후, 뇌와 척수로 이동하여 아라키돈산과 결합함으로써 N-아실페놀아민을 합성하는 것을 발견했다.

2011년 일본 약국방 해설서에는 아세트아미노펜은 시클로옥시게나제계의 억제 효과는 거의 없고, 시상하부의 체온 조절 중추에 작용하여 표재 모세혈관을 확장시킴으로써 해열 작용을 발휘한다고 되어 있다. 진통 작용은 시상 및 대뇌에 작용하여 통각 역치를 상승시키는 경로에 따른다고 추정된다고 한다.

5. 부작용 및 주의사항

과량 복용으로 인해 간 기능이 저하되어 현기증과 구토, 알레르기 등을 유발하며 24~48시간 이내에 간부전이 나타날 수도 있다. 간에 무리를 주기 때문에 술을 마셨을 때에는 복용을 삼가야 한다. 또한 유아기의 어린 아이에게 아세트아미노펜을 투여하면 아동기에 천식 발병률이 높아진다는 연구 결과가 보도되었다. 임신 기간 중, 특히 4~6개월 중에 아세트아미노펜 복용이 통계적으로 유의하게 남자 태아의 성적 발달을 저하시키는 것이 관찰되었다. 만성적으로 아세트아미노펜을 복용하는 사람은 혈액암이 발병할 확률이 높아진다.아주 드물게 피부 발진을 일으키기도 한다.
위장관계 부작용으로는 메스꺼움과 복통이 있지만 매우 드물며, 이러한 빈도는 이부프로펜과는 전혀 다르다. 위험 감수 행동의 증가 가능성이 있다. 미국 식품의약국(FDA)에 따르면, 이 약은 스티븐스-존슨 증후군과 중독성 표피 괴사 용해와 같은 드물지만 치명적일 수 있는 피부 반응을 일으킬 수 있다.

골관절염 임상 시험에서 부작용을 보고한 참가자 수는 파라세타몰 복용군과 플라세보 복용군에서 비슷했다. 그러나 간 기능 검사 이상은 파라세타몰 복용군에서 거의 4배나 더 많았지만, 이 효과의 임상적 중요성은 불확실하다.

대조 연구가 없기 때문에, 파라세타몰의 장기 안전성에 대한 정보의 대부분은 관찰 연구에서 나온다. 이러한 연구들은 파라세타몰의 복용량 증가에 따라 사망률 증가와 함께 심혈관 질환(뇌졸중, 심근 경색), 위장관(위궤양, 위장관 출혈), 그리고 신장 부작용의 일관된 패턴을 보여준다.

권장 용량으로 복용할 경우, 파라세타몰의 부작용은 경미하거나 거의 없다. 아스피린과 달리, 파라세타몰은 혈액 희석제가 아니므로 위 자극을 일으키지 않는다.

2010년까지 파라세타몰은 임신 중 안전하다고 여겨졌지만, 2010년 10월에 발표된 연구에서 태아의 성인기 불임과 관련이 있는 것으로 나타났다. 임신 중 아세트아미노펜의 안전성에 대한 연구가 증가하고 있다. 임신 초기 아세트아미노펜 사용과 임신 결과 악화 또는 선천적 기형 사이에는 연관성이 없는 것으로 보인다. 그러나 임신 중 장기간 아세트아미노펜을 사용한 여성의 자녀에게 천식, 발달 장애 및 생식 장애 위험이 증가할 가능성을 시사하는 연구 결과가 있다.

일반적인 권고는 임신 중 아세트아미노펜의 장기간 사용은 피하고, 필요한 경우에만 최소 유효 용량으로 최단 기간 동안 사용하는 것이다.

임신 중 아세트아미노펜과 메토클로프라미드는 제3분기까지 NSAIDs와 마찬가지로 안전한 것으로 간주된다.

과다 복용은 건강한 성인의 권장 최대 일일 복용량(3~4g)을 초과하여 아세트아미노펜을 복용함으로써 발생하며, 잠재적으로 치명적인 간 손상을 유발할 수 있다.

5.1. 일반적인 부작용

아세트아미노펜의 일반적인 부작용으로는 오심, 구토, 현기증과 알레르기 등이 있다. 드물게 피부 발진을 일으키기도 한다. 유아기의 어린 아이에게 아세트아미노펜을 투여하면 아동기에 천식 발병률이 높아진다는 연구 결과가 보고되었다. 만성적으로 아세트아미노펜을 복용하는 사람은 혈액암이 발병할 확률이 높아진다.

5.2. 간 손상

아세트아미노펜 과다 복용은 간 손상을 유발할 수 있다. 과량의 아세트아미노펜은 체내에서 시토크롬 P450 효소에 의해 독성 대사 물질인 N-아세틸-p-벤조퀴논이민(NAPQI)으로 변환된다. NAPQI는 일반적으로 글루타티온과 결합하여 무독화되지만, 과다 복용 시 글루타티온이 고갈되어 NAPQI가 간세포 내 단백질 및 핵산과 결합하여 간세포를 손상시킨다. 특히 미토콘드리아 단백질과의 공유 결합은 호흡 사슬 억제와 산화 스트레스를 유발한다.

과다 복용은 건강한 성인의 권장 최대 일일 복용량(3~4g)을 초과할 때 발생하며, 잠재적으로 치명적인 간 손상을 유발할 수 있다. 단일 복용량은 1000mg을 초과해서는 안 되며, 복용 간격은 4시간 이상, 24시간 동안 4회(4000mg)를 초과해서는 안 된다. 미국 식품의약국(FDA)은 2014년 아세트아미노펜 325mg 이상 함유 의약품의 처방 중단을 권고했다.

아세트아미노펜 독성은 급성 간부전의 주요 원인 중 하나이며, 미국, 영국, 호주, 뉴질랜드에서 대부분의 약물 과다 복용을 차지한다. 과다 복용의 첫 증상은 섭취 후 몇 시간 후에 나타나며, 메스꺼움, 구토, 발한 및 통증이 나타나고, 급성 간부전으로 진행될 수 있다.

치료는 아세트아미노펜을 신체에서 제거하고 글루타티온을 보충하는 것이다. 활성탄은 아세트아미노펜 흡수를 감소시킬 수 있으며, 해독제인 아세틸시스테인은 글루타티온의 전구체 역할을 하여 간 손상을 예방하거나 최소화한다. 심한 경우 간 이식이 필요할 수 있다.

한국에서도 아세트아미노펜 과다 복용으로 인한 간 손상 사례가 보고되고 있으며, 특히 소아의 경우 각별한 주의가 필요하다.

5.3. 기타 주의사항

아세트아미노펜은 고혈압을 악화시킬 가능성이 있다고 여겨진다.

아세트아미노펜은 고양이에게 매우 유독하다. 고양이는 아세트아미노펜을 해독하는 데 필요한 UGT1A6 효소가 부족하기 때문이다. 초기 증상으로는 구토, 타액 분비 증가, 혀와 잇몸의 변색이 포함된다. 사람의 과다 복용과 달리 간 손상은 드물게 사망 원인이 된다. 대신, 적혈구 내 메트헤모글로빈 형성과 하인츠 소체 생성으로 혈액에 의한 산소 운반이 저해되어 질식(메트헤모글로비네미아 및 용혈성 빈혈)을 유발한다. 아세틸시스테인을 이용한 중독증 치료가 권장된다.

아세트아미노펜은 개의 근골격계 통증 치료에 있어 아스피린과 효과가 비슷하다는 보고가 있다. 개에게 투여할 때는 수의사의 지시를 받고 매우 신중하게 해야 한다. 개에게서 나타나는 주요 독성 효과는 간 손상이며, 위장관 궤양도 보고되었다. 아세트아미노펜 섭취 후 2시간 이내에 아세틸시스테인을 투여하면 개에게 효과적이다.

6. 화학적 특성 및 합성법

아세트아미노펜은 페놀에 아미노기와 아세틸기가 결합된 구조를 가지고 있다.

실험실에서 아세트아미노펜을 합성하기 위해서는 먼저 페놀을 니트로화 반응시킨다. 페놀에 묽은 황산과 함께 질산나트륨을 첨가하면 p-니트로페놀(p-nitrophenol)과 o-니트로페놀(o-nitrophenol)이 생성된다. p-니트로페놀을 정제한 후 수소화붕소나트륨을 첨가하여 4-아미노페놀(4-aminophenol)로 환원시킨다. 여기에 무수아세트산을 넣어 아미노기와 반응시키면 아세트아미노펜이 합성된다.

파라세타몰 생산의 고전적인 방법은 4-아미노페놀을 아세트산 무수물을 사용하여 아세틸화하는 것이다. 4-아미노페놀은 질산으로 페놀을 니트로화하여 4-니트로페놀을 얻은 다음, 라니 니켈을 이용한 수소화로 환원시켜 제조한다. 니트로벤젠을 전기적으로 환원시켜 4-아미노페놀을 직접 얻을 수도 있다. 무수 에탄올 또는 초산에틸에서 염화 제이주석을 사용하여 4-니트로페놀을 선택적으로 환원하면 91% 수율의 4-아미노페놀을 생산할 수 있다.

셀라니즈(Celanese)에서 개발된 산업적 합성법은 불화수소산 존재 하에 페놀을 무수아세트산으로 직접 아실화하여 케톤을 생성하고, 하이드록실아민으로 케톤을 케톡심으로 전환한 후, 산 촉매 베크만 전위 반응을 통해 케톡심을 파라-아세트아미노페놀 생성물로 전환하는 방법이다. 산업적인 아세트아미노펜의 합성은 니트로벤젠으로부터 이루어지는 경우가 많다.

아세트아미노펜의 아마이드 가수분해를 통해 4-아미노페놀을 얻을 수 있다. 염산으로 가수분해한 후, 4-아미노페놀은 암모니아 용액에서 살리실산과 같은 페놀 유도체와 반응하여 공기 산화에 의해 인도페놀 염료를 형성한다.

7. 사회와 문화

2022년에는 코로나19 7차 유행의 영향으로 국내 수요가 급증하여, 아유미제약(あゆみ製薬)에서 판매하는 ‘카로나ール’(カロナール)의 경우 정상 출하를 위해 한정 출하가 불가피해졌다.

7.1. 명칭

국제 비독점명(INN)인 아세트아미노펜은 '파라세타몰(paracetamol)'이라고도 불린다. 파라세타몰은 호주 승인명이자 영국 승인명이며, WHO와 여러 국가에서 사용된다. 아세트아미노펜은 미국 채택명이자 일본 채택명이며, 캐나다, 베네수엘라, 콜롬비아, 이란에서 일반적으로 사용되는 명칭이다.

"파라세타몰(paracetamol)"은 파라-아세틸아미노페놀(para-acetylaminophenol)의 축약형으로, 1956년 프레드릭 스턴스 & 컴퍼니(Frederick Stearns & Co)에서 만들어졌다. "아세트아미노펜(acetaminophen)"은 N-아세틸-p-아미노페놀(N-acetyl-p-aminophenol, APAP)의 축약형으로, 1955년 맥닐 연구소(McNeil Laboratories)에서 처음으로 시장에 출시했다. 약어 APAP는 미국에서 조제 약사들이 사용한다.

7.2. 제형

아세트아미노펜은 경구용, 좌약, 그리고 정맥 주사 형태로 이용 가능하다. 미국에서는 정맥 주사용 아세트아미노펜이 오피르메브(Ofirmev)라는 상품명으로 판매된다.

일부 제형에서는 아세트아미노펜이 아편유사제인 코데인과 함께 사용되는데, 이는 때때로 코코다몰(co-codamol)(BAN) 또는 호주에서는 파나데인(Panadeine)으로 불린다. 미국에서는 이러한 조합은 처방전이 필요하다. 2018년 2월 1일부터 코데인이 함유된 의약품은 호주에서도 처방전 의약품이 되었다. 아세트아미노펜은 디히드로코데인(코다이드라몰(co-dydramol)(BAN)), 옥시코돈 또는 히드로코돈과 같은 다른 아편유사제와도 함께 사용된다. 또 다른 매우 일반적으로 사용되는 진통제 조합으로는 아세트아미노펜과 프록시펜 나프실레이트의 조합이 있다. 아세트아미노펜, 코데인, 그리고 독시라민 석시네이트의 조합 또한 이용 가능하다.

아세트아미노펜은 때때로 페닐에프린 염산염과 함께 사용되기도 한다. 때로는 아스코르브산, 카페인, 클로르페니라민 말레에이트 또는 과이페네신과 같은 세 번째 활성 성분이 이 조합에 추가되기도 한다.