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오가노이드

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목차

1. 개요

오가노이드는 줄기세포 또는 기관 전구세포를 3차원 배양하여 제작하는, 생체 내 장기와 유사한 구조와 기능을 갖는 세포 집합체이다. 1980년대 후반부터 연구가 시작되어, 질병 모델링, 신약 개발, 발달 생물학 연구, 재생 의학 등 다양한 분야에서 활용되고 있다. 오가노이드는 특정 세포 유형을 포함하고, 기관의 기능을 재현하며, 생체 내 기관처럼 공간적으로 조직화되는 특징을 갖는다. 하지만 모든 종류의 장기를 만들 수 없고, 실제 장기의 복잡성을 완전히 재현하지 못하며, 배양 과정의 표준화와 윤리적 문제 등의 한계가 있다. 위, 뇌, 장, 혀, 간, 폐 등 다양한 종류의 오가노이드가 연구되고 있으며, 특히 2022년 궤양성 대장염 환자에게 오가노이드 이식이 성공적으로 이루어졌다.

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오가노이드
지도 정보
기본 정보
설명미니어처 또는 단순화된 형태의 장기
정의시험관 내에서 3차원적으로 배양된 줄기세포 기반 자가 조직 구조
특징생체 내 기관의 구조와 기능의 일부를 모방함
역사
초기 연구2000년대 후반, 성체 줄기 세포를 사용하여 3차원 조직 배양을 수행하는 기술 개발
발전2009년, 한스 클레버스 연구팀, 장 줄기세포에서 자가 조직화된 소장 오가노이드 배양 성공
주요 발전2010년, 요시 로치 연구팀, 유도 만능 줄기 세포를 사용하여 3차원 뇌 오가노이드 배양 성공
주목받기 시작2013년, 과학계의 주요 발전 중 하나로 인정 받음
종류
주요 유형뇌 오가노이드
장 오가노이드
간 오가노이드
위 오가노이드
신장 오가노이드
폐 오가노이드
유방 오가노이드
전립선 오가노이드
눈 오가노이드
활용 분야질병 모델링
약물 개발
재생 의학
개인 맞춤형 치료
기초 연구
기술
배양 방법매트리젤과 같은 세포외 기질 사용
자가 조직화 능력 활용
성장인자 및 기타 신호 물질 조절
유래 세포성체 줄기 세포
유도 만능 줄기 세포
배아 줄기 세포
응용
질병 연구암
낭포성 섬유증
신경퇴행성 질환
감염병
유전 질환
약물 개발신약 스크리닝
약물 효능 및 독성 평가
재생 의학손상된 조직 재생
장기 이식 대체
기타발달 생물학 연구
개인 맞춤형 치료 개발
장점
특징복잡한 기관 구조 모방
생체 내 환경 유사
대량 생산 가능
동물 실험 대체 가능
윤리적 문제 감소
한계
문제점완전한 기관 복제 어려움
혈관 및 신경계 부족
장기간 배양의 어려움
표준화된 배양 프로토콜 부족
미래 전망
연구 방향기술 개발 및 개선
혈관 및 신경계 통합
생체 재료 기술 발전
환자 맞춤형 오가노이드 개발
기대 효과질병 치료 효과 증대
신약 개발 가속화
재생 의학 발전 기여

2. 역사

시험관 내에서 장기를 만들려는 시도는 헨리 반 피터스 윌슨(Henry Van Peters Wilson)의 초기 발생학 연구에서 시작되었다. 그는 기계적으로 해리된 해면동물 세포가 스스로 재결합하고 조직화하여 전체 유기체를 형성할 수 있음을 보여주었다.[175][4][5][128][129] 이후 수십 년간, 양서류[6][130]나 배아 단계의 병아리[7][131]에서 얻은 조직을 이용해 다양한 종류의 장기를 시험관 내에서 해리하고 재결합시키는 연구가 이루어졌다.[4][128] 기계적으로 분리된 세포들이 다시 모여 원래 조직을 재구성하는 현상은 이후 말콤 스타인버그(Malcolm Steinberg)의 차별 부착 가설 정립으로 이어졌다.[4][128]

줄기세포 생물학 분야가 발전하면서, 줄기세포가 시험관 내에서 장기를 형성할 수 있는 잠재력이 주목받았다. 줄기세포가 기형종(teratoma)이나 배아체(embryoid body)를 형성할 때, 분화된 세포들이 여러 조직에서 발견되는 것과 유사한 구조로 조직화될 수 있다는 관찰이 이를 뒷받침했다.[4][128] 기존의 2차원(2D) 평판 배양 방식은 실제 인체 조직과 유사성이 떨어지는 한계가 있었고,[175] 이에 따라 장기의 복잡한 3차원 구조를 모방하기 위한 3차원(3D) 배양법 연구로 이어졌다.[4][175][128] 3D 배양법의 발전은 세포외 기질(Extracellular matrix, ECM)의 개발로 가능해졌다.[9] 1980년대 후반, 미나 비셀(Mina Bissell) 등은 라미닌이 풍부한 젤을 유선 상피 세포 배양의 기저막으로 사용하여 분화와 형태 형성을 유도할 수 있음을 보였다.[10][11] 1987년 이후 연구자들은 다양한 3D 배양 방법을 고안했고, 여러 종류의 줄기세포를 이용해 다양한 장기 유사체, 즉 오가노이드를 생성할 수 있었다.[4][128] 1990년대에는 ECM 구성 요소가 물리적 지지 역할뿐만 아니라 인테그린 기반 경로와의 상호작용을 통해 유전자 발현에도 영향을 미친다는 사실이 밝혀졌다.[12]

2006년, 야코브 나흐미아스(Yaakov Nahmias)와 데이비드 오데(David Odde)는 혈관 구조를 포함하는 간 오가노이드가 50일 이상 시험관 내에서 자가 조립될 수 있음을 보여주었다.[13] 2008년, 일본 이화학연구소의 요시키 사사이(Yoshiki Sasai) 연구팀은 줄기세포가 스스로 조직화하여 특유의 층 구조를 갖는 신경 세포의 구(sphere) 형태로 분화될 수 있음을 증명했다.[176][14][132] 2009년, 네덜란드 후브레흐트 연구소(Hubrecht Institute)와 위트레흐트 대학교 의료 센터(University Medical Center Utrecht)의 한스 클레버스(Hans Clevers)와 토시로 사토(Toshiro Sato) 연구팀은 단일 LGR5 발현 장 줄기세포가 간엽 줄기세포 주변 환경(mesenchymal niche) 없이도 시험관 내에서 장의 암호-융모(crypt-villus) 구조로 자가 조직화될 수 있음을 최초로 보여주었다.[177][15][133] 이 구조는 실제 소장 상피 구조와 매우 유사하여 '오가노이드(organoid)' 또는 '유사장기'라는 용어가 처음 사용되었다.[177] 클레버스 연구팀은 이후 LGR5 유전자를 이용해 소장뿐만 아니라 대장, 간, 췌장 등 다양한 장기의 성체줄기세포로부터 오가노이드를 배양하는 연구를 진행했다.[176]

2010년, 마티외 운베칸트(Mathieu Unbekandt)와 제이미 에이 데이비스(Jamie A. Davies)는 생쥐의 태아 유래 신장 발생 줄기세포로부터 신장 오가노이드를 생성하는 데 성공했다.[178][16][134] 후속 연구들은 이 신장 오가노이드가 시험관 내[179][19][135] 및 생체 내(in vivo)[180][20][21][136]에서 유의미한 생리적 기능을 수행함을 보여주었다.

2013년, 오스트리아 과학 아카데미 산하 분자생물기술연구소(Institute of Molecular Biotechnology)의 마델린 랭커스터(Madeline Lancaster)는 인간의 다능성 줄기세포로부터 발생 중인 뇌의 세포 조직을 모방하는 뇌 오가노이드(cerebral organoid)를 배양하는 프로토콜을 확립하여 발표했다.[181][22][137] 같은 해, 후브레흐트 연구소와 위트레흐트 대학교 의료 센터의 메리첼 후치(Meritxell Huch)와 크레이그 도렐(Craig Dorrell)은 손상된 생쥐 간의 단일 Lgr5+ 세포를 Rspo1 기반 배지에서 수개월 동안 간 오가노이드로 클론 확장할 수 있음을 보여주었다.[23] 또한 2013년, 제프리 비크먼(Jeffrey Beekman) 연구팀은 직장 생검에서 배양한 장 오가노이드를 이용해 낭포성 섬유증(Cystic fibrosis)을 모델링했으며, 이는 오가노이드를 개인 맞춤 치료에 처음으로 적용하는 결과로 이어졌다.[114][115] 건강한 사람의 오가노이드는 CFTR 채널을 활성화하는 약물(포스콜린 등)에 반응하여 팽창하지만, 낭포성 섬유증 환자의 오가노이드에서는 이러한 반응이 현저히 감소하거나 나타나지 않는다. 연구팀은 CFTR 조절제를 이용하여 환자 오가노이드의 팽창 반응을 회복시킬 수 있음을 보여, 약물 반응성을 예측하는 도구로 활용될 수 있음을 시사했다.[114] 같은 해 슈뱅크(Schwank) 등은 CRISPR-Cas9 유전자 편집 기술을 이용해 낭포성 섬유증 환자의 장 오가노이드에서 나타나는 표현형을 교정할 수 있음을 증명했다.[116]

2014년, 미국 일리노이 대학교 어배너-샴페인(University of Illinois Urbana-Champaign)의 아템 슈쿠마토프(Artem Shkumatov) 등은 배아 줄기 세포(ES 세포)가 부착하는 기질의 강성을 조절하여 심장 혈관 오가노이드 형성을 유도할 수 있음을 보였다. 생리적 수준의 강성이 배아체의 3차원 구조 형성과 심근으로의 분화를 촉진했다.[24][138] 같은 해, 쿤 왕(Kun Wang) 등은 장 오가노이드의 배양 및 전달을 위한 콜라겐-I 및 라미닌 기반 젤과 합성 폼 생체 재료를 개발했으며,[17] DNA 기능성 금 나노 입자를 오가노이드에 캡슐화하여 약물 전달 및 유전자 치료를 위한 '장 트로이 목마'를 만드는 기술을 선보였다.[18] 또한 타케베(Takebe) 등은 다능성 줄기세포 유래 조직 특이적 전구세포 또는 관련 조직 샘플을 내피세포 및 간충직 줄기세포와 결합하여 다양한 조직으로부터 기관 싹(organ bud)을 형성하는 일반적인 방법을 제시했다. 이들은 완전히 분화된 조직보다 미성숙한 조직이나 기관 싹이 이식 후 성숙한 장기 기능 형성에 더 효과적일 수 있음을 시사했다.[139]

2016년 데커스(Dekkers) 등의 후속 연구는 낭포성 섬유증 환자 유래 장 오가노이드의 약물 반응성 차이가 실제 환자의 유전자 돌연변이 유형이나 임상적 예후와 관련 있음을 확인했다.[115] 특히, 희귀 돌연변이를 가진 환자의 오가노이드가 특정 CFTR 조절제에 강하게 반응하는 것을 전임상적으로 확인하고, 이를 바탕으로 실제 환자에게 치료를 적용하여 임상적 개선을 확인했다. 이는 오가노이드가 개인 맞춤 의학 분야에서 치료법 선택 및 효과 예측에 활용될 수 있음을 보여주는 중요한 사례가 되었다.[115]

3. 특성

Lancaster와 Knoblich는 오가노이드를 줄기세포 또는 기관 전구체(organ progenitors)로부터 유도된 세포 집합체로 정의한다. 이 세포들은 실제 장기가 발생하는 과정과 유사하게 스스로 공간적인 구조를 만들며 조직화되는 특징을 보인다.[175][4][128] 오가노이드는 다음과 같은 주요 특성을 가진다.


  • 실제 장기처럼 다양한 종류의 기관 특이적 세포 유형(organ-specific cell types)을 포함한다.[175][4][128]
  • 배설, 여과, 신경 활동, 근육 수축, 내분비 분비 등 해당 장기가 가진 고유한 기능 중 일부를 시험관 내 환경에서 재현할 수 있다.[175][4][128]
  • 구성 세포들이 단순히 섞여 있는 것이 아니라, 생체 내 장기처럼 서로 그룹을 이루고 공간적으로 의미있는 구조를 형성하며 조직화된다.[175][4][128]
  • 장기간 배양이 가능하며, 동결 보존을 통해 필요할 때 다시 사용할 수 있다. 또한, 실험적인 조작과 관찰이 비교적 용이하다.[175]

4. 형성 과정

오가노이드는 일반적으로 줄기세포(전분화능 줄기세포, 성체 줄기세포) 또는 전구세포를 3차원(3D) 배양 환경에서 배양하여 만들어진다.[4][128] 시험관 내에서 장기를 만들려는 시도는 헨리 반 피터스 윌슨이 기계적으로 해리된 해면동물 세포가 스스로 재집합하여 전체 유기체를 형성할 수 있음을 발견하면서 시작되었다.[5][129] 이는 세포의 자가 조직화 능력을 보여준 초기 연구였다.[175] 이후 다양한 장기 조직의 해리와 재집합 연구가 이루어졌으나,[6][7][130][131] 줄기세포 생물학의 발전과 함께 줄기세포를 이용한 오가노이드 연구가 활발해졌다.[4][175]

기존의 2차원(2D) 평판 배양 방식은 실제 인체 조직의 복잡한 구조를 모방하기 어려웠기 때문에, 3차원 구조를 재현할 수 있는 3D 배양법이 주목받게 되었다.[4][128] 3D 배양 환경 조성을 위해 세포외 기질(ECM) 역할의 하이드로젤이 사용되는데, 대표적으로 Matrigel이나 컬트렉스 BME(Cultrex BME) 등이 이용된다.[9][27][140][182] 이는 라미닌이 풍부한 세포외 기질로, 엥겔브레트-홀름-스웜(Engelbreth-Holm-Swarm) 종양 세포주에서 분비된다.[27][140][182] 줄기세포를 이러한 3D 배지에 넣어 배양하면, 세포는 자가 조직화 과정을 거쳐 특정 장기의 구조와 유사한 오가노이드를 형성한다.[4][128]

전분화능 줄기세포(Pluripotent stem cell, PSC)를 사용할 경우, 세포는 일반적으로 배아체를 형성한 후 특정 패턴 형성 인자(patterning factor) 처리를 통해 원하는 오가노이드로 분화가 유도된다.[4][128] 반면, 특정 장기에서 직접 추출한 성체 줄기세포(Adult stem cell, ASC)를 3D 배지에서 배양하여 오가노이드를 만들 수도 있다.[28][141][183]

오가노이드 연구의 중요한 발전은 여러 연구팀에 의해 이루어졌다. 2008년 RIKEN 연구소의 사사이 요시키 팀은 줄기세포가 스스로 조직화되어 층 구조를 갖는 신경 세포 덩어리를 형성함을 보였다.[14][132][176] 2009년 네덜란드 후브레흐트 연구소와 UMC 유트레히트의 한스 클레버스 연구팀은 단일 LGR5 양성 장 줄기세포가 주변 중간엽 조직의 도움 없이도 시험관 내에서 장의 암호-융모 구조를 형성하는 것을 증명했으며, 이는 최초의 성체줄기세포 유래 오가노이드로 평가받는다.[15][133][177] 이 연구에서는 Wnt, Noggin(BMP 저해 인자), Rspondin(Lgr4/5 수용체 리간드), EGF와 같은 특정 성장 인자 및 신호 전달 물질을 배지에 첨가하여 줄기세포의 분화와 자가 조직화를 유도했다. 이후 다양한 조직 특이적 니치(niche, 미세 환경) 조절을 통해 여러 장기 오가노이드 개발이 이루어졌다. 2013년에는 오스트리아 과학 아카데미의 마델린 랭커스터가 인간 전분화능 줄기세포로부터 뇌 오가노이드를 배양하는 프로토콜을 발표했다.[22][137][181]

최근에는 미세유체 기술을 이용해 혈관 구조를 모방하거나,[9] 환자 유래 유도만능줄기세포[29] 및 CRISPR/Cas 기반 유전자 편집 기술[30]을 활용하여 질병 모델링이나 약물 스크리닝에 적합한 오가노이드를 제작하는 등 기술이 더욱 발전하고 있다.

5. 활용

오가노이드는 시험관 내(in vitro)에서 장기의 구조와 기능을 모방하여 다양한 생명과학 및 의학 연구 분야에서 중요한 도구로 활용된다.[186] 이는 동물 실험에서 발견하기 어려웠던 인간 특이적 반응을 관찰하거나, 기존 약물의 효능 및 유해성 평가의 한계를 극복하는 데 도움을 줄 수 있다.[186] 또한, 세포 간 상호작용, 환경 요인의 영향, 질병 발생 기전, 약물 효과 등을 연구할 때 생체 실험보다 간편하면서도 복잡한 생체 내 환경 요인을 단순화하여 분석하기 용이한 데이터를 제공한다.[187]

오가노이드의 주요 활용 분야는 다음과 같다.


  • 질병 모델링: 인간 질병, 특히 유전 질환, 암, 감염병 등 적절한 실험 모델이 부족했던 질병의 발생 기전을 연구하고 치료법을 개발하는 데 효과적인 모델을 제공한다.[186][190][191][47][48] 유전자 편집 기술이나 환자 유래 유도만능줄기세포(iPSC)를 이용하여 질병 특이적 오가노이드를 제작하고, 이를 통해 질병의 복잡한 양상을 실험실 환경에서 재현하고 분석할 수 있다.[104][105][106][107]
  • 신약 개발: 신약 후보 물질의 효능과 독성을 인간 세포 및 조직 수준에서 평가하는 플랫폼으로 활용된다.[186] 이를 통해 동물 실험 결과와 인체 반응 간의 차이를 줄이고, 임상 시험의 성공률을 높이며 개발 과정을 효율화할 수 있다.[187] 특히 낭포성 섬유증과 같은 질환 연구에서는 환자 유래 오가노이드를 이용한 약물 반응성 예측이 맞춤의학 실현 가능성을 보여주었다.[165][166]
  • 발달생물학 연구: 배아 발생 과정에서 특정 장기가 어떻게 형성되고 발달하는지를 탐구하는 데 유용한 도구를 제공한다.[193][160] 줄기세포의 분화 과정을 조절하여 특정 발달 단계를 모방한 오가노이드를 만들고 관찰함으로써, 중추신경계 발달이나 눈 발생 과정 등 복잡한 생명 현상에 대한 이해를 심화시킬 수 있다.[193][194][161][162]
  • 재생의학: 손상된 조직이나 장기의 기능을 회복시키기 위한 세포 치료제로의 개발 가능성을 탐색하고 있다.[15][23] 환자 자신의 세포로부터 유래한 오가노이드를 배양하여 이식함으로써, 면역 거부 반응 없이 손상된 부위를 재생하거나 기능을 대체하는 것을 목표로 한다. 일본에서는 궤양성대장염 환자를 대상으로 장 오가노이드 이식 임상 연구가 시작되기도 했다.[168][127]


이 외에도 장 오가노이드는 영양소 흡수, 약물 수송, 인크레틴 호르몬 분비와 같은 기초적인 생리 기능 연구[102][159] 및 비만, 인슐린 저항성, 당뇨병과 같은 대사 질환 연구에도 활용되고 있다.[102][159]

오가노이드는 생체 내 환경을 모방하면서도 실험적 조작과 관찰이 비교적 용이하다는 장점을 지닌다.[187] 하지만 실제 장기가 가지는 모든 구조적, 기능적 복잡성(예: 완전한 혈관 구조, 면역계 세포와의 상호작용, 다른 장기와의 시스템적 연결 등)을 완벽하게 재현하는 데는 아직 한계가 있다.[128] 따라서 오가노이드 기술의 임상 적용을 위해서는 배양 기술의 표준화, 장기 배양 시 안정성 확보, 기능성 및 안전성에 대한 충분한 검증 등 추가적인 연구 개발이 필요하다.

5. 1. 질병 모델링

오가노이드는 실험실 환경에서 인간 질병의 세포 모델을 만들어 질병 발생 기전을 연구하고, 기존 동물실험의 한계를 넘어 신약의 효능이나 유해성을 평가하는 데 유용하게 활용된다.[186] 이는 생체 실험보다 간편하면서도 생체 내 복잡한 환경 요인을 단순화하여 명확한 데이터를 얻기 용이하다는 장점이 있다.

유전체 편집 기술인 CRISPR 등을 전분화능 줄기세포에 적용하여 특정 질병 관련 유전자에 돌연변이를 유도한 후, 이를 오가노이드로 배양하여 질병 특이적 표현형을 관찰하는 연구가 활발히 진행되고 있다.[186] 예를 들어, 다낭성 신장 질환 관련 돌연변이를 가진 줄기세포로 만든 신장 오가노이드는 실제 질환처럼 크고 반투명한 낭종 구조를 형성했으며, 특정 조건에서는 수개월 만에 직경 1cm 크기까지 자라기도 했다.[187][105] 또한 국소 분절성 사구체 경화증 관련 유전자 돌연변이를 가진 신장 오가노이드에서는 해당 질환에서 나타나는 세포 간 접합 결함이 관찰되었다.[188][189][106] 이러한 질병 표현형은 유전자 돌연변이가 없는 대조군 오가노이드에서는 나타나지 않아,[104][105][106] 오가노이드가 페트리 접시 환경에서도 인간 질병의 복잡한 양상을 재현하는 모델로 기능할 수 있음을 보여주었다. 유전적 소두증 연구에서도 환자 유래 세포로 만든 뇌 오가노이드는 정상보다 크기가 작고 초기 뉴런 생성에 이상을 보이는 등 질병 표현형을 재현했다.[103]

환자 유래 유도만능줄기세포(iPSC)를 이용한 질병 모델링도 활발하다.[107] iPSC는 환자의 고유한 유전적 배경을 그대로 가지므로, 질병의 유전적 원인을 연구하는 데 효과적이다. 예를 들어, 로우 증후군 환자의 iPSC로 만든 신장 오가노이드 연구를 통해, 질병의 원인이 특정 전사 인자(SIX2) 동원 능력 부재와 관련될 수 있음을 밝혔다.[108] 최근에는 환자 유래 iPSC에서 CRISPR 기술로 질병 원인 돌연변이를 교정한 후, 교정 전후의 오가노이드를 비교하는 '등유전계 대조군' 연구가 표준으로 자리 잡고 있다.[112] 이를 통해 마인저-살디노 증후군[110]이나 선천성 신증후군[111] 환자 유래 오가노이드에서 관찰된 비정상적인 세포 구조(예: 일차 섬모 형태 이상, 네프린 분포 이상)가 유전자 교정을 통해 정상화되는 것을 확인하며 질병 기전과 유전자 기능을 정밀하게 분석할 수 있게 되었다.[110][111]

암 연구에서도 오가노이드 모델이 중요하게 활용된다. 암 조직은 유전적, 후성유전적, 형태적으로 매우 이질적인 세포들로 구성되어 항암제 내성 및 재발의 원인이 되는데, 환자 유래 암 오가노이드는 이러한 종양의 복잡성과 환자 특이성을 잘 재현한다. 특히 예후가 나쁘고 치료제 개발이 어려웠던 췌장암의 경우, 환자 유래 췌장암 오가노이드가 원발암의 조직학적 특성과 생리활성을 모방함이 확인되었고, 이를 이용한 항암제(EZH2 저해제) 스크리닝 연구는 새로운 치료 가능성을 제시했다.[190][191] 위암 오가노이드 연구에서는 전이 과정에서 TGFBR2 유전자 변이의 역할을 규명하는 데 활용되기도 했다.[65]

감염성 질환 연구에도 오가노이드가 쓰인다. 장 오가노이드는 다양한 장병원균 감염 연구에 유용한 모델이며,[47][48] 특히 코로나19 팬데믹 이후 SARS-CoV-2 바이러스 연구에 활발히 이용되고 있다. 다양한 장기 오가노이드(혈관, 기관지, 간 등)를 이용하여 바이러스가 어떤 세포를 감염시키는지,[169] 후각 상실과 같은 후유증이 어떻게 발생하는지(비강 오가노이드 활용)[170] 등을 연구하고 있다. 또한, 이러한 감염 모델은 카모스타트, 이마티닙 등 잠재적 치료제의 효과를 시험하고 임상시험으로 연계하는 데 기여했다.[169]

오가노이드는 흡수장애, 비만, 당뇨병과 같은 대사 질환 연구에도 활용될 수 있으며,[102][159] 상피 세포 대사[113] 등 기초적인 생리 현상 연구에도 적용된다.

오가노이드 기술은 맞춤의학 분야에서 특히 주목받고 있다. 대표적인 예는 낭포성 섬유증(CF) 연구이다. CF 환자 유래 장 오가노이드는 특정 약물(포르스콜린)에 대한 반응(팽창 정도)이 정상인 유래 오가노이드와 뚜렷하게 달라, 이를 이용해 CFTR 단백질 기능 이상을 평가할 수 있다.[165] 더 나아가, CFTR 조절 약물 후보물질을 환자 유래 오가노이드에 처리하여 약물 반응성을 미리 예측하고, 실제 임상 데이터와 높은 상관관계를 보임을 확인했다.[166] 이는 환자 개개인에게 가장 효과적인 치료제를 선택하는 맞춤형 치료 전략의 가능성을 보여준 중요한 사례이다.[166] 또한 CRISPR 유전자 편집 기술로 CF 환자 오가노이드의 비정상 표현형을 정상으로 회복시키는 연구[167]는 유전자 치료의 가능성까지 시사한다.

이처럼 오가노이드는 다양한 질병의 기전을 밝히고 새로운 치료법을 개발하기 위한 강력한 도구로 자리매김하고 있으며, 특히 유전체 편집 기술 및 iPSC 기술과 결합하여 정밀의료 및 재생의학 분야 발전에 기여할 잠재력이 크다.[192]

5. 2. 신약 개발

오가노이드는 신약 개발 과정에서 기존 동물 실험 모델의 한계를 극복할 수 있는 대안으로 주목받고 있다. 동물 실험에서 발견되지 못한 유해성이 인간에게 나타나거나, 기존 약물의 효능을 정확히 예측하기 어려운 문제점을 해결할 가능성을 제시한다.[186] 오가노이드는 시험관 내(in vitro)에서 인간 장기의 구조와 기능을 모방하며, 기관 및 환경과의 상호작용, 약물 반응 등을 연구할 때 생체 실험보다 간편하면서도 유의미한 데이터를 얻을 수 있는 장점을 가진다.[187]

=== 질병 모델링 ===

오가노이드는 특정 질병의 발병 기전을 연구하고 치료법을 개발하기 위한 효과적인 모델을 제공한다. 특히 적합한 동물 모델이 없어 연구에 어려움을 겪었던 질병 분야에서 새로운 가능성을 열었다.

==== 유전 질환 모델 ====

CRISPR와 같은 유전자 편집 기술을 줄기세포에 적용하여 특정 유전 질환 모델 오가노이드를 제작할 수 있다. 예를 들어, 다낭성 신장 질환이나 국소 분절성 사구체 경화증 관련 유전자에 돌연변이를 일으킨 줄기세포로 신장 오가노이드를 만들면, 실제 질병과 유사한 표현형(예: 낭종 형성, 세포 접합 결함)을 관찰할 수 있다.[186][187][188][189] 이러한 모델은 질병 발생 과정을 이해하고 치료법 개발에 활용된다.[104][105][106] 유도만능줄기세포(iPSC) 기술을 이용하면 환자 본인의 세포로부터 오가노이드를 만들어 질병 연구에 사용할 수 있다. 예를 들어, 로우 증후군 환자의 iPSC로 만든 신장 오가노이드 연구를 통해 질병의 세포 수준 메커니즘을 밝히기도 했다.[108] 또한, CRISPR 유전자 편집으로 환자 유래 iPSC의 돌연변이를 교정한 '등유전계 대조군' 오가노이드와 비교함으로써, 특정 유전자 변이가 질병 발생에 미치는 영향을 보다 정확하게 분석할 수 있다.[109][110][111][112] 마인저-살디노 증후군[110]이나 선천성 신증후군[111] 환자 연구에서도 이러한 접근법이 활용되었다.

낭포성 섬유증 연구에서는 환자의 직장 생검 조직으로 만든 장 오가노이드가 활용되었다.[165] 이 오가노이드는 특정 약물(예: 포르스콜린)에 대한 반응(팽창 여부)을 통해 CFTR 유전자 기능 이상을 확인할 수 있게 해주며, 이는 환자 맞춤형 치료 약물 스크리닝의 가능성을 열었다.[165][166] 실제로 이 방법을 통해 개발된 약물의 효과를 예측하고, 임상 시험 데이터를 뒷받침하는 연구 결과가 나오기도 했다.[166] 이는 오가노이드가 맞춤형 의료에 활용될 수 있음을 보여주는 중요한 사례이다.

==== 암 연구 모델 ====

암 조직은 유전적, 형태적으로 매우 이질적인 세포들로 구성되어 있어 치료제 개발에 어려움이 많다. 특히 췌장암처럼 예후가 나쁘고 적절한 실험 모델이 부족했던 암 연구에서 환자 유래 오가노이드가 유용하게 활용된다. 환자의 췌장암 조직에서 배양한 오가노이드는 원발암의 조직학적 특성과 생리활성을 잘 재현하며[190][191], 이를 이용한 약물 시험을 통해 새로운 항암 치료제 개발 가능성을 탐색하고 있다.[190][191] 위암 연구에서도 환자 유래 오가노이드를 이용하여 암의 전이 메커니즘을 밝히는 연구가 진행되었다.[65]

==== 감염병 연구 모델 ====

코로나19 팬데믹을 계기로 오가노이드는 감염병 연구에서도 활발히 활용되고 있다. SARS-CoV-2 바이러스가 인체 내 어떤 조직의 세포를 감염시키는지 확인하기 위해 다양한 장기 오가노이드 감염 모델이 개발되었다.[169] 예를 들어, 비강 오가노이드를 이용해 코로나19 후유증인 후각 장애의 원인을 연구하거나[170], 혈관, 기관지, 간 오가노이드 모델을 사용하여 카모스타트, 이마티닙 등 기존 약물의 항바이러스 효과를 확인하고 새로운 치료제 후보물질을 탐색하는 연구가 진행되었다.[169] 장 오가노이드는 다양한 장병원균 감염 연구에도 사용되며, 감염 경로 모델링[54][55], 면역 세포와의 공배양[58], 오르간온어칩 기술 접목[60][61] 등을 통해 더욱 정교한 연구가 가능해지고 있다.

=== 약물 효능 및 독성 평가 ===

오가노이드는 신약 후보 물질의 효능과 독성을 인간 세포 및 조직 수준에서 평가하는 플랫폼을 제공한다. 이는 동물 모델보다 인간의 생리적 반응을 더 정확하게 예측하여 신약 개발 효율성을 높이고, 임상 시험 성공률을 높이는 데 기여할 수 있다.[186]

장 오가노이드 모델은 약물 흡수, 전달, 대사 및 독성 연구에 활용될 수 있다.[41][42][43][44] 예를 들어, 장 오가노이드 유래 점막 모델을 사용하여 경구 약물 전달체의 효과를 평가하거나[49], 고처리량 약물 스크리닝 및 독성 시험 도구로 활용하는 연구가 진행되었다.[50]

=== 유전자 치료 및 재생 의학 ===

오가노이드는 유전자 편집 기술과 결합하여 유전자 치료의 도구로 활용될 잠재력을 지닌다. 예를 들어, 낭포성 섬유증 환자의 장 오가노이드에서 CRISPR-Cas9 기술로 유전자 결함을 교정하여 질병 표현형이 회복되는 것을 보여준 연구가 있다.[167] 또한, 오가노이드를 배양하여 체내에 이식함으로써 손상된 장기 기능을 대체하는 재생 의학 분야로의 확장 가능성도 연구되고 있다.[192]

전반적으로 오가노이드 기술은 신약 개발 과정을 혁신하고, 다양한 질병 연구 및 치료법 개발에 중요한 역할을 할 것으로 기대된다. 한국의 제약 기업들도 이러한 가능성에 주목하여 오가노이드 기반 신약 개발 플랫폼 구축에 적극적으로 투자하고 있다.

5. 3. 발달 생물학 연구

오가노이드는 발생생물학 연구에 유용한 모델을 제공한다.[193][160] 연구자들은 만능 줄기세포의 분화 방향을 조절하는 기술과 3차원(3D) 배양 기술을 결합하여, 실제 장기의 특정 하위 구조 특징을 재현하는 오가노이드를 만들 수 있게 되었다.[193][160]

이러한 오가노이드는 배아 시기 장기 형성 과정을 이해하고 발생생물학 분야 발전에 크게 기여했다.[193][160] 예를 들어, 중추신경계 발달 연구에서 오가노이드는 안배와 망막 형성의 기초가 되는 물리적 힘과 생물 종 특유의 눈 구조 형성 과정을 이해하는 데 도움을 주었다.[193][194][161][162][160] 또한, 뇌 오가노이드 연구를 통해 대뇌피질에서 전구세포를 조절하는 인자를 확인하는 등 뇌 발달 과정 연구에도 활용되고 있다.[163][164][160]

5. 4. 재생 의학

오가노이드는 손상된 장기나 조직을 대체하거나 재생하는 재생의학 분야에서 중요한 도구로 활용될 잠재력을 가지고 있다. 줄기세포로부터 특정 장기의 세포 구조와 기능을 모방한 3차원 구조체인 오가노이드를 만들어 이식함으로써, 손상된 장기의 기능을 회복시키거나 재생을 촉진하려는 연구가 활발히 진행되고 있다.[15][23]

네덜란드 후브레흐트 연구소와 유트레히트 대학교 의학 센터의 한스 클레버스 연구팀은 2009년, 단일 LGR5 발현 장 줄기세포가 간엽 조직 없이도 시험관 내에서 장의 기본 구조인 암호-융모 구조로 자가 조직화될 수 있음을 밝혀 최초의 장 오가노이드를 만들었다.[15][133] 이후 메리첼 후치와 크레이그 도렐은 손상된 생쥐 간의 단일 Lgr5+ 세포를 배양하여 간 오가노이드로 증식시키고 이식하여 간 기능을 회복시키는 연구 결과를 발표했다.[23] 또한 Takebe 등은 줄기세포 유래 전구세포 등을 내피세포, 간엽줄기세포와 함께 배양하여 다양한 조직의 기관 싹(organ bud)을 만드는 방법을 개발했으며, 미성숙한 조직이나 기관 싹을 이식하는 것이 성숙한 장기 기능 형성에 더 효과적일 수 있음을 시사했다.[139]

이러한 연구 성과를 바탕으로 실제 임상 적용 시도도 이루어지고 있다. 2022년 7월, 일본 도쿄의과치과대학은 궤양성대장염 환자 본인의 줄기세포로 만든 장 오가노이드를 환자에게 이식하는 임상 연구를 시작했다고 발표했다.[168][127] 이는 오가노이드 기술이 실제 질병 치료에 적용될 수 있는 가능성을 보여주는 중요한 사례이다.

하지만 오가노이드를 이용한 재생 치료는 아직 초기 단계에 있다. 오가노이드가 실제 장기의 모든 복잡한 구조와 기능을 완전히 재현하는 데는 한계가 있으며,[128] 다른 장기와의 상호작용을 시험관 내에서 완벽하게 구현하기 어렵다. 따라서 오가노이드 이식의 장기적인 안전성과 치료 효능을 검증하기 위한 추가적인 연구와 임상 시험이 필요하다. 그럼에도 불구하고 오가노이드 기술은 난치성 질환 극복과 인류 건강 증진에 기여할 혁신적인 치료법 개발의 가능성을 제시하며 지속적인 연구 개발이 요구되는 분야이다.

6. 한계점

오가노이드 기술은 큰 가능성을 지니고 있지만, 여러 한계점 또한 존재한다. 현재 기술로는 인간의 모든 장기에 대한 오가노이드를 만들 수 없으며, 만들어진 오가노이드도 실제 장기가 가진 복잡한 구조와 기능, 특히 거대 구조를 완전히 재현하는 데는 부족함이 있다.[196] 또한, 시험관 내에서 다른 기관과의 상호작용을 재현하기 어렵다는 점도 한계로 지적된다.[15][102]

기술적인 측면에서는 다음과 같은 문제들이 있다.


  • 관찰의 어려움: 오가노이드는 3차원 구조를 가지며 크기가 수백 µm에서 수 mm에 이르고 불투명하여 내부를 자세히 관찰하기 어렵다. 투명화 기술이 개발되고 있지만, 공초점 현미경 등을 이용한 3차원 이미지 획득에는 시간이 오래 걸려 대량 분석이 필요한 약물 스크리닝 연구 등에 적용하기 어렵다.[195]
  • 미세환경 및 세포 구성의 한계: 현재 오가노이드 모델에는 줄기세포 주위 미세환경이나 면역세포 등이 빠져 있어 약물 반응, 감염 및 염증 반응 모델링에 한계가 있다. 또한, 대부분 혈관 없이 배양 배지에만 의존해 영양을 공급받기 때문에 크기가 제한적이다.[196] 이러한 문제를 해결하기 위해 면역세포 등과의 공배양 기법, 관류 시스템 기반 배양법, 혈관 내피세포 공배양, 미세유체 기술(microfluidics) 접목 등이 시도되고 있다.[196]
  • 배양 표준화 및 재현성: 오가노이드 배양을 위한 정확하고 표준화된 프로토콜 확립이 필요하다. 배양 조건에 따라 결과가 달라질 수 있으며, 이는 연구 결과의 재현성과 신뢰성에 영향을 미친다.[195]
  • 배양 기질(마트리젤)의 문제: 현재 널리 사용되는 마트리젤(Matrigel)은 생쥐의 육종(sarcoma)에서 유래한 것으로, 구성 성분이 정확히 밝혀지지 않았고 배치 간 변동성이 크다. 이는 성장 인자 등의 농도 구배 재현을 어렵게 하고 약물 침투에 장벽이 되며, 임상 적용 시 안전성 문제를 야기할 수 있다. 이를 극복하기 위해 성분이 명확한 합성 하이드로젤 등이 대체제로 연구되고 있다.[197]


특정 응용 분야에서의 한계점도 존재한다. 환자 유래 암 오가노이드 배양 시, 사용되는 배양 조건이 종양의 이질적인 세포군 중 특정 세포군에만 유리하게 작용할 수 있다. 또한, 오가노이드 배양을 위한 외과적 조직 생검 확보가 어려울 수 있으며, 복수, 흉막 삼출액, 혈액 내 순환종양세포 등이 대안으로 고려된다. 암-기질 간 상호작용을 고려한 약물 반응 검증도 필요하다.[197]

이 외에도 오가노이드 바이오 뱅킹 구축 및 활용과 관련된 윤리적, 법적 논의가 필요하며,[198] 치료 목적으로 오가노이드를 사용하기 위한 안전성 기준 확립 및 효과적인 이식 방법 개발도 중요한 과제로 남아있다.

6. 1. 한국의 오가노이드 연구 관련 과제

오가노이드 기술은 질병 연구와 신약 개발에 있어 획기적인 가능성을 제시하지만, 동시에 해결해야 할 기술적 과제들을 안고 있다. 현재의 오가노이드 기술로는 실제 장기가 가진 모든 복잡한 구조와 기능을 완벽하게 재현하기 어렵다. 예를 들어, 특정 기관의 모든 세포 유형이나 미세 환경을 오가노이드 내에 완벽히 구현하는 데는 한계가 있다.[15]

또한, 인체 내에서 여러 장기들이 서로 영향을 주고받으며 작동하는 복잡한 상호작용을 시험관 내 오가노이드 모델에서 그대로 재현하는 것은 매우 어려운 과제이다. 이러한 기술적 한계는 오가노이드를 이용한 연구 결과의 해석과 실제 인체 적용 가능성을 평가하는 데 신중한 접근을 요구한다. 따라서 오가노이드 기술의 완성도를 높이고 실제 임상 적용으로 나아가기 위해서는 이러한 기술적 난제들을 극복하기 위한 지속적인 연구 개발이 필요하다.

7. 종류

시험관 내에서 장기를 만드는 시도는 헨리 반 피터스 윌슨(Henry Van Peters Wilson)이 해면동물 세포가 스스로 재조직하여 전체 유기체를 만들 수 있음을 발견하면서 시작되었다.[175][4][5] 이후 줄기세포 생물학의 발전과 3차원(3D) 배양 기술의 도입으로, 줄기세포의 분화 능력을 이용하여 다양한 장기와 유사한 3차원 구조물, 즉 오가노이드를 만드는 연구가 활발해졌다.[175][4] 2009년 한스 클레버스(Hans Clevers) 연구팀이 단일 LGR5 줄기세포로부터 장 오가노이드를 성공적으로 배양하면서 '유사장기(organoid)'라는 용어가 본격적으로 사용되기 시작했다.[177][15] 이후 다양한 종류의 오가노이드가 개발되었으며, 각기 특정 장기의 구조와 기능을 모방한다.

현재까지 개발된 주요 오가노이드 종류는 다음과 같다.

7. 1. 각 오가노이드 종류별 특징 (한국의 연구 현황 포함)

다양한 장기 구조가 오가노이드를 이용하여 재현되었다.[4] 최근 문헌을 바탕으로 성공적으로 생성된 오가노이드의 종류와 각 오가노이드에 대한 간략한 개요, 그리고 연구에 활용된 사례는 다음과 같다.
위 유사장기위 유사장기는 위의 생리학적 특성을 지닌 세포 집합체이다. 다능성줄기세포를 3차원 배양 조건에서 섬유아세포성장인자(FGF), 골형성단백질(BMP), 레티노산 및 표피증식인자(EGF) 신호전달 경로를 일시적으로 조절하여 배양하거나[199][62], LGR5를 발현하는 위 성체줄기세포를 통해 얻을 수 있다.[200][63] 위 유사장기는 암 연구[64][65], 인간 질병 모델링[62] 및 발달 연구[62]에 활용된다. 예를 들어, 한 연구에서는 환자의 전이성 종양과 원발 종양의 유전적 차이를 분석하기 위해 위 유사장기를 사용했다. 이를 통해 전이된 종양에서 TGFBR2 유전자의 돌연변이가 암세포의 침윤 및 전이를 유발함을 밝혀냈다.[65]
뇌 유사장기뇌 유사장기는 인공적으로 배양된, 시험관 내(in vitro)의 뇌와 유사한 소형 기관이다.[201] 이는 신경줄기세포, 성체줄기세포, 배아줄기세포, 유도만능줄기세포를 신호전달 물질이 함유된 배지와 생체 기질 환경에서 3차원적으로 배양하여 만든다.[201][31] 세포들이 자가 조직화, 자가 증식, 조직 특이적 계통 분화를 통해 뇌 조직과 유사한 3차원 세포 집합체를 형성하며, 뇌의 특정 세포를 포함하고 일부 기능을 재현할 수 있어 '미니 뇌'라고도 불린다.[201] 2013년 영국 케임브리지 대학교의 매들린 랭커스터 박사팀이 인간 신경줄기세포를 이용해 처음 제작했으며,[201][22] 이후 회전식 생물반응기를 사용하는 등 다양한 방법이 개발되었다.[31]

뇌 유사장기는 뇌 발달, 생리 및 기능 연구에 활용될 잠재력이 크다.[31] 또한, 외부 자극에 반응하여 단순한 감각을 경험할 수 있다는 연구 결과가 나오면서, 신경과학자들은 이러한 기관이 지각능력을 발달시킬 가능성에 대한 윤리적 우려를 제기하며 엄격한 감독 절차의 필요성을 주장하고 있다.[32][33][34] 2023년에는 실험실에서 배양한 인간 뇌 오가노이드와 기존 회로를 결합하여 음성 인식과 같은 작업을 수행할 수 있는 하이브리드 생물 컴퓨터를 구축하는 연구가 발표되었다.[35] 현재 뇌 오가노이드는 오가노이드 인텔리전스(Organoid Intelligence, OI) 기술 연구 및 개발에도 사용되고 있다.[36]
장 유사장기
7일 동안 성장하는 장 유사장기(미니 장). 눈금 막대는 200μm이다.


장 유사장기는 1차 장 조직이나 다능성줄기세포(성체줄기세포, 배아줄기세포, 유도만능줄기세포)로부터 유래하며, 발생 과정을 모방하는 분화 기법과 3차원 세포 배양 기술을 통해 만들어진다.[4][15] 이는 생체 내 장관의 일부 특성을 가지는 장기 유사체로, 자가 재생 및 자가 조직화 능력을 지닌다. 장 유사장기는 장관을 구성하는 주요 상피세포 4종(장 상피세포, 배상세포, 장내분비세포, 파네스 세포)과 장 줄기세포(ISCs)로 구조화되어 인체와 유사한 생리 활성을 나타낸다.[201]

인간 다능성줄기세포를 장 유사장기로 유도하는 한 방법은 액티빈 A를 처리하여 중간내배엽으로 분화시킨 후, 후장(hindgut) 형성을 촉진하는 WNT3A 및 FGF4 신호 전달 경로를 활성화하는 것이다.[4] 또한, 성체 조직에서 추출한 장 줄기세포를 3D 배지에서 배양하여 만들 수도 있으며,[28] 기원 부위에 따라 엔테로이드(enteroids, 소장 유래) 또는 콜로노이드(colonoids, 대장 유래)라고도 불린다.[15][37][38] 장 유사장기는 중심 내강(lumen)을 둘러싼 단일층의 분극화된 장 상피 세포로 구성되며, 장의 암호-융모(crypt-villus) 구조와 기능, 생리학적 특성을 재현한다.[4]

이러한 특징 덕분에 장 유사장기는 장 영양소 수송,[39][40] 약물 흡수 및 전달,[41][42] 나노물질 및 나노의약 연구,[43][44] 인크레틴 호르몬 분비,[45][46] 다양한 장 병원균 감염 연구[47][48] 등 다방면에 유용한 모델로 활용되고 있다. 예를 들어, 장 유사장기 유래 점막 모델을 사용하여 경구 약물 전달체를 설계하거나,[49] 고처리량 약물 스크리닝, 독성 시험, 경구 약물 개발 도구로 활용하는 연구가 진행되었다.[50] 또한, 염증성 장 질환 모델에서 종양 괴사 인자-α 발현을 조절하는 siRNA를 전달하기 위해 산화 그래핀 나노입자를 사용하는 연구도 이루어졌다.[51]

장 유사장기는 줄기세포 니치 연구에도 활용되어, 인터루킨 22(IL-22)나[52] 신경 세포, 섬유아세포 등이 장 줄기세포 유지에 중요한 역할을 한다는 사실을 밝히는 데 기여했다.[28] 감염 생물학 분야에서는 장 병원균과 오가노이드를 직접 혼합하거나,[53] 장강 내로 병원체를 미세 주입하여[54][55] 감염 경로를 모방하는 연구가 수행되었다. 또한, 오가노이드의 극성을 바꾸거나[56] 2D 단층으로 배양하여[57][58] 상피의 정단면과 기저면 접근성을 높이는 방법도 개발되었다.

장 유사장기는 치료 분야에서도 가능성을 보여주었다.[59] 특히, 낭포성 섬유증 모델링에 사용되어 개인 맞춤 치료 적용의 첫 사례를 열었다.[114][115] 낭포성 섬유증 환자 유래 대장 오가노이드는 CFTR 단백질 기능 회복 치료제(CFTR 조절제)에 대한 반응을 시험관 내에서 평가하는 데 사용될 수 있으며,[114] 이를 통해 특정 희귀 돌연변이를 가진 환자에게 효과적인 치료법을 찾아 임상적으로 적용하는 성과를 거두었다.[115] 또한, CRISPR-Cas9 유전자 편집 기술을 이용하여 낭포성 섬유증 오가노이드의 표현형을 복구하는 연구도 성공했다.[116]

자가 재생 및 조직 복구 능력 덕분에 장 유사장기는 이식 치료의 유망한 후보로 여겨진다. 마우스 모델에서는 허혈-재관류 손상을 입은 십이지장에 오가노이드를 이식하여 점막 손상 회복을 돕는 효과가 확인되었다.[117] 2022년에는 궤양성 대장염 환자 자신의 세포로 만든 오가노이드를 이식하는 첫 성공 사례가 보고되었다.[118][119]

코로나19 팬데믹 이후, SARS-CoV-2 바이러스 감염 연구에도 오가노이드가 활발히 활용되고 있다. 다양한 조직의 오가노이드를 제작하여 SARS-CoV-2가 어떤 조직의 어떤 세포를 감염시키는지 직접 검증하는 연구가 진행 중이다.[169] 예를 들어, 일본 교토대학에서는 비강 오가노이드를 이용해 코로나19 후유증 중 하나인 후각 장애의 발병 기전을 연구하고 있다.[170] 또한, 혈관, 기관지, 간 오가노이드 모델을 통해 수용성 ACE2 단백질, 카모스타트, 이마티닙 등의 약물이 SARS-CoV-2 감염 및 증식을 억제하는 효과가 있음을 증명하여 임상 시험으로 이어지기도 했다.[169]
혀 유사장기혀 유사장기는 성체줄기세포 표지인자(마커)인 BMI1을 발현하는 세포를 이용하여 처음 형성되었다. EGF, WNT, TGF-β 신호 전달 경로를 조절하며 3차원 세포 배양 조건에서 만들어졌으며,[202] 여러 층의 각화된 상피와 각질층 구조를 가졌다. 그러나 초기 모델은 맛을 감지하는 맛 수용체가 없다는 한계가 있었다. 최근에는 다른 성체줄기세포 표지인자인 Lgr5 또는 Lgr6를 발현하는 단일 세포로부터 맛 수용체를 포함하는 혀의 미뢰 유사장기를 제작하는 데 성공했다.[203] 이 미뢰 유사장기는 LGR5 또는 CD44를 발현하는 성곽유두 조직의 줄기/전구 세포를 이용하여 만들어졌다.
간 유사장기간 유사장기는 기능적인 3D 간 모델로서, 간의 발생, 재생, 해독 및 대사 작용 연구, 간 질환 모델링, 성체 줄기세포 생물학 연구의 기반을 제공한다.간 연구 개요 구조적으로는 간의 물리적 특징을 유지하기 위해 구형의 상피 단일층을 포함하며, 간 줄기세포에서 유래한 줄기세포 또는 전구세포로 채워져 있다. 초기 연구는 장 유사장기 제작에 사용된 Lgr5 발현 상피 전구세포를 이용했으나, 유지 및 확장에 어려움이 있었고 배양 환경에 민감하여 증식 능력을 잃기 쉬웠다.[204] 최근에는 개인 맞춤 의학의 발전에 따라 환자 자신의 세포로 만든 유도만능줄기세포(iPSC)를 이용하여 간 유사장기를 제작하고 실제 장기와의 유사성을 높이려는 연구가 주를 이루고 있다. iPSC를 간세포로 효율적으로 분화시키기 위해 중간엽세포와 내피세포를 함께 배양하는 방법 등이 사용된다.[205]
폐 유사장기폐 유사장기는 폐 상피 전구세포를 3차원 배양하여 형성된 자가 집합 구조체로, 중간엽세포의 도움을 받아 형성될 수 있다. 사람의 폐 기도에는 TRP63과 KRT5를 발현하는 기저세포가 존재하며 모세 기관지에 1mm 두께로 퍼져있다.[206] 폐 유사장기는 이 기저세포를 이용하여 Smad-BMP-TGFβ-Wnt 신호전달경로를 조절하여 제작하며, 이 기저세포의 분화 능력이 오가노이드 제작에 중요한 역할을 한다.[207] 아직 폐의 모든 복잡한 구조와 다른 구역 간의 세포 상호작용을 완전히 재현하지는 못하지만, 폐 간엽조직과 상피세포를 포함하는 모델과 증식 가능한 폐포 전구세포 오가노이드 등이 개발되었다. 특히 폐포 전구세포 오가노이드는 SOX9과 SOX2를 발현하여 발달 중인 태아 폐와 유사성을 보인다.[208]
기타 활용 (질병 모델링 및 치료제 개발)오가노이드는 특정 질병의 발병 기전을 연구하고 치료제를 개발하는 데 중요한 도구로 사용된다.

  • 신장 질환: CRISPR 유전자 편집 기술을 이용하여 다낭성 신장 질환이나 국소 분절성 사구체 경화증 관련 유전자에 돌연변이를 일으킨 전분화능 줄기세포로부터 신장 오가노이드를 제작하여 질병 특이적 표현형을 연구할 수 있다.[186] 다낭성 신장 질환 모델 오가노이드는 크고 반투명한 낭종 구조를 형성하며, 부착 인자 없이 배양 시 수개월에 걸쳐 직경 1cm 크기까지 자랄 수 있다.[187] 국소 분절성 사구체 경화증 모델 오가노이드는 세포 간 접합 결함을 나타낸다.[188][189]
  • 췌장암: 예후가 나쁘고 치료제 개발이 어려운 췌장암 연구에 환자 유래 췌장암 오가노이드가 활용된다. 이 오가노이드는 환자 종양의 조직학적 특성과 생리 활성을 재현하며, 이종 이식을 통해 원발암과 유사한 특성을 보이는 암을 형성할 수 있다. 이를 이용해 히스톤 메틸전달효소(EZH2) 저해제와 같은 항암 약물 후보의 효과를 시험하고 치료제 개발 가능성을 탐색한다.[190][191]


이러한 연구 결과들은 오가노이드가 유전체 교정 기술 및 유도만능줄기세포와 결합하여 유전자 치료, 재생 의학 분야에서 중요한 도구로 활용될 수 있음을 보여준다.[192]

8. 윤리적 문제

(작성할 내용 없음 - 제공된 원본 소스에는 '윤리적 문제'와 관련된 내용이 포함되어 있지 않습니다.)

참조

[1] 논문 Organoids 2022-00-00
[2] 웹사이트 2013's Big Advances in Science http://www.the-scien[...] 2013-12-24
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