감마 아미노뷰티르산

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1. 개요

감마 아미노뷰티르산(GABA)은 척추동물의 뇌에서 억제성 신경전달물질로 작용하며, 뇌의 시냅스에서 수용체와 결합하여 신경 활성을 억제한다. GABA는 GABA_A, GABA_B, GABA_C 수용체와 결합하며, 뇌 발달 과정에서 흥분성에서 억제성으로 역할이 전환된다. GABA는 뇌뿐만 아니라 췌장, 창자 등 다른 말초 조직에서도 발견되며, 면역 반응 조절에도 관여한다. GABA는 글루탐산으로부터 합성되며, GABA 수용체에 작용하는 다양한 약물이 개발되어 진정, 항불안, 항경련 등의 효과를 나타낸다. 또한, 식물에서도 발견되어 세포 신호 전달에 관여한다.

감마 아미노뷰티르산 - [화학 물질]에 관한 문서

일반 정보

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감마-아미노뷰티르산 단순화된 구조식

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C=검정, H=흰색, O=빨강, N=파랑

IUPAC 이름	4-아미노뷰탄산
기타 이름	감마-아미노부탄산 4-아미노뷰티르산 3-카르복시프로필아민 피페리드산 피페리딘산
발음	(GABA)

식별 정보

CAS 등록번호	'56-12-2'
베일슈타인 등록번호	'906818'
ChEBI	'16865'
ChEMBL	'96'
KEGG	D00058
펍켐 CID	'119'
EINECS	'200-258-6'
G멜린	'49775'
RTECS	ES6300000
IUPHAR 리간드	'1067'
화학 스파이더 ID	'116'
약물 은행	DB02530
MeSH 이름	감마-아미노뷰티르산
UNII	2ACZ6IPC6I
스마일즈 표기법	NCCCC(=O)O
InChI	1/C4H9NO2/c5-3-1-2-4(6)7/h1-3,5H2,(H,6,7)
InChIKey	BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYAC
표준 InChI	1S/C4H9NO2/c5-3-1-2-4(6)7/h1-3,5H2,(H,6,7)
표준 InChIKey	BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N

특성

분자식	C₄H₉NO₂
몰 질량	103.120 g/mol
외형	흰색 미세 결정 분말
밀도	1.11 g/mL
녹는점	203.7 °C
끓는점	247.9 °C
pKa	4.031 (카르복실; H₂O) 10.556 (아미노; H₂O)
용해도	130 g/100 mL
LogP	-3.17

위험성

주요 위험	자극성, 유해함
LD50	12,680 mg/kg (마우스, 경구)

관련 화합물	β-알라닌

2. 기능

GABA 수용체에는 GABA_A 수용체와 GABA_B 수용체 두 가지 종류가 알려져 있다. GABA_A 수용체는 리간드 개폐 이온 채널 복합체의 일부이고, GABA_B 수용체는 G 단백질 결합 수용체이며, G 단백질과 같은 매개체를 통해 이온 채널을 열거나 닫는다.

GABA를 생성하는 뉴런은 GABA성 뉴런이라고 하며, 성체 척추동물에서 수용체에 주로 억제 작용을 한다. 중간 가시 뉴런은 억제성 중추 신경계 GABA성 세포의 전형적인 예이다. 포유류에서 샹들리에 세포와 같은 일부 GABA성 뉴런은 글루탐산성 상대 세포를 흥분시킬 수도 있다. 빠른 작용의 위상적 억제 외에도, 소량의 세포 외 GABA는 뉴런에 느린 시간 척도 강장성 억제를 유도할 수 있다.

GABA_A 수용체는 리간드 활성화 염소 채널이다. GABA에 의해 활성화되면 세포막을 가로질러 염소 이온이 흐르도록 한다. 염소 흐름의 방향에 따라 탈분극, 션팅, 또는 억제/과분극이 발생한다. 순 염소가 세포 밖으로 흐르면 GABA는 탈분극을 일으키고, 염소가 세포 안으로 흐르면 GABA는 억제 또는 과분극을 일으킨다. 순 염소 흐름이 0에 가까우면 GABA의 작용은 션팅이다. 션팅 억제는 세포의 막 전위에 직접적인 영향을 미치지 않지만, 세포막의 전기 저항 및 전도도를 감소시켜 임의의 동시 시냅스 입력의 영향을 줄인다. 션팅 억제는 탈분극 GABA의 흥분 효과를 "무시"하여 막 전위가 덜 음성이 되더라도 전반적인 억제를 유발할 수 있다. 세포 내부의 염소 농도를 제어하는 분자 기구의 발달 스위치가 신생아 단계와 성인 단계 사이에서 GABA의 기능적 역할을 변화시킨다고 생각되었다. 뇌가 성인으로 발달함에 따라 GABA의 역할은 흥분성에서 억제성으로 바뀐다.

척추동물의 중추 신경계에서 GABA는 주로 해마, 소뇌, 척수 등에 존재하며, 시냅스에서는 시냅스 전막에서 방출되어 후막의 막에 있는 GABA 수용체 단백질과 결합하여 작용을 발휘한다. GABA는 뇌 내에서 글루탐산의 α위의 카르복실기가 글루탐산 탈탄산 효소와의 반응에 의해 제거됨으로써 생성된다.

2.1. 신경전달물질

척추동물에서 GABA는 주로 억제성 신경전달물질로 작용하지만, 곤충에서는 흥분성 및 억제성 작용을 모두 나타낸다. GABA 수용체에는 GABA_A 수용체, GABA_B 수용체, GABA_C 수용체 세 가지 유형이 있으며, 이온 채널 개폐 방식에 따라 구분된다. GABA_A 수용체는 리간드 개폐 이온 채널 복합체의 일부이고, GABA_B 수용체는 G 단백질 결합 수용체이며, G 단백질과 같은 매개체를 통해 이온 채널을 열거나 닫는다. 뇌의 성장 과정에서 GABA의 역할은 흥분성에서 억제성으로 변화한다.

2.2. 뇌 발달

글루탐산 시냅스가 성장할 때까지 감마 아미노뷰티르산(GABA)은 초기 포유류 뇌의 해마와 피질에서 주요한 자극을 주는 역할을 한다. 성장 단계에서 GABA는 신경에서 합성되어 자가 분비(동일한 세포에 작용) 및 부비 분비(인접 세포에 작용) 신호 조절자 역할을 한다.

GABA는 신경조세포의 확산, 이동, 분화, 신경돌기의 연장, 시냅스 형성에 기여한다. 또한 배아 줄기 세포와 신경 줄기 세포의 성장을 조절하며, 뇌 유래 신경 영양 인자(BDNF) 발현을 통해 신경 전구 세포의 발달에 영향을 줄 수 있다. GABA는 GABA_A 수용체를 활성화하여 S-기에서 세포 주기를 멈추게 하여 성장을 제한한다.

신경절 융기는 GABA성 피질 세포 집단을 구축하는 데 크게 기여한다. GABA는 신경 전구 세포의 증식, 이동 및 세포 분화, 뉴라이트의 신장 및 시냅스 형성을 조절한다.

2.3. 신경계 외 기능

GABA는 신경계 외에도 췌장의 인슐린을 생성하는 베타 세포(β-세포)에서 비교적 높은 수준으로 생성된다. β-세포는 인슐린과 함께 GABA를 분비하며, GABA는 인접한 섬 알파 세포(α-세포)의 GABA 수용체에 결합하여 글루카곤 분비를 억제한다(글루카곤은 인슐린의 효과에 반대 작용을 함).

GABA는 β-세포의 복제 및 생존을 촉진할 수 있으며, α-세포를 β-세포로 전환하는 것을 촉진하여 당뇨병의 새로운 치료법으로 이어질 수 있다.

GABAergic 메커니즘과 함께 GABA는 뉴런이나 β-세포보다 훨씬 낮은 수준이지만, 창자, 위, 나팔관, 자궁, 난소, 고환, 신장, 방광, 폐, 간을 포함한 다른 말초 조직에서도 검출되었다.

생쥐 실험 결과, 불소 중독으로 유도된 갑상선 기능 저하증은 GABA 투여로 중단될 수 있음이 밝혀졌다. 또한, GABA에 의해 불소가 배출된 후 갑상선은 추가적인 도움 없이 자연적으로 회복되었다.

면역 세포는 GABA에 대한 수용체를 발현하며, GABA 투여는 염증성 면역 반응을 억제하고 "조절" 면역 반응을 촉진할 수 있으며, GABA 투여는 여러 동물 모델에서 자가면역 질환을 억제하는 것으로 나타났다.

2018년, GABA는 더 많은 수의 사이토카인 분비를 조절하는 것으로 나타났다. 제1형 당뇨병(T1D) 환자의 혈장에서 26개의 사이토카인 수치가 증가하며, 그 중 16개는 세포 분석에서 GABA에 의해 억제된다.

2007년에는 기도 상피에서 흥분성 GABAergic 시스템이 설명되었다. 이 시스템은 알레르겐 노출에 의해 활성화되며 천식의 메커니즘에 관여할 수 있다. GABAergic 시스템은 또한 고환과 눈의 수정체에서도 발견되었다.

3. 분자 구조

GABA는 대부분 쯔비터 이온 형태로 존재한다. 즉, 카복실기는 양성자가 없고, 아미노기는 양성자화되어 있다. GABA의 입체 구조는 환경에 따라 달라진다. 기체 상태에서는 두 작용기 사이의 정전기적 인력으로 인해 고도로 접힌 입체 구조가 매우 선호된다. 양자 화학 계산에 따르면 안정화는 약 50kcal/mol이다. 고체 상태에서는 아미노 말단에 트랜스 입체 구조, 카복실 말단에 고쉬 입체 구조를 가진 펼쳐진 입체 구조가 발견된다. 이는 인접 분자와의 패킹 상호 작용 때문이다. 용액에서는 용매화 효과의 결과로 접힌 형태와 펼쳐진 형태의 다섯 가지 서로 다른 입체 구조가 발견된다. GABA의 입체 구조적 유연성은 서로 다른 입체 구조로 서로 다른 수용체에 결합하는 것으로 밝혀짐에 따라 생물학적 기능에 중요하다. 제약적 응용 분야가 있는 많은 GABA 유사체는 결합을 더 잘 제어하기 위해 더 굳건한 구조를 가지고 있다.

4. 역사

감마 아미노뷰티르산(GABA)는 1883년에 처음 합성되었으며, 당시에는 식물과 미생물의 대사 중간생성물로 알려졌다. 그러나 1950년에 포유류의 중추신경계에 필수적인 요소라는 사실이 발견되었다.

1950년, 워싱턴 대학교 의과대학의 유진 로버츠와 샘 프랭클은 새롭게 개발된 크로마토그래피 기술을 사용하여 포유류 뇌의 단백질이 없는 추출물을 분석했다. 그 결과, GABA가 글루탐산으로부터 생성되어 포유류 중추 신경계에 축적된다는 것을 발견했다.

7년 후, 캐나다 연구원들은 GABA가 가재 뉴런을 억제하는 뇌 및 척수 추출물(1954년 발견자에 의해 팩터 I이라고 명명됨)의 성분임을 확인했다.

1959년, 가재 근육 섬유의 억제 시냅스에서 GABA가 억제 신경의 자극처럼 작용한다는 것이 밝혀졌다. 신경 자극에 의한 억제와 GABA 적용에 의한 억제는 모두 피크로톡신에 의해 차단된다.

5. 생합성 및 대사

GABA는 주로 글루탐산 탈카복실화 효소(GAD)를 통해 글루탐산으로부터 합성되며, 피리독살 인산(비타민 B6의 활성 형태)이 보조 인자로 작용한다. 이 과정은 주요 흥분성 신경전달물질인 글루탐산을 주요 억제성 신경전달물질인 GABA로 변환한다. GABA는 푸트레신으로부터 다이아민 산화 효소와 알데히드 탈수소 효소에 의해서도 합성될 수 있다.

GABA 트랜스아미나제 효소는 4-아미노뷰티르산(GABA)과 2-옥소글루타르산(α-케토글루타르산)을 숙신산 세미알데히드와 글루탐산으로 전환하는 반응을 촉매한다. 숙신산 세미알데히드는 이후 숙신산 세미알데히드 탈수소 효소에 의해 산화되어 숙신산이 되고, 이 숙신산은 시트르산 회로에 들어가 에너지원으로 사용된다.

6. 약리학

GABA 기전은 신경정신약물로서 즉각적인 효과와 지속적인 개선을 위한 옵션으로 사용될 수 있지만, 전문가들은 지속적인 사용에 따른 내성 발생 가능성에 대해 주의를 기울이고 있다. 이러한 맥락에서 만성 질환 개선을 위해서는 면역 체계의 자가 면역 증진을 위한 접근 방식에 한계가 있다는 점도 언급된다.

GABA 수용체의 알로스테릭 조절제로 작용하는 약물(GABA 유사체 또는 'GABA성' 약물)이나 GABA의 이용 가능한 양을 증가시키는 약물은 일반적으로 진정, 항불안 및 항경련 효과를 나타낸다(라모트리진과 동등한 효능, 쥐 연구 기준). 그러나, 이러한 물질들 중 상당수는 전진성 기억 상실 및 후진성 기억 상실을 유발하는 것으로 알려져 있다.

일반적으로 GABA는 혈액-뇌 장벽을 통과하지 못하지만, 뇌실 주위 핵과 같이 혈액-뇌 장벽이 효과적이지 않은 뇌의 특정 부위는 전신 주사된 GABA와 같은 약물에 의해 도달할 수 있다. 경구 투여된 GABA가 인간 성장 호르몬(HGH)의 양을 증가시킨다는 연구 결과도 있다. 뇌에 직접 주사된 GABA는 개인의 생리에 따라 성장 호르몬 생산에 자극 및 억제 효과를 모두 나타내는 것으로 보고되었다.

GABA는 쥐에서 세로토닌의 N-아세틸세로토닌(멜라토닌의 전구체)으로의 이화 작용을 향상시킨다. 따라서 GABA는 멜라토닌 합성에 관여하여 수면 및 생식 기능에 조절 효과를 나타낼 수 있다고 추정된다.

GABA는 혈액뇌관문을 통과하지 않는 물질로 알려져 있어, 체외에서 GABA를 섭취해도 신경전달물질로 그대로 사용되지 않는다. 혈압을 저하시키는 작용으로 인해 억제성 반응이 나타나기도 한다. 또한 선충에서는 흥분성 신경전달물질로 기능한다는 사실도 밝혀졌다.

6.1. GABA성 약물

GABA 수용체에 영향을 미치는 약물은 다음과 같다.

* GABA_A 수용체 리간드

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활성	리간드
정위성 효능제	무시몰, GABA, 가보사돌(THIP), 이소구바신, 프로가비드, 피페리딘-4-설폰산(부분 효능제)
양성 알로스테릭 조절제	바르비투르산염, 벤조디아제핀, 신경 활성 스테로이드, 니아신/니아신아미드, 비벤조디아제핀(예: Z-약물, 예: 졸피뎀), 에토미데이트, 알코올(에탄올), 메타퀄론, 프로포폴, 스티리펜톨, 마취제(휘발성 마취제 포함)
정위성(경쟁적) 길항제	비쿠쿨린, 가바진, 투존, 플루마제닐
비경쟁적 길항제(예: 채널 차단제)	시쿠톡신
음성 알로스테릭 조절제	푸로세미드, 에난토톡신, 아멘토플라본

* GABA_B 수용체 리간드
* 작용제: 바클로펜, 프로포폴, GHB, 페니부트.
* 길항제: 파클로펜, 사클로펜.
* GABA 재흡수 억제제 : 데람시클란, 하이퍼포린, 티아가빈.
* GABA 트랜스아미나제 억제제 : 가바쿨린, 페넬진, 발프로산, 비가바트린, 레몬밤(Melissa officinalis)
* GABA 유사체 : 프레가발린, 가바펜틴, 피카밀론, 프로가비드

GABA 수용체의 작용제 또는 GABA의 양을 증가시키는 약물은 주로 진정, 항경련, 항불안 작용을 나타낸다. 이러한 종류의 약물은 종종 건망증을 유발한다.

7. 식물에서의 GABA

감마 아미노뷰티르산(GABA)은 식물에서도 발견된다. 토마토의 아포플라스트에서 가장 풍부한 아미노산이다. 또한 식물 세포 신호 전달에 역할을 한다는 증거도 있다.