프레가발린

1. 개요

프레가발린은 소장에서 능동 수송 과정을 통해 흡수되는 약물로, 뇌전증, 신경병성 통증, 섬유 근육통 등의 치료에 사용된다. 경구 투여 시 생체 이용률이 높고, 혈액-뇌 장벽을 통과하여 중추 신경계에 작용한다. 부작용으로는 어지럼증, 졸음 등이 있으며, 과다 복용 시 심한 졸음과 운동실조 등이 나타날 수 있다. 갑작스러운 중단 시 금단 증상이 나타날 수 있으며, 임신 중 사용은 안전성이 명확하지 않다. 2019년 FDA는 중추신경계 억제제와 함께 사용 시 호흡 문제에 대한 경고를 발표했다. 프레가발린은 오남용 및 의존 가능성이 있으며, 화이자는 이 약물의 마케팅과 관련하여 법적 분쟁을 겪었다.

2. 작용 기전

프레가발린은 중추신경계의 전위차 의존적 칼슘 채널의 보조적 아단위에 결합하여 뇌전증 치료에 효과를 발휘하며, 신경병증성 통증 치료에도 1차 약제로 추천된다.

프레가발린은 가바펜티노이드 약물로, γ-아미노부티르산(GABA)의 화학 유도체이다. GABA는 억제성 신경전달물질이지만, 프레가발린은 GABA를 모방하거나 GABA 수용체에 영향을 미치지 않는다. 대신 α₂δ-1 단백질의 특정 부위에 결합하여 흥분성 신경전달물질의 방출을 감소시킨다.

프레가발린의 작용 기전은 명확하게 밝혀지지 않았지만, α₂δ-1 단백질에 결합하여 글루탐산, 노르에피네프린, 세로토닌, 도파민, 물질 P, 칼시토닌 유전자 관련 펩타이드와 같은 흥분성 신경전달물질의 방출을 억제한다. 이를 통해 뉴런 네트워크의 과도한 활동을 줄여 통증, 발작 등의 증상을 완화한다.

프레가발린에는 α₂δ-1과 α₂δ-2의 두 가지 약물 결합 α₂δ 서브유닛이 있으며, 이 두 부위에서 유사한 친화력을 보인다. 프레가발린은 α₂δ VGCC 서브유닛에 결합하는 데 선택적이며, 다른 알려진 약물 수용체에는 크게 결합하지 않는다.

프레가발린은 GABA 유사체임에도 불구하고 GABA 수용체에 결합하지 않으며, 생체 내에서 GABA 또는 다른 GABA 수용체 효능제로 전환되지 않는다. 현재 프레가발린의 효과가 α₂δ-1 단백질에 결합하는 것 외에 다른 기전에 의해 매개된다는 증거는 없다.

최근, α₂δ-1 단백질은 특정 NMDA형 글루탐산 수용체, 일부 AMPA형 글루탐산 수용체와 직접적으로 결합하고, 트롬보스폰딘과 결합하여 이러한 단백질의 기능을 조절하는 것으로 밝혀졌다.

내인성 α-아미노산인 L-류신과 L-이소류신은 프레가발린과 화학 구조가 유사하며, α₂δ VGCC 서브유닛의 리간드이다. 이들은 서브유닛의 내인성 리간드일 수 있으며 가바펜티노이드의 효과를 경쟁적 억제할 수 있다는 이론이 있다.

프레가발린은 가바펜틴보다 α₂δ 서브유닛에 대해 더 높은 친화력을 갖는 것으로 알려져 있지만, 연구마다 결과가 다르다. 프레가발린은 진통제로서 가바펜틴보다 2~4배 더 강력하며, 항경련제로서 가바펜틴보다 3~10배 더 강력하다.

프레가발린은 신경 내 시냅스에 존재하는 전압 의존성 칼슘 통로의 α₂δ 리간드에 결합하여 신경 세포 내로의 칼슘 유입을 억제하고, 글루탐산 등의 신경전달물질 방출을 방해한다. 이로 인해 통증 신호의 중추신경계 전달을 억제하여 통증을 완화한다.

γ-아미노부티르산(GABA) 모방 특성을 가지며, 도파민 작용성의 보상 회로에 직간접적으로 작용하기 때문에 약물 남용의 우려가 있다.

2.1. 약동학

프레가발린의 흡수는 소장에서 능동 수송 과정을 통해 이루어지며, 큰 중성 아미노산 수송체 1(LAT1, SLC7A5)에 의해 매개된다. 이 수송체는 아미노산인 L-로이신과 L-페닐알라닌 같은 아미노산을 위한 것이다. 가바펜틴과 달리, 프레가발린은 LAT1뿐만 아니라 다른 운반체에 의해서도 수송되는 것으로 보인다. LAT1은 쉽게 포화되므로 가바펜틴의 약동학은 용량 의존적이며, 고용량에서 생체 이용률 감소와 피크 수준 지연이 나타난다. 반면 프레가발린은 선형 약동학을 보이며 흡수 포화가 나타나지 않는다.

프레가발린의 경구 투여 생체 이용률은 전체 임상 용량 범위(75~600mg/일)에서 90% 이상이다. 음식은 프레가발린의 경구 생체 이용률에 큰 영향을 미치지 않는다. 프레가발린은 공복에 투여하면 빠르게 흡수되며, 300mg 이하 용량에서 T_max (최고 수준 도달 시간)는 일반적으로 1시간 이하이다. 그러나 음식은 프레가발린의 흡수를 실질적으로 지연시키고 약물 생체 이용률에는 영향을 미치지 않으면서 최고 수준을 유의하게 감소시킨다.

3. 적응증

프레가발린은 다음과 같은 질환의 치료에 사용된다.

* 뇌전증: 성인에서 이차적 전신 증상을 동반하거나 동반하지 않은 부분 발작의 부가 요법제
* 신경병성 통증: 성인에서 말초와 중추 신경성 통증 치료
* 섬유 근육통 치료

3.1. 기타 용도 (적응증 외 사용)

프레가발린은 약물 저항성 국소 간질에 대한 보조 치료법으로 유용하다. 단독 사용은 다른 일부 항간질약보다 효과가 떨어진다. 이 용도에서 가바펜틴과 비교하여 어떤 효과를 보이는지는 불분명하다.

유럽 신경학회는 프레가발린을 당뇨병성 신경병증, 대상 포진 후 신경통, 중추성 신경병증 통증과 관련된 통증 치료의 1차 치료제로 권장한다. 소수는 상당한 효과를 얻고, 더 많은 수는 중간 정도의 효과를 얻는다. 프레가발린은 가바펜틴 및 삼환계 항우울제와 동등하게 1차 치료제로 간주되지만, 2010년 기준으로는 후자가 더 저렴하다. 프레가발린은 둘록세틴 및 아미트립틸린만큼 통증 완화에 효과적이다. 프레가발린과 아미트립틸린 또는 둘록세틴의 병용 요법은 한 가지 약물로 통증이 적절하게 조절되지 않는 사람들에게 추가적인 통증 완화를 제공하며 안전하다.

연구에 따르면 프레가발린의 더 높은 용량은 더 큰 효능과 관련이 있다. 암 관련 신경병증 통증에 대한 프레가발린의 사용은 논란의 여지가 있지만, 이러한 사용은 일반적이다. 이는 수술 후 만성 통증 예방을 위해 연구되었지만, 이 목적에 대한 유용성은 논란의 여지가 있다.

프레가발린은 일반적으로 급성 통증 치료에 효과적이지 않은 것으로 간주된다. 급성 수술 후 통증 치료에 대한 프레가발린의 유용성을 조사한 임상 시험에서 전반적인 통증 수준에는 영향이 없었지만, 사람들은 모르핀을 덜 필요로 했고, 아편유사제 관련 부작용이 적었다. 통증 개선에 대한 몇 가지 가능한 기전이 논의되었다.

프레가발린은 범불안 장애 치료에 효과적이다. 또한 사회 불안 장애의 단기 및 장기 치료와 수술 전 불안 감소에도 효과적이다. 그러나 여러 질환에 대한 효과에 대한 강력한 과학적 증거 부족과 입증된 부작용으로 인해 프레가발린의 허가 외 사용에 대한 우려가 있다.

세계 생물 정신 의학 연맹은 프레가발린을 범불안 장애 치료를 위한 여러 1차 치료제 중 하나로 권장하지만, 선택적 세로토닌 재흡수 억제제 (SSRI) 계열의 약물과 같은 다른 약물은 강박 장애 (OCD) 및 외상 후 스트레스 장애 (PTSD)에 대한 1차 치료제로 권장한다. PTSD의 경우, 보조 치료로서의 프레가발린이 효과적인 것으로 보인다.

프레가발린은 항불안제 효과가 벤조디아제핀과 유사하며, 의존성 위험이 적다. 프레가발린의 효과는 사용 후 1주일 이내에 나타나며, 로라제팜, 알프라졸람, 벤라팍신과 효과가 비슷하지만, 정신 신체 불안 증상에 대해 더 일관된 치료 효과를 보여주는 우수성을 입증했다. 장기 임상 시험에서 내성 없이 지속적인 효과를 보였으며, 벤조디아제핀과 달리 수면과 수면 구조에 긍정적인 영향을 미쳐 서파 수면을 개선하는 특징을 보였다. 벤조디아제핀에 비해 인지 및 정신 운동 기능 저하가 덜 심각하게 나타난다.

2019년의 한 연구에 따르면 프레가발린은 증상을 감소시키고 일반적으로 내약성이 좋았다. 프레가발린은 때때로 양극성 장애 환자에게 처방되기도 하지만, 효과가 있다는 증거는 없다.

좌골 신경통과 요통에 프레가발린을 사용하는 데에는 증거가 없고, 상당한 위험이 따른다. 2016년 기준으로 알코올 금단 및 특정 다른 약물의 금단 증상에 대한 혜택에 대한 증거는 제한적이다.

편두통 예방에 대한 사용에 대한 증거는 없으며, 가바펜틴 또한 유용하지 않은 것으로 밝혀졌다. 프레가발린은 만성 췌장염으로 인한 통증을 완화하고 위약보다 우수하다는 보고가 있다. 만성 가려움증에 효과가 있을 수 있다. 신경 전달 물질을 억제하여 가려움증 자극을 차단하는 것으로 생각된다. 하지불안 증후군에 프라미펙솔보다 더 효과적이라고 보고되었다.

4. 부작용

프레가발린은 중추 신경계 (CNS) 중추신경 억제제와 유사한 이상 반응을 보이며, 억제제이자 항경련제이지만 때로는 역설적으로 발작을 유발할 수 있다. 주요 부작용으로는 체중 증가, 졸음, 피로, 어지럼증, 현기증, 다리 부종, 시력 장애, 협응력 상실, 행복감 등이 있다.

프레가발린 사용과 관련된 약물 이상 반응은 다음과 같다:

4.1. 과다 복용

프레가발린 과다 복용은 일반적으로 심한 졸음, 심한 운동실조, 흐린 시야, 어눌한 발음, 조절되지 않는 경련 동작(근간대 경련), 불안을 유발한다. 한 사례 연구에서는 과다 복용과 함께 황반 박리가 보고되었다. 이러한 증상에도 불구하고, 다른 중추신경계 중추신경 억제제와 함께 복용하지 않는 한 과다 복용은 일반적으로 치명적이지 않다. 신부전 환자 여러 명이 프레가발린을 투여받는 동안 점진적인 약물 축적의 결과로 보이는 근간대 경련이 발생했다. 급성 과다 복용은 졸음, 빈맥, 과긴장증으로 나타날 수 있다. 프레가발린의 혈장, 혈청 또는 혈액 농도를 측정하여 치료를 모니터링하거나 입원 환자의 중독 진단을 확인할 수 있다. 15g 과량 투여 사례에서는 정동 장애, 졸음, 혼란 상태, 경련 발작이 주요 증상으로 나타났다. 프레가발린 단독으로는 과다 복용 위험도가 낮지만, 오피오이드와 함께 복용하면 위험성이 높아진다.

4.2. 금단 증상

프레가발린을 갑작스럽거나 빠르게 중단했을 때, 일부 사람들은 신체적 의존을 시사하는 증상을 보고했다. 미국 식품의약국(FDA)은 개인적인 약물 금단 체크리스트로 측정했을 때, 프레가발린의 물질 의존 정도가 벤조디아제핀보다 정량적으로 낮다고 판단했다.

프레가발린을 단기간 중단한 사람들도 불면증, 두통, 구역질, 불안, 설사, 감기 유사 증상, 주요 우울 장애, 통증, 발작, 다한증, 현기증을 포함한 금단 증상을 경험했다.

의약품 첨부 문서에는 갑작스러운 투여 중단으로 인해 불면, 메스꺼움, 두통, 설사, 불안 및 다한증과 같은 증상이 나타날 수 있으므로 1주일 이상에 걸쳐 점진적으로 감량하라는 주의사항이 기재되어 있다.

복용 중단 시 금단 증상의 특징은 2012년 논문에 기재되어 있다.

4.3. 임신 및 수유

임신 중 사용의 안전성은 불분명하며, 일부 연구에서는 잠재적인 해로움을 보였다.

4.4. 호흡

2019년 12월, 미국 식품의약국(FDA)은 가바펜틴 또는 프레가발린을 중추신경계(CNS) 중추신경계 억제제와 함께 사용하거나 폐 질환이 있는 사람의 경우 심각한 호흡 문제에 대해 경고했다.

FDA는 가바펜티노이드 처방 정보에 호흡 억제 위험에 대한 새로운 경고를 추가하도록 요구했다. 또한 약물 제조업체에게 남용 가능성을 추가로 평가하기 위한 임상 시험을 실시하도록 요구했는데, 특히 아편유사제와 함께 사용할 경우, 이러한 제품의 오용과 남용이 함께 증가하고 있으며, 공동 사용은 호흡 억제의 위험을 증가시킬 수 있기 때문이다.

2012년부터 2017년까지 5년 동안 FDA에 제출된 49건의 사례 보고서 중, 가바펜티노이드로 인해 12명이 호흡 억제로 사망했으며, 이들 모두 최소 한 가지 위험 요인을 가지고 있었다.

FDA는 건강한 사람을 대상으로 한 두 건의 무작위, 이중 맹검, 위약 대조 임상 시험, 세 건의 관찰 연구 및 여러 동물 연구 결과를 검토했다. 한 시험에서는 프레가발린 단독 사용과 아편유사 진통제와 함께 사용할 경우 호흡 기능을 억제할 수 있다는 것을 보여주었다. 다른 시험에서는 가바펜틴 단독 사용이 수면 중 호흡 중단을 증가시키는 것으로 나타났다. 한 학술 의료 센터에서 진행된 세 건의 관찰 연구에서는 수술 전에 투여된 가바펜티노이드와 다양한 종류의 수술 후 호흡 억제 발생 사이의 연관성을 보여주었다. FDA는 또한 프레가발린 단독 및 프레가발린과 아편유사제의 병용이 호흡 기능을 억제할 수 있음을 보여주는 여러 동물 연구를 검토했다.

5. 상호작용

생체 내에서 상호작용이 입증된 것은 없다. 제조사는 오피오이드, 벤조디아제핀, 바르비투르산염, 에탄올 (알코올), 및 중추 신경계를 억제하는 기타 약물과의 잠재적인 약리학적 상호작용을 언급한다. ACE 억제제는 프레가발린의 부작용/독성 효과를 증가시킬 수 있다. 프레가발린은 특정 항 당뇨병제(티아졸리딘디온)의 체액 저류 효과를 증가시킬 수 있다.

6. 사회와 문화

프레가발린은 2019년 7월 현재 미국을 포함한 여러 국가에서 일반 의약품으로 출시되었다. 당시 미국에서 프레가발린 제네릭의 도매/약국 가격은 150mg 캡슐당 0.17USD~0.22USD였다.

약물 의존 가능성과 약물 남용 가능성이 있어, 미국에서는 규제 물질법 스케줄 V, 영국에서는 1971년 약물 남용법 클래스 C로 지정되어 규제되고 있다. 임상 시험에서 소수의 사용자(~4%)가 행복감을 보고하기도 했다.

화이자는 리리카(Lyrica)라는 브랜드명으로 프레가발린을 판매하면서, 섬유근육통 및 당뇨병성 신경통 적응증으로 홍보하기 위해 2008년부터 2018년까지 광범위한 소비자 직접 광고 캠페인을 벌였다. 2016년 1월에는 TV 광고에만 24.6를 지출하여, 전 세계 매출 14를 달성했는데, 이 중 절반 이상이 미국에서 발생했다. 2009년까지 화이자는 승인받지 않은 다른 용도로 리리카를 홍보했고, 이와 관련하여 법무부로부터 2.3의 벌금을 부과받았다.

노스웨스턴 대학교의 리처드 "릭" 실버먼 교수가 프레가발린을 개발했으며, 이 대학은 프레가발린에 대한 특허를 보유하고 화이자에 독점 라이선스했다.

6.1. 법적 규제

미국에서는 임상 시험에서 소수의 사용자(~4%)가 사용 후 행복감을 보고하면서 마약 단속국(DEA)에 의해 규제되었다. DEA는 프레가발린을 억제제로 분류하고, 프레가발린 및 이를 포함하는 모든 제품을 스케줄 V 약물로 지정했다.

노르웨이에서는 프레가발린은 벤조디아제핀과 함께 처방 스케줄 B에 속한다.

영국에서는 2016년 1월 14일, 약물 남용 자문 위원회(ACMD)가 프레가발린과 가바펜틴을 1971년 약물 남용법에 따라 규제해야 한다고 내무부 장관에게 서한을 보냈다. 2018년 10월, 2019년 4월부터 프레가발린이 C급 규제 물질로 재분류될 것이라고 발표했다.

약물 의존 가능성이 있으며, 약물 남용 가능성이 분명하여 미국의 규제 물질법 스케줄 V, 영국의 1971년 약물 남용법 클래스 C로 지정되어 있다.

6.2. 경제

프레가발린은 2019년 7월 현재 미국을 포함한 여러 국가에서 일반 의약품으로 출시되어 있다. 2019년 7월 현재 미국에서 프레가발린 제네릭의 도매/약국 가격은 150mg 캡슐당 0.17USD~0.22USD이다.

2008년부터 2018년까지 화이자는 자사의 브랜드 제품인 리리카(Lyrica)를 섬유근육통 및 당뇨병성 신경통 적응증으로 홍보하기 위해 광범위한 소비자 직접 광고 캠페인을 벌였다. 2016년 1월, 이 회사는 TV 광고에 단일 의약품으로 24.6라는 기록적인 금액을 지출하여, 전 세계 매출 14를 달성했는데, 이 중 절반 이상이 미국에서 발생했다.

2009년까지 화이자는 의료 규제 기관의 승인을 받지 않은 다른 용도로 리리카를 홍보했다. 리리카와 다른 세 가지 약품과 관련하여, 화이자는 광고 및 브랜딩에 대해 "사기 또는 오해할 의도"가 있었음을 인정하여 법무부로부터 2.3라는 기록적인 벌금을 부과받았다. 검사관 마이클 룩스는 "의사들은 컨설턴트 회의에 초대되었으며, 많은 회의가 휴양지에서 열렸고, 참석 비용이 지불되었으며, 그들은 단지 참석하는 것만으로도 수수료를 받았다"고 말했다.

6.3. 오남용 및 의존성

미국에서 임상 시험 동안 소수의 사용자(~4%)가 사용 후 행복감을 보고했으며, 이로 인해 미국에서 규제되었다. 마약 단속국(DEA)은 프레가발린을 억제제로 분류하고, 프레가발린 및 그 염, 프레가발린을 포함하는 모든 제품을 스케줄 V에 포함시켰다. 노르웨이에서 프레가발린은 벤조디아제핀과 함께 처방 스케줄 B에 속한다. 영국에서는 2018년 10월, 프레가발린이 2019년 4월부터 C급 규제 물질로 재분류될 것이라고 발표했다.

약물 의존 가능성이 있으며, 약물 남용 가능성이 분명하여 미국의 규제 물질법 스케줄 V, 영국의 1971년 약물 남용법 클래스 C로 지정되어 있다. 2017년까지는 대부분의 정보가 임상 시험 당시의 것이었으며, 남용에 관한 증거는 1건만 출판되었고, 부작용 데이터베이스를 포함하여 남용과 의존이 일어날 수 있다는 증거는 분명하다. 오피오이드와 같은 남용성은 인정되지 않는다.

문헌 조사를 통해 임상 시험에서 도취감 부작용이 보고되었으며, 전임상 시험에서는 GABA와 글루탐산의 조절 작용으로부터의 남용 가능성을 시사했다. 특히 약물 남용의 병력이 있는 경우에는 남용 징후에 주의해야 한다.

유사한 약물인 가바펜틴보다 빠르게 흡수되며, 마찬가지로 도취감과 진정의 혼합 작용을 일으킨다고 생각된다. 암시장 수요의 성장도 보인다.

6.4. 제약 회사 관련 논란

화이자는 섬유근육통 및 당뇨병성 신경통 적응증으로 리리카를 홍보하기 위해 2008년부터 2018년까지 광범위한 소비자 직접 광고 캠페인을 벌였다. 2016년 1월, 화이자는 TV 광고에 단일 의약품으로는 기록적인 금액인 24.6를 지출하여 전 세계 매출 14를 달성했는데, 이 중 절반 이상이 미국에서 발생했다.

2009년까지 화이자는 의료 규제 기관의 승인을 받지 않은 다른 용도로 리리카를 홍보했다. 리리카와 다른 세 가지 약품과 관련하여, 화이자는 광고 및 브랜딩에 대해 "사기 또는 오해할 의도"가 있었음을 인정하여 법무부로부터 2.3라는 기록적인 벌금을 부과받았다. 검사관 마이클 룩스는 "의사들은 컨설턴트 회의에 초대되었으며, 많은 회의가 휴양지에서 열렸고, 참석 비용이 지불되었으며, 그들은 단지 참석하는 것만으로도 수수료를 받았다"고 말했다.

노스웨스턴 대학교의 리처드 "릭" 실버먼 교수가 프레가발린을 개발했다. 이 대학은 프레가발린에 대한 특허를 보유하고 있으며, 해당 특허는 화이자에 독점 라이선스되었다. 다른 특허들과 함께, 이 특허는 일반 의약품 제조업체에 의해 이의가 제기되었지만 2014년에 유지되어 화이자가 2018년까지 미국에서 리리카에 대한 독점권을 갖게 되었다.

영국에서 리리카에 대한 화이자의 주요 특허(발작 장애 치료)는 2013년에 만료되었다. 2018년 11월, 영국 대법원은 통증 치료에 대한 화이자의 두 번째 특허가 유효하지 않다고 판결했다. 이는 중추 및 말초 신경병성 통증과 같이 특허가 적용되는 조건에 대한 증거가 부족했기 때문이다. 2015년 10월부터, 일반의들은 2017년 7월에 두 번째 특허가 만료될 때까지 환자들을 제네릭 프레가발린에서 브랜드 제품으로 변경해야 했다. 이로 인해 영국 국민건강서비스(NHS)는 502의 비용을 지출했다.

7. 역사

프레가발린은 1990년에 항경련제로 합성되었다. 이 약물은 약학 화학자 리처드 브루스 실버만이 일리노이주 에반스턴에 있는 노스웨스턴 대학교에서 개발하였다. 1988년부터 1990년까지 방문 연구원인 리샤르드 안드루슈키에비츠는 실버만이 요청한 일련의 분자를 합성했다. 파크-데이비스 제약의 협력자들이 쥐를 이용한 발작 모델에서 테스트한 결과, 한 분자가 특히 유망해 보였다. 시험관 내에서 이 분자는 효소인 L-글루탐산 탈탄산 효소를 활성화시켰지만, 이는 나중에 발작 예방에 중요하지 않은 것으로 밝혀졌다. 실버만은 원래 이 효소가 억제성 신경 전달 물질 GABA의 생성을 증가시키고 경련을 막을 수 있기를 바랐다. 파크-데이비스 제약의 광범위한 개발 연구와 임상 시험을 거쳐 2004년 유럽 연합에서 약물 승인을 받았다. 미국은 2004년 12월 간질, 당뇨병성 신경병성 통증, 대상 포진 후 신경통 치료를 위한 FDA 승인을 받았다. 그 후 프레가발린은 2005년 가을 미국 시장에 '리리카'라는 브랜드 이름으로 등장했다. 2017년, FDA는 당뇨병성 말초 신경병증 및 대상 포진 후 신경통과 관련된 신경병성 통증 관리를 위해 프레가발린 서방형 리리카 CR을 승인했다. 그러나 서방형 제제와 달리 리리카 CR은 섬유근육통 관리 또는 부분 발작 성인에 대한 추가 요법으로는 승인되지 않았다.

일본에서는 2010년 6월 캡슐제(25, 75, 150mg)가 출시되었고, 2017년 6월에는 구강붕해정인 OD정(동일 규격)이 발매되었다. 2020년 8월 17일, 후생노동성은 후발 의약품으로 22개사의 80개 품목을 승인했고, 12월 10일에 약가가 수록되었지만, 화이자는 특허가 2022년 7월까지 유효하다며 2020년 8월 17일에 도쿄 지방 재판소에 특허권 침해 소송을 제기함과 동시에 가처분 명령을 신청했다.