라모트리진

1. 개요

라모트리진은 뇌전증, 양극성 1형 장애 환자의 우울 삽화 재발 방지를 위해 사용되는 약물이다. 뇌전증에는 부분 발작 및 전신 강직 간대 발작 치료에 사용되며, 레녹스-가스토 증후군에도 효과가 있다. 양극성 장애에서는 우울증 에피소드 예방에 사용되지만, 급성 조증이나 우울증 치료에는 효과가 제한적이다. 부작용으로는 피부 발진, 혈구탐식성 림프조직구증, 탈모, 시각 장애, 어지럼증 등이 있으며, 심각한 경우 스티븐스-존슨 증후군, 독성 표피 괴사용해, 혈구탐식성 림프조직구증 등이 나타날 수 있다. 약물 상호 작용에 주의해야 하며, 특히 여성 호르몬, 피임약, 다른 항뇌전증 약물과의 병용에 유의해야 한다.

2. 적응증

라모트리진은 주로 다음과 같은 질환의 치료에 사용된다.

* 뇌전증
* 부분 발작 및 전신 강직-간대 발작의 단독 요법 및 부가 요법
* 레녹스-가스토 증후군 발작의 부가 요법
* 양극성 1형 장애 환자의 우울 삽화 재발 방지

이 외에도 여러 질환에 대해 허가 외 사용(Off-label)이 이루어지기도 한다.

2.1. 뇌전증

라모트리진은 일차성 전신 강직-간대 발작(단순 부분 발작, 복합 부분 발작, 그리고 초점 발현 강직-간대 발작과 같은 이차적으로 전신화된 발작 포함)에 대한 1차 치료 약물로 간주된다. 또한 결신 발작, 근간대 발작, 무긴장 발작과 같은 부분 발작에 대한 대체 약물 또는 보조 약물로 사용된다. 약물 저항성 전신 강직-간대 발작에 대한 라모트리진의 추가 치료법 사용을 뒷받침하는 증거는 임상 진료에 활용하기에 충분하지 않다. 불확실성이 낮은 증거는 라모트리진이 전신 강직-간대 발작을 50% 감소시킨다는 것을 시사하지만, 불확실성의 수준은 실제 결과가 상당히 다를 수 있음을 나타낸다. 약물 저항성 국소 뇌전증에 대한 라모트리진의 추가 치료법 사용을 뒷받침하는 증거는 발작 빈도를 줄이는 데 효과적일 가능성이 높고 일반적으로 내약성이 좋다는 것을 보여준다. 라모트리진은 어지럼증, 메스꺼움, 운동 실조 또는 복시와 같은 시각 장애 위험을 포함한 일부 부작용이 있다. 라모트리진의 장기적인 효과는 연구되지 않았다.

라모트리진은 뇌전증의 한 형태인 레녹스-가스토 증후군에 대해 FDA(미국 식품의약국)의 승인을 받은 소수의 치료제 중 하나이다. 이는 레녹스-가스토 증후군의 발작 빈도를 감소시키며, 넘어짐 발작의 심각성을 감소시키는 것으로 알려진 두 가지 약물 중 하나이다. 발프로산과의 병용이 일반적이지만, 이 경우 라모트리진 유발 심각한 피부 반응인 스티븐스-존슨 증후군의 위험을 증가시키며, 이러한 약물들의 상호작용으로 인해 용량 감소가 필요하다.

영국 국립 보건 임상 연구소(NICE) 가이드라인에서는 소아 청소년 및 성인의 뇌전증 첫 발병에 대해 카르바마제핀과 함께 1차 선택 약물로 권장하고 있다.

2.2. 양극성 장애

라모트리진은 미국에서 양극성 I 장애 및 양극성 II 장애의 유지 치료에 승인되었다. 항경련제인 카르바마제핀과 발프로산은 주로 조증 치료제이지만, 라모트리진은 양극성 장애의 재발성 우울증 에피소드의 예방 또는 위험 감소에만 효과를 보였다. 이 약물은 현재의 급속 순환, 급성 조증 또는 양극성 장애의 급성 우울증 치료에는 효과가 없는 것으로 보인다. 라모트리진은 양극성 장애의 표준 치료법인 리튬만큼 효과적인 것으로 나타났다.

라모트리진은 급성 기분 에피소드, 즉 조증이나 우울증을 치료하는 데 명확한 효능을 보이지 못했다. 급성 조증 치료에 효과가 없었고, 급성 양극성 우울증 치료에 대한 약물의 효과에 대한 논란이 있다. 2008년 Nassir 등의 논문은 2002년 미국정신의학회(APA) 지침에 언급되지 않은 미출판된 임상 시험의 증거를 검토한 결과, 라모트리진이 "급성 양극성 우울증 치료에 매우 제한적인 효과를 보였다"고 결론 내렸다. 2008년 Calabrese 등의 논문은 거의 동일한 데이터를 검토한 결과, 5건의 위약 대조 연구에서 라모트리진이 양극성 우울증 치료에 위약과 유의미한 차이를 보이지 않았다. 그러나 2008년에 수행된 이러한 연구의 메타 분석에서 Geddes, Calabrese, Goodwin은 라모트리진이 양극성 우울증 환자에게 효과적이며, 치료 필요 수 (NNT)는 11, 중증 우울증의 경우 7임을 발견했다.

2013년 검토 결과, 라모트리진은 우울증이 두드러질 때 양극성 장애 유지 치료에 권장되며, 급성 양극성 우울증 및 단극성 우울증 치료에서의 역할에 대한 더 많은 연구가 필요하다는 결론이 나왔다.

해외에서는 양극성 장애에 대해 한때는 첫 번째 선택 약물이었지만, 2008년의 출판 편향 조사에 의해 급성 에피소드나 급속 순환에 유효성이 보이지 않았다. 급성기에 대한 유효성이나 안전성은 확립되어 있지 않다.

일본에서의 사용상의 주의에는 양극성 장애의 급성기의 유효성과 안전성은 확립되어 있지 않다고 기재되어 있다. 일본 우울증 학회에 의한 양극성 장애의 진료 가이드라인은, 스티븐스-존슨 증후군 등 피부 증후군에 주의하고, 소량부터의 점증을 권장하고 있다. 우울증 에피소드에서는, 리튬, 퀘티아핀, 올란자핀과 마찬가지로 "권장된다"로 분류되며, 라모트리진에는 유효와 무효의 보고가 있으며, 무효의 보고를 해석하면 중증에서는 유효했다. 유지기에서는 "가장 권장되는" 리튬에 이어, 몇몇 "권장되는" 약물의 하나이다. 양극성 II형 장애의 유지기에서는 증거가 적고, 약물 요법이 고려되는 것은 빈번하고 중증의 우울증이나 I형의 가족력 등이 고려되며 케이스에 따른다.

2.3. 기타 (허가 외 사용)

라모트리진은 말초 신경병증, 삼차 신경통, 군발 두통, 편두통, 시각 눈송이 치료 및 신경병성 통증 감소에 허가 외로 사용된다. 그러나 2013년에 수행된 체계적 검토에서는 잘 설계된 임상 시험에서 라모트리진이 신경병성 통증에 효과가 없는 것으로 결론지었다.

허가 외 정신과적 사용에는 치료 저항성 강박 장애, 이인증-현실감 저하 장애, 환각 지속 지각 장애, 분열정동 장애, 및 경계성 성격 장애 치료가 포함된다. 외상 후 스트레스 장애에는 유용성이 나타나지 않았다.

글락소스미스클라인은 라모트리진을 ADHD 치료제로 연구했지만 결론을 내리지 못했다. 인지 기능에 대한 유해한 영향은 관찰되지 않았지만, 핵심 ADHD 증상에서 유일한 통계적 개선은 청각 처리 속도와 계산 능력을 측정하는 페이스 청각 순차 덧셈 검사의 개선이었다. 다른 연구에 따르면 라모트리진은 양극성 장애 및 재발성 우울증과 병존 질환을 앓는 성인 ADHD에 안전하고 효과적인 치료 옵션이 될 수 있다.

적응 외 사용으로 신경통에 대해 처방되는 경우도 있지만, 영국 국립 보건 임상 연구소(NICE)는 전문의의 지도 하에 이루어져야 한다고 권고하고 있다.

3. 작용 기전

라모트리진은 나트륨 채널 차단제 계열의 항뇌전증 약물이다. 중추 신경계의 흥분성 신경 전달 물질인 글루탐산과 아스파르트산의 방출을 억제한다. 항뇌전증 약물의 나트륨 채널 차단제 계열에 속하지만, 페니토인과 같은 다른 나트륨 채널 항뇌전증 약물보다 작용 범위가 넓고, 양극성 장애의 우울증 치료에 효과가 있다는 점을 고려할 때 부가적인 작용을 할 수 있다. 이는 라모트리진의 시그마 수용체 활성 때문일 수 있다. 또한, 라모트리진은 나트륨 채널을 억제하는 다른 항경련제와 부작용을 거의 공유하지 않아 고유한 특성을 보인다.

라모트리진은 트리아진 유도체로, 전압 의존성 나트륨 채널을 억제하여 신경 세포 막의 안정화를 유도한다. 또한 L-, N-, P-형 칼슘 채널을 차단하고 세로토닌 5-HT₃ 수용체를 약하게 억제한다. 이러한 작용은 복측 선조체 변연계 영역의 피질 투사에서 글루탐산 방출을 억제하는 것으로 생각되며, 라모트리진의 신경 보호 및 항글루탐산 효과가 기분 안정 효과에 기여하는 것으로 알려져 있다. 쥐의 편도체에서 라모트리진이 GABA_A 수용체 매개 신경 전달을 감소시킨다는 관찰은 GABA성 메커니즘도 관련될 수 있음을 시사한다. 라모트리진은 사람의 GABA 혈중 농도를 증가시키지 않는 것으로 보인다.

라모트리진은 아드레날린성, 도파민 ( D₁, D₂ ), 무스카린성, GABA, 히스타민성 H₁, 세로토닌 5-HT₂, N-메틸-D-아스파르트산 수용체에 뚜렷한 영향을 미치지 않는다. 5-HT, 노르에피네프린, 도파민 수송체에 대한 억제 효과는 약하다. 라모트리진은 디히드로폴산 환원 효소의 약한 억제제이지만, 이 효과가 작용 기전에 기여하는지는 알려져 있지 않다.

라모트리진은 시냅스 전에서 전압 개폐 나트륨 채널에 작용하여 글루탐산 방출을 감소시킨다. 여러 연구에서 라모트리진이 전압 개폐 나트륨 채널에 미치는 영향을 조사했다. 예를 들어, 라모트리진은 배양된 마우스 척수 신경 세포에서 지속적인 반복 발화를 농도 의존적으로 차단했다. 배양된 해마 신경 세포에서 라모트리진은 전압 의존적으로 나트륨 전류를 감소시켰고, 탈분극된 전위에서 작은 주파수 의존적 억제를 보였다. 이러한 결과는 라모트리진의 항뇌전증 효과가 페니토인 및 카바마제핀과 마찬가지로, 적어도 부분적으로 빠르고 전압 의존적인 나트륨 전류의 사용 및 전압 의존적 조절에 기인한다는 것을 나타낸다. 그러나 라모트리진은 페니토인 및 카바마제핀보다 더 넓은 임상적 활성 스펙트럼을 가진다.

라모트리진의 넓은 작용 스펙트럼은 전압 의존성 칼슘 채널에 대한 약물 작용과 관련될 수 있다. 라모트리진은 T형 칼슘 채널을 약하게 차단하거나 전혀 차단하지 않는다. 그러나 치료 농도에서 고전압 개폐 칼슘 채널(N- 및 P/Q/R-형)을 억제한다.

라모트리진은 다음 IC₅₀ 값으로 수용체를 길항한다:

* 5-HT₃, IC₅₀ = 18μM
* σ 수용체, IC₅₀ = 145μM

Na⁺ 채널을 억제하여 신경막을 안정시키고, 글루탐산 등의 흥분성 신경 전달 물질 유리를 억제하여 항경련 작용을 나타내는 것으로 생각된다. 양극성 장애에 효과를 나타내는 기전은 아직 밝혀지지 않았다.

경련 동물 모델에서 항경련 작용이 나타났으며, 페니토인이나 디아제팜에 비해 높다고 여겨진다.

4. 부작용

라모트리진의 처방 정보에는 스티븐스-존슨 증후군(SJS), DRESS 증후군, 독성 표피 괴사용해(TEN)을 포함한 생명을 위협하는 피부 반응에 대한 블랙 박스 경고가 있다. 제조사에 따르면 거의 모든 사례가 치료 시작 후 2~8주 이내에 나타난다. 예상치 못한 피부 발진이 나타나면 즉시 진료를 받아야 하는데, 이는 약물의 심각하거나 치명적인 부작용의 징후일 수 있기 때문이다. 모든 발진이 SJS 또는 TEN으로 진행되는 것은 아니며, 환자의 5~10%가 발진을 겪지만, 심각한 발진이 발생하는 환자는 1,000명 중 1명에 불과하다. 발진 및 기타 피부 반응은 어린이에게 더 흔하게 나타나므로 이 약물은 종종 성인에게만 사용된다. 발진 발생 후 라모트리진 복용을 중단한 환자의 경우, 더 적은 용량(5mg/일)으로 라모트리진을 다시 시작하는 방식으로 재투여하는 것도 가능하다. 이러한 발진의 발생률은 발프로산 계열의 항경련제를 복용하고 있거나 최근에 중단한 환자에서 증가하는데, 이는 약물 상호 작용으로 인해 라모트리진의 유효 용량이 증가하기 때문이다.

2018년, 미국 식품의약국(FDA)은 혈구탐식성 림프조직구증의 위험에 대한 새로운 경고를 요구했다.

기타 부작용으로는 탈모, 균형 감각 또는 협응력 상실, 복시, 사시, 축동, 흐린 시야, 어지럼증 및 운동실조, 졸음, 불면증, 불안, 생생한 꿈 또는 악몽, 구강 건조, 구강 궤양, 기억 문제, 기분 변화, 가려움증, 콧물, 기침, 메스꺼움, 소화 불량, 복통, 체중 감소, 생리 불순 또는 생리통, 질염 등이 있다. 부작용 프로필은 환자 집단에 따라 다르지만, 전반적인 치료 관련 부작용은 남성, 여성, 노인, 소아 및 인종 그룹 간에 유사하다.

라모트리진은 백혈구 수 감소(백혈구 감소증)와 관련이 있다. 라모트리진은 건강한 피험자를 대상으로 한 TQT 연구에서 QT 간격을 연장시키지 않는다. 항정신병 약물을 복용하는 사람들에게서 라모트리진으로 유발된 신경이완제 악성 증후군 사례가 보고되었다. 여성은 남성보다 부작용이 나타날 가능성이 더 높다.

일부 증거에 따르면 라모트리진과 여성 호르몬 사이의 상호 작용이 나타나며, 이는 호르몬 피임약 중 에스트로겐을 함유한 여성에게 특히 우려될 수 있다. 에티닐에스트라디올은 라모트리진의 혈청 수치를 감소시키는 것으로 나타났다. 에스트로겐 함유 경구 피임약을 시작하는 여성은 효능 수준을 유지하기 위해 라모트리진의 복용량을 늘려야 할 수 있다. 마찬가지로, 여성은 피임약 중단 시 라모트리진 부작용이 증가할 수 있다. 여기에는 라모트리진 혈청 수치가 두 배로 증가하는 것으로 나타난 "약물 미복용" 주간이 포함될 수 있다.

많은 연구에서 라모트리진의 자궁 내 노출과 선천적 결손 사이의 연관성을 발견하지 못했으며, 연관성을 발견한 연구에서는 구순열과 같은 경미한 기형과의 미미한 연관성만을 발견했다. 라모트리진에 자궁 내 노출된 영아의 전반적인 선천적 기형 발생률은 1~4%로 비교적 낮으며, 이는 일반 인구의 기형 발생률과 유사하다. 라모트리진은 인간 디히드로엽산 환원 효소(DHFR)의 약한 억제제이며, 메토트렉세이트와 같이 더 강력한 인간 DHFR 억제제는 기형유발 물질로 알려져 있다.

라모트리진은 모유에 나타나며, 제조사는 수유 중 라모트리진 복용의 이점과 위험을 신중하게 비교하여 고려할 것을 권장한다. 그러나 일부 연구에서는 수유 중 라모트리진 사용이 안전하다고 제안한다. 과학 문헌에 대한 빈번한 최신 검토에서는 라모트리진을 L3, 즉 중간 정도의 안전성으로 평가한다.

라모트리진은 눈의 홍채나 멜라닌이 풍부한 피부와 같이 멜라닌을 함유한 조직에 결합한다. 이로 인한 장기적인 결과는 알려져 있지 않다.

라모트리진은 수면에 영향을 미치는 것으로 알려져 있다. 소규모 환자(10~15명)를 대상으로 한 연구에 따르면 라모트리진은 급속 안구 운동 수면(REM 수면) 시간을 증가시키고, 위상 변화 횟수를 감소시키며, 서파 수면 시간을 감소시켰으며, 각성, 주간 졸음 및 인지 기능에는 영향이 없었다. 그러나 109명의 환자 의무 기록에 대한 후향적 연구에 따르면 환자의 6.7%가 견딜 수 없는 불면증을 유발하는 "각성 효과"를 경험하여 치료를 중단해야 했다.

라모트리진은 간대성 근 경련이라고 알려진 발작의 한 유형을 유발할 수 있으며, 이는 약물 사용 직후에 발생하기 쉽다. 청소년기 근간대성 뇌전증과 같은 근간대성 뇌전증 치료에 사용될 때는 낮은 용량(및 낮은 혈장 농도)이 일반적으로 필요하다. 이 약물의 중간 용량조차도 강직-간대성 발작을 포함한 발작을 유발할 수 있으며, 이는 응급 상황인 지속성 뇌전증으로 발전할 수 있기 때문이다. 또한 근간대성 지속성 뇌전증을 유발할 수도 있다.

과다 복용 시 라모트리진은 대부분의 사람들에게 제어할 수 없는 발작을 유발할 수 있다. 최대 15g의 과다 복용과 관련된 보고된 결과에는 발작 증가, 혼수 및 사망이 포함된다.

2021년 3월, 미국 식품의약국(FDA)은 기존의 구조적 또는 전도성 심장 결함이 있는 사람들에게서 부정맥이 발생할 가능성에 대한 경고를 발표했다. 2011년에 실시된 시험관 내 연구에 따르면 라모트리진의 치료 농도에서 나트륨 채널 차단 활성으로 인해 Class IB 항부정맥 활성이 예측되었다. 따라서, 위험군에서 라모트리진 사용은 심전도에서 QRS 간격을 연장시키고 부정맥 및 급사의 위험을 증가시킬 수 있다. 신속한 체계적 검토는 "라모트리진이 급사 또는 심전도 변화와 관련이 있다는 것을 뒷받침하거나 반박할 증거가 불충분하다..."고 결론 내렸다. FDA는 라모트리진 및 기타 나트륨 채널 차단 항발작제에 대한 추가 연구를 수행할 것을 권고했다.

2023년 3월, FDA 부작용 보고 시스템 분석 결과 라모트리진에서 심정지 신호가 나타났지만 빈맥성 부정맥 또는 서맥성 부정맥, 또는 실신과 같은 임상적 증상은 나타나지 않았다. 이 연구는 간질 및 정신과 적응증을 계층화하여 심정지 신호의 특성이 정신과 적응증에 의해 혼동되는 것으로 보인다고 설명했는데, 여기에는 QT 연장 약물과 같은 심장 부작용이 있는 약물이 2.5배 더 많이 병용되었다. 또한 정신과 보고서에서 약물 과다 복용 및 자살 시도에 대한 보고가 1.5배 더 많았다.

심각한 부작용으로 약진에 의한 피부 장애가 있으며, 피부점막안증후군(스티븐스-존슨 증후군), 독성 표피 괴사 용해(라이엘 증후군), 약물 과민성 증후군이 발생할 수 있다.

발프로산 또는 플루복사민 사용에 라모트리진을 추가 투여할 때, 첨부 문서상으로는 25mg/격일 또는 25mg/일로 정해져 있지만, 50mg/일부터 시작했기 때문에 약물 과민 반응 증후군을 일으켜 사망한 사례가 보고되었다。

2014년 안에 라모트리진을 복용하던 4명이, 중증 피부 장애를 앓다가 사망한 사실이 밝혀졌다. 적정량을 초과하여 의료기관에서 처방받은 약을 복용한 것으로 보이며, 피부 장애가 나타난 후에도 투약이 계속되었다。

2015년 2월 4일에는 피부 장애로 인한 사망 사례를 받아 후생노동성에서 안전성 속보가 발표되었고, 용량 준수 경고를 포함하도록 첨부 문서가 개정되었다。

2015년 4월 20일, 일본 우울증 학회, 일본 신경정신약리학회, 일본 임상정신신경약리학회 이사장은 연명으로 성명을 발표하여, 의사들에게 라모트리진의 효과와 안전성, 특히 피부 증상에 대해 환자에게 설명하고 동의를 얻어(사전 동의), 용량과 투여 간격, 병용 약물을 확인할 것을 요청했다。

또한, 용량이 지켜지지 않은 경우에는 PMDA에 의한 의약품 부작용 피해 구제 제도는 적용되지 않는다。

* 피부 점막 안 증후군(스티븐스-존슨 증후군, SJS) 또는 독성 표피 괴사 융해증(라이엘 증후군) (0.5%)이 나타날 수 있다.
: 발열, 눈 충혈, 안면 부종, 피부·점막의 짓무름, 수포, 홍반, 인두통, 가려움, 전신 권태감.
*: 시판 후 조사에 따르면 일본에서 라모트리진에 의한 스티븐스-존슨 증후군은 55,000명에게 처방된 중 10명에게서 발병했다. 미국에서는 0.08%, 즉 1200~1300명에게 라모트리진에 의한 SJS가 발병했다고 보고되었다.

고령자에서는 생리 기능이 저하되어 있으므로 신중 투여가 필요하다.

2008년, 미국 식품의약국(FDA)은 199건의 이중 맹검 시험을 분석하여, 데이터에 사용된 24주 동안 항간질약 복용 시 자살 충동 및 자살 시도가 2배(간질 용도에서는 3.5배, 정신과에서는 1.5배)로 높아진다는 것을 경고했다(그 이상의 기간은 단순히 미조사). 2009년 4월 23일 이후, 인가된 모든 항간질약에 경고 표시가 추가되었다. 일본에서도 자살 시도의 기왕력이나 자살 충동이 있는 경우 주의사항이 있다.

5. 상호 작용

라모트리진은 많은 항경련제보다 약물 상호 작용이 적지만, 카르바마제핀, 페니토인 및 기타 간 효소 유도 약물과의 약동학적 상호 작용은 반감기를 단축시킬 수 있다. 용량 조절은 임상 반응에 따라 이루어져야 하지만, 순응도를 평가하는 데 모니터링이 도움이 될 수 있다.

멜라닌 결합의 잠재적인 부작용을 감지할 수 있는 가용 검사의 능력은 알려져 있지 않다. 임상 시험에서는 미묘한 효과와 최적의 치료 기간을 제외했다. 정기적인 안과 모니터링에 대한 구체적인 권장 사항은 없다. 라모트리진은 눈과 멜라닌 함유 조직에 결합하여 시간이 지남에 따라 축적될 수 있으며 독성을 유발할 수 있다. 처방자는 장기적인 안과적 영향의 가능성을 인지하고 임상 반응에 따라 치료를 결정해야 한다. 환자의 순응도는 간 및 신장 기능에 대한 검사 및 의료 검사를 통해 주기적으로 재평가하여 경과 또는 부작용을 모니터링해야 한다.

약물 상호 작용을 일으키는 의약품도 많아, 병용 시 중대한 부작용이 발생하기 쉬우므로 주의가 필요하다.

6. 사용상의 주의

라모트리진 처방 정보에는 스티븐스-존슨 증후군(SJS), DRESS 증후군, 독성 표피 괴사용해(TEN)을 포함한 생명을 위협하는 피부 반응에 대한 블랙 박스 경고가 있다. 제조사에 따르면 거의 모든 사례가 치료 시작 후 2~8주 이내에 나타난다. 예상치 못한 피부 발진이 나타나면 즉시 진료를 받아야 하는데, 이는 약물의 심각하거나 치명적인 부작용의 징후일 수 있기 때문이다. 환자의 5~10%가 발진을 겪지만, 심각한 발진이 발생하는 환자는 1,000명 중 1명에 불과하다. 발진 및 기타 피부 반응은 어린이에게 더 흔하게 나타나므로 이 약물은 종종 성인에게만 사용된다. 발진 발생 후 라모트리진 복용을 중단한 환자의 경우, 라모트리진을 재투여하는 것도 가능하다. 일반적으로 재투여는 더 적은 용량(5mg/일)으로 라모트리진을 다시 시작하는 방식으로 이루어진다. 그러나 매우 심각한 경우에는 적용되지 않는다. 이러한 발진의 발생률은 현재 발프로산 계열의 항경련제를 복용하고 있거나 최근에 중단한 환자에서 증가하는데, 이러한 약물이 서로 상호 작용하여 두 약물의 제거가 감소하고 라모트리진의 유효 용량이 증가하기 때문이다.

2018년, 미국 식품의약국(FDA)은 혈구탐식성 림프조직구증의 위험에 대한 새로운 경고를 요구했다. 이 심각한 반응은 치료를 시작한 후 며칠에서 몇 주 사이에 발생할 수 있다.

기타 부작용으로는 탈모, 균형 감각 또는 협응력 상실, 복시, 사시, 축동, 흐린 시야, 어지럼증 및 운동실조, 졸음, 불면증, 불안, 생생한 꿈 또는 악몽, 구강 건조, 구강 궤양, 기억 문제, 기분 변화, 가려움증, 콧물, 기침, 메스꺼움, 소화 불량, 복통, 체중 감소, 생리 불순 또는 생리통, 질염 등이 있다. 부작용 프로필은 환자 집단에 따라 다르다. 전반적인 치료 관련 부작용은 남성, 여성, 노인, 소아 및 인종 그룹 간에 유사하다.

라모트리진은 백혈구 수 감소(백혈구 감소증)와 관련이 있다. 라모트리진은 건강한 피험자를 대상으로 한 TQT 연구에서 QT 간격을 연장시키지 않는다. 항정신병 약물을 복용하는 사람들에게서 라모트리진으로 유발된 신경이완제 악성 증후군 사례가 보고되었다. 여성은 남성보다 부작용이 나타날 가능성이 더 높다.

일부 증거에 따르면 라모트리진과 여성 호르몬 사이의 상호 작용이 나타나며, 이는 호르몬 피임약 중 에스트로겐을 함유한 여성에게 특히 우려될 수 있다. 이러한 피임약의 성분인 에티닐에스트라디올은 라모트리진의 혈청 수치를 감소시키는 것으로 나타났습니다. 에스트로겐 함유 경구 피임약을 시작하는 여성은 효능 수준을 유지하기 위해 라모트리진의 복용량을 늘려야 할 수 있다. 마찬가지로, 여성은 피임약 중단 시 라모트리진 부작용이 증가할 수 있다. 여기에는 라모트리진 혈청 수치가 두 배로 증가하는 것으로 나타난 "약물 미복용" 주간이 포함될 수 있다.

많은 연구에서 라모트리진의 자궁 내 노출과 선천적 결손 사이의 연관성을 발견하지 못했으며, 연관성을 발견한 연구에서는 구순열과 같은 경미한 기형과의 미미한 연관성만을 발견했다. 검토 연구에 따르면 라모트리진에 자궁 내 노출된 영아의 전반적인 선천적 기형 발생률은 1~4%로 비교적 낮으며, 이는 일반 인구의 기형 발생률과 유사하다. 라모트리진은 인간 디히드로엽산 환원 효소 (DHFR)의 약한 억제제이며, 메토트렉세이트와 같이 더 강력한 인간 DHFR 억제제는 기형유발 물질로 알려져 있다.

라모트리진은 모유에 나타나며, 제조사는 수유 중 라모트리진 복용의 이점과 위험을 신중하게 비교하여 고려할 것을 권장한다. 그러나 일부 연구에서는 수유 중 라모트리진 사용이 안전하다고 제안한다. 과학 문헌에 대한 빈번한 최신 검토에서는 라모트리진을 L3, 즉 중간 정도의 안전성으로 평가한다.

라모트리진은 눈의 홍채나 멜라닌이 풍부한 피부와 같이 멜라닌을 함유한 조직에 결합한다. 이로 인한 장기적인 결과는 알려져 있지 않다.

라모트리진은 수면에 영향을 미치는 것으로 알려져 있다. 소규모 환자(10~15명)를 대상으로 한 연구에 따르면 라모트리진은 REM 수면 시간을 증가시키고, 위상 변화 횟수를 감소시키며, 서파 수면 시간을 감소시켰으며, 각성, 주간 졸음 및 인지 기능에는 영향이 없었다. 그러나 109명의 환자 의무 기록에 대한 후향적 연구에 따르면 환자의 6.7%가 견딜 수 없는 불면증을 유발하는 "각성 효과"를 경험하여 치료를 중단해야 했다.

라모트리진은 간대성 근 경련이라고 알려진 발작의 한 유형을 유발할 수 있으며, 이는 약물 사용 직후에 발생하기 쉽다. 청소년기 근간대성 뇌전증과 같은 근간대성 뇌전증 치료에 사용될 때는 낮은 용량(및 낮은 혈장 농도)이 일반적으로 필요하다. 이 약물의 중간 용량조차도 강직-간대성 발작을 포함한 발작을 유발할 수 있으며, 이는 응급 상황인 지속성 뇌전증으로 발전할 수 있기 때문이다. 또한 근간대성 지속성 뇌전증을 유발할 수도 있다.

과다 복용 시 라모트리진은 대부분의 사람들에게 제어할 수 없는 발작을 유발할 수 있다. 최대 15g의 과다 복용과 관련된 보고된 결과에는 발작 증가, 혼수 및 사망이 포함된다.

멜라닌 결합의 잠재적인 부작용을 감지할 수 있는 가용 검사의 능력은 알려져 있지 않다. 임상 시험에서는 미묘한 효과와 최적의 치료 기간을 제외했다. 정기적인 안과 모니터링에 대한 구체적인 권장 사항은 없다. 라모트리진은 눈과 멜라닌 함유 조직에 결합하여 시간이 지남에 따라 축적될 수 있으며 독성을 유발할 수 있다. 처방자는 장기적인 안과적 영향의 가능성을 인지하고 임상 반응에 따라 치료를 결정해야 한다. 환자의 순응도는 간 및 신장 기능에 대한 검사 및 의료 검사를 통해 주기적으로 재평가하여 경과 또는 부작용을 모니터링해야 한다.

2021년 3월, 미국 식품의약국(FDA)은 기존의 구조적 또는 전도성 심장 결함이 있는 사람들에게서 부정맥이 발생할 가능성에 대한 경고를 발표했다.

일본에서는 피부점막안증후군(스티븐스-존슨 증후군, SJS) 또는 독성 표피 괴사 융해증(라이엘 증후군) (0.5%)이 나타날 수 있다. 발열, 눈 충혈, 안면 부종, 피부·점막의 짓무름, 수포, 홍반, 인두통, 가려움, 전신 권태감이 나타날 수 있다. 시판 후 조사에 따르면 일본에서 라모트리진에 의한 스티븐스-존슨 증후군은 55,000명에게 처방된 중 10명에게서 발병했다. 미국에서는 0.08%, 즉 1200~1300명에게 라모트리진에 의한 SJS가 발병했다고 보고되었다.

기타 발생 가능한 부작용은 다음과 같다.
* 약물 과민 반응 증후군 (발진, 발열, 림프절증, 안면 부종, 혈액 장애, 간 장애 등) (빈도 불명)
* 재생 불량성 빈혈 (빈도 불명)
* 범혈구 감소증 (빈도 불명)
* 무과립구증 (빈도 불명)
* 간염·간 기능 장애 및 황달 (빈도 불명)
* 무균성 수막염
* 5% 미만: 발진, 현기증, 졸음, 간기능 검사치 이상
* 1~5% 미만: 두통, 불면, 운동실조, 과민성, 불안·초조·흥분, 간질 발작 증가, 위장 장애(구역, 구토, 설사 등), 식욕 부진, 백혈구 감소, 빈혈, 호중구 감소, 혈소판 감소, 복시

고령자에서는 생리 기능이 저하되어 있으므로 신중 투여가 필요하다.

2008년, 미국 식품의약국(FDA)은 항간질약 복용 시 자살 충동 및 자살 시도가 2배 높아진다는 것을 경고했다. 일본에서도 자살 시도의 기왕력이나 자살 충동이 있는 경우 주의사항이 있다. 임신 중 투여에 대한 안전성은 확립되지 않았다. 해외 조사에서 임산부 복용으로 주요 기형 발생 위험의 증가는 확인되지 않았지만, 신중 투여가 필요하다. 수유 중인 여성에게는 투약 중 수유를 피해야 한다.

7. 역사

* 1980년 — 웰컴 재단(Wellcome Foundation)에서 최초의 특허 출원이 이루어졌다.
* 1990년 — 라모트리진이 간질 치료제로 아일랜드에서 사용 승인되었다.
* 1991년 — 라모트리진이 항경련제로 영국에서 사용되었다.
* 1994년 12월 — 라모트리진이 부분 발작 치료제로 미국에서 사용 승인되었다.
* 1998년 8월 — 소아 및 성인 환자의 레녹스-가스토 증후군의 부가 치료제로 사용, 새로운 제형: 씹어 먹는 분산 정제.
* 1998년 12월 — 단일 효소 유도 항경련제에서 전환할 때 성인 환자의 부분 발작 치료를 위한 단독 요법으로 사용.
* 2003년 1월 — 2세 이상의 소아 환자의 부분 발작 부가 치료제로 사용.
* 2003년 6월 — 양극성 II 장애의 유지 치료제로 승인; 리튬 약리학 이후 최초의 약물.
* 2004년 1월 — 항간질제 발프로산(발프로산 포함)에서 전환할 때 성인 환자의 부분 발작 치료를 위한 단독 요법으로 사용.