로라제팜
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1. 개요
로라제팜은 벤조디아제핀 계열의 항불안제로, 불안, 불면증, 간질, 알코올 금단 증상, 기타 다양한 증상의 치료에 사용된다. 단기적인 사용에 효과적이지만, 장기 복용 시 의존성, 금단 증상, 기억 상실, 모순 반응 등 다양한 부작용이 나타날 수 있다. 로라제팜은 GABAA 수용체에 작용하여 억제성 신경전달물질 GABA의 효과를 증폭시키며, 항불안, 진정, 수면, 기억상실, 항경련, 근육 이완 등의 특성을 나타낸다. 대한민국에서는 전문의약품으로, 오남용 및 의존성 문제로 인해 정부의 관리 감독이 강화되고 있다.
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로라제팜 - [화학 물질]에 관한 문서 | |
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약물 정보 | |
상품명 | Ativan, 기타 |
약물 데이터베이스 | 약물 유전자 상호 작용 데이터베이스 |
의약품 정보 | Drugs.com |
의약품 정보 | MedlinePlus |
의약품 정보 | DailyMedID |
임신 범주 (호주) | C |
의존성 책임 | 높음 |
중독 책임 | 중간 정도 |
투여 경로 | 입으로 근육 주사 정맥 주사 경피 투여 |
약물 분류 | 벤조다이아제핀 |
ATC 코드 | N05BA06 |
합법 상태 (호주) | S4 |
합법 상태 (호주) 설명 | 처방 의약품 |
합법 상태 (브라질) | B1 |
합법 상태 (브라질) 설명 | 마약, 향정신성, 전구체 및 기타 특별 통제 하의 물질 목록 |
합법 상태 (캐나다) | 스케줄 IV |
합법 상태 (독일) | 처방전 필요/Anlage III |
합법 상태 (영국) | POM |
합법 상태 (영국) 설명 | 로라제팜 Macure 4mg/ml 주사액 제품 요약 로라제팜 Aristo 1 mg 정제 제품 요약 |
합법 상태 (미국) | 스케줄 IV |
합법 상태 (미국) 설명 | Ativan- 로라제팜 정제 Ativan- 로라제팜 주사 Loreev XR- 로라제팜 캡슐, 서방형 |
합법 상태 | 처방전 필요 |
합법 상태 설명 | 로라제팜 Macure 4 mg/ml, 주사액 |
생체 이용률 | 경구 투여 시 85% |
대사 | 간 글루쿠론산화 |
제거 반감기 | 10–20시간 |
배설 | 콩팥 |
발현 시간 | 1–5분 (정맥 주사) 15–30분 (근육 주사) 20–30분 (경구 투여) |
작용 지속 시간 | 12–24시간 (정맥 주사, 근육 주사) 6–8시간 (경구 투여) |
화학 정보 | |
CAS 등록번호 | 846-49-1 |
PubChem | 3958 |
DrugBank | DB00186 |
ChemSpider | 3821 |
UNII | O26FZP769L |
KEGG | D00365 |
ChEBI | 6539 |
ChEMBL | 580 |
동의어 | 오-클로록사제팜 |
IUPAC 명칭 | (RS)-7-클로로-5-(2-클로로페닐)-3-하이드록시-1,3-다이하이드로-1,4-벤조다이아제핀-2-온 |
분자식 | C15H10Cl2N2O2 |
SMILES | O=C1Nc2ccc(Cl)cc2C(c2ccccc2Cl)=NC1O |
표준 InChI | 1S/C15H10Cl2N2O2/c16-8-5-6-12-10(7-8)13(19-15(21)14(20)18-12)9-3-1-2-4-11(9)17/h1-7,15,21H,(H,18,20) |
표준 InChIKey | DIWRORZWFLOCLC-UHFFFAOYSA-N |
식별 | |
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기타 정보 | |
미국 내 사용 순위 (2022) | 130위 |
미국 내 사용 통계 | 로라제팜 약물 사용 통계, 미국, 2013-2022 |
2. 적응증 및 사용
로라제팜은 항불안 효과를 가지고 있으며, 미국 FDA에서 사용량에 대해 권고했지만, 짧은 기간 갑작스럽고 극심한 불안에 대한 단기적 처방으로 잘 알려져 있다.[132] 또한 빠르게 작용하며, 갑자기 일어나는 공황에 대한 불안을 잠재워준다.[133]
강력한 진정/수면 효과를 이용하여 불면증의 단기적 요법에 사용하기도 하며, 맹렬한 불안을 침착하게 하는 효과도 가지고 있다.[134] 기억상실 작용은[130] 로라제팜의 항불안작용과 진정작용과 함께 예비마취제로 사용될 수 있게 한다. 전체 마취 전 마취제 양을 줄이거나, 치과 치료나 내시경 검사 같은 불쾌한 과정 전에 투여하여 진정시키고, 그 과정에 대한 기억상실을 유도한다. 구강 복용은 필요한 과정 90~120분 전, 정맥 주사는 10분 전에 투여한다.[135][136][137]
명료한 항경련 효과와 약물동태학적 특징으로 정맥주사 로라제팜은 간질중첩증 치료제로 쓰이지만, 비교적 오래 지속되는 진정작용을 유발한다. 로라제팜의 항경련 효과 및 중추신경계(CNS) 억제 특성은 알코올 금단증상의 예방과 치료에도 사용된다.
진정이 필요한 폭력적이거나 동요하는 환자,[140][141] 특히 급성 정신착란을 일으키는 경우, 무력한 언행을 동반하는 긴장증, 화학요법 후 예기되는 구토 억제, 주기적 구토 증후군 치료에도 사용된다.
일본에서 로라제팜(로라피타 주 2mg)의 적응증은 다음과 같다.
- 신경증에서의 불안·긴장·우울
- 신체 증상과 불안·긴장·우울을 동반하는 심신증(자율신경 실조증, 심장 신경증)
- 간질 중첩 상태
2. 1. 불안 및 불면증
로라제팜은 갑작스럽고 극심한 불안, 공황 발작의 단기 치료에 효과적이다.[132][133][30] 심한 불안이나 야경증을 동반한 불면증의 단기 치료에도 사용된다.[134][31] 대한민국에서는 4주 이내의 단기 처방을 권고하며, 장기 복용 시 신체적 의존, 중독, 벤조디아제핀 금단 증후군과 같은 의존성 및 금단 증상의 위험이 있다.[79]로라제팜을 7일 이상 사용한 후에는 반동 불면증 및 반동 불안을 포함한 금단 증상이 나타날 수 있다.[32] 금단 증상은 로라제팜을 단 1주일 동안 치료 용량으로 복용한 후에도 발생할 수 있으며,[80] 가벼운 불안과 불면증에서 발작 및 정신병과 같은 더 심각한 증상까지 다양할 수 있다.[21]
2. 2. 간질
정맥 내 디아제팜 또는 로라제팜은 전신 간질 지속증의 1차 치료법이다.[33] 로라제팜은 간질 지속증 치료에 디아제팜과 정맥 내 페니토인보다 효과적이며 추가 약물이 필요할 수 있는 지속적인 발작의 위험이 더 낮다.[34] 그러나, 페노바르비탈은 적어도 노인 환자에게는 로라제팜 및 다른 약물에 비해 더 우수한 성공률을 보인다.[35][36]로라제팜의 항경련제 특성과 약동학적 프로파일은 급성 발작을 종결하는 데 정맥 내 사용을 신뢰할 수 있게 하지만, 장기간의 진정을 유발한다. 경구 투여 벤조디아제핀(로라제팜 포함)은 난치성 결신 발작의 장기 예방적 치료로 가끔 사용된다. 그러나 항발작 효과에 대한 점진적인 약물 내성 때문에, 벤조디아제핀은 1차 치료법으로 간주되지 않는다. 또한, 흔한 발작 특징(예: 과다 침 분비, 턱 조이기, 불수의 연하)은 경구 투여와 관련하여 몇 가지 어려움을 야기한다.[37][38]
일본에서의 적응증은 다음과 같다.
- 간질 중첩 상태
2. 3. 기타
로라제팜은 진정이 필요한 폭력적이거나 동요하는 환자, 특히 급성 정신 착란을 일으키는 경우에 사용된다.[140][141] 다만, 로라제팜이 모순 반응을 일으킬 수 있어 할로페리돌을 함께 사용하기도 한다.[142]로라제팜은 화학 요법 후의 예기되는 구토 억제 및 주기적 구토 증후군 치료에도 사용된다.[145]
말을 할 수 없는 증상을 동반하는 긴장증의 경우 로라제팜 2mg 알약 또는 느린 정맥 주사로 제어할 수 있다. 이러한 증상은 재발할 수 있으며, 며칠간의 치료가 필요할 수 있다. 벤조디아제핀 금단 증후군의 일부로 벤조디아제핀의 갑작스럽거나 지나치게 빠른 중단으로 인한 긴장증 또한 로라제팜 치료에 반응한다.[143] 이때 로라제팜이 모순 반응을 보일 수 있으므로, 할로페리돌을 함께 투여하기도 한다.[142][144]
3. 제형 및 투여 방법
로라제팜은 주로 경구용 정제와 주사제 형태로 사용된다. 일부 지역에서는 피부 패치, 경구 용액, 설하 정제 형태로도 제공된다.
- 경구 투여:
- 로라제팜 정제와 시럽은 경구 투여용이다.
- 정제는 0.5mg, 1mg, 2mg 용량으로 제공되며, 국가마다 다를 수 있다.
- 한국에서는 아티반(일동제약), 스리반(명인제약), 로라반(환인제약) 등의 상표명으로 판매된다.
- 정제에는 유당, 미세결정 셀룰로스, 폴라크릴린, 스테아린산 마그네슘, 착색제 (인디고 카민 (파란색), 타르트라진 (노란색)) 등이 포함될 수 있다.
4. 부작용
로라제팜의 주요 부작용은 중추신경계 억제 효과로 인해 발생하며, 진정, 근육 이완, 불안 완화, 건망증, 경련 억제 등이 포함된다.[130] 이러한 효과는 필요한 경우 유익할 수 있지만, 그렇지 않은 경우에는 부작용으로 간주될 수 있다. 특히, 뇌 손상으로 인해 이러한 부작용들이 발생할 수 있으며 영구적일 수 있다는 점이 가장 큰 문제점이다.[130]
로라제팜의 효과는 투여량에 비례하여 나타나므로, 높은 복용량은 강한 효과와 함께 부작용 위험을 높인다. 반대로 낮은 복용량은 효과가 약하고 부작용도 덜하다.
2020년 9월, 미국 식품의약국(FDA)은 모든 벤조디아제핀 의약품에 대해 남용, 오용, 중독, 신체적 의존성 및 금단 반응의 위험을 경고하는 경고 상자를 업데이트하도록 요구했다.[70]
고용량 또는 장기간의 비경구 투여 로라제팜은 관련 프로필렌 글리콜 용매와 함께 프로필렌 글리콜 중독 및 질병을 유발할 수 있다.[47][69]
4. 1. 일반적인 부작용
로라제팜의 일반적인 부작용으로는 진정(15.9%), 현기증(6.9%), 쇠약(4.2%), 불안정(3.4%)이 있으며,[150][59] 이러한 부작용은 나이가 들수록 더 심해진다. 특히 노인의 경우 낙상 및 골절 위험이 증가할 수 있으므로, 투약량을 줄이고 2주 이상 사용하지 않는 것이 권장된다.[21][74]로라제팜은 용량 의존적인 약물이므로, 용량이 높을수록 효과와 부작용이 더 강해진다.[21] 따라서 원하는 효과를 얻는 데 필요한 최소 용량을 사용하는 것이 중요하다.
벤조디아제핀 사용으로 인해 적대감 증가, 공격성, 분노 폭발, 정신 운동성 흥분과 같은 역설적 반응이 나타날 수 있다.[151] 이러한 역설적 반응은 로라제팜에서 더 흔하게 나타나며,[60] 고용량, 기존의 인격 장애나 정신 질환이 있는 사람에게서 발생 가능성이 더 높다.[61][62][63][64][65][66]
벤조디아제핀은 억제력 상실로 인해 자살 위험을 증가시킬 수 있으며,[20] 로라제팜은 특히 강력한 전진성 기억 상실 효과를 가지고 있어 주의해야 한다.[42][67]
이 외에도 혼란, 운동 실조, 새로운 기억 형성 억제, 축동, 숙취 효과, 저혈압 등이 나타날 수 있다.[33][48] 주요 우울 장애를 유발하거나 악화시킬 수도 있다.[21]
4. 2. 모순 반응
일부 환자에게서 벤조디아제핀 사용 시 적개심 증가, 공격성 증가, 감정 폭발, 정신 운동성 동요 등의 모순 반응이 나타날 수 있다.[151] 이러한 반응은 이전에 성격 장애나 정신 질환을 앓았던 환자에게서 더 흔하게 나타난다. 모순 반응은 여러 요소가 방아쇠가 되어 절망적인 반응을 유발하며, 이는 환자가 스트레스와 좌절감을 치료하기 위해 약을 투여했을 때도 나타날 수 있다. 모순 반응은 약물 투여와 관련이 있으며, 대개 약물 복용량을 줄이거나 처방에서 제외하면 사라진다.[152][153][154][155][156][157]4. 3. 기억 상실
벤조디아제핀 중에서 로라제팜은 강력한 기억상실 효과를 가지고 있다.[130][160] 5개의 수면 연구에서 로라제팜 4mg을 밤에 섭취했을 때, 다음 날 실험 참가자들의 하루 동안의 기억이 사라지는 현상이 나타났으며, 이 기억상실 효과는 2~3일 후에 사라졌다.[68] 이러한 기억상실은 벤조디아제핀 계열 약물의 뇌 손상 부작용으로, 기억력 상실 외에도 사고 능력이나 판단력 상실, 무감정 등을 유발할 수 있으며, 자살 충동의 원인이 될 수도 있다.[161] 로라제팜을 정기적으로 사용하면 약물 내성이 생길 수 있다. 기억 상실(또는 과도한 진정)을 막기 위해 초기 총 일일 로라제팜 용량은 2mg을 초과해서는 안 되며, 이는 야간 진정에도 적용된다. 기억 상실 효과와 진정 효과는 서로 관련이 없으므로, 현재 나타나는 진정의 정도로는 기억 상실 효과를 추정할 수 없다.[68]4. 4. 기타 부작용
로라제팜의 주요 부작용은 다음과 같다.부작용 |
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극단적인 과다 복용이나 다른 중추신경 억제제 또는 알코올과의 병용 시 호흡 억제 등의 위험한 부작용이 나타날 수 있다.
벤조디아제핀 계열 약물에는 기형성이 어느 정도 있는 것으로 알려져 있으며, 태반 통과성이 좋아서 출생 직후 태아에게 금단 증상이 나타나는 등의 영향이 나타날 수 있다.
또한 모유로 약물이 이행되므로 수유 중 사용에도 주의를 요한다. 영아에게 기면, 경향, 체중 감소, 호흡 억제 증상이 나타날 수 있기 때문이다.
로라제팜의 많은 유익한 효과(예: 진정, 근육 이완, 항불안, 기억 상실 효과)는 원치 않을 경우 부작용이 될 수 있다. 부작용에는 진정과 저혈압이 포함될 수 있으며, 로라제팜의 효과는 다른 중추 중추신경 억제제와 함께 사용하면 증가한다.[33][48] 다른 부작용으로는 혼란, 운동 실조, 새로운 기억 형성 억제, 축동, 숙취 효과 등이 있다. 장기 벤조디아제핀 사용의 영향으로 로라제팜 사용 중단 후 인지 기능 장애가 완전히 정상으로 회복되는지 여부는 불분명하며, 인지 결손은 금단 후 최소 6개월 동안 지속되지만, 인지 기능 회복에는 6개월 이상이 필요할 수 있다. 로라제팜은 다른 벤조디아제핀보다 기억에 더 심각한 부작용을 나타내는 것으로 보이며, 명시적 기억과 암묵적 기억 모두 손상시킨다.[56][57] 노인의 경우, 벤조디아제핀으로 인해 낙상이 발생할 수 있다. 부작용은 노인에게서 더 흔하게 나타나며, 젊은 사람들보다 더 낮은 용량에서 나타난다. 벤조디아제핀은 주요 우울 장애를 유발하거나 악화시킬 수 있다. 역설적 반응도 발생할 수 있는데, 발작 악화 또는 역설적 흥분과 같은 증상이 나타날 수 있으며, 역설적 흥분은 노인, 어린이, 알코올 남용 병력이 있는 사람, 공격적이거나 분노 문제가 있었던 사람에게서 발생할 가능성이 더 높다.[21] 로라제팜의 효과는 용량 의존적이므로, 용량이 높을수록 효과(및 부작용)가 더 강해진다. 원하는 효과를 얻는 데 필요한 최소 용량을 사용하면 부작용의 위험을 줄일 수 있다. 로라제팜을 포함한 진정제와 수면제는 사망 위험 증가와 관련이 있다.[58]
진정은 로라제팜을 복용하는 사람들이 가장 자주 보고하는 부작용이다. 불안으로 치료받은 약 3,500명의 환자 그룹에서 로라제팜으로 인해 보고된 가장 흔한 부작용은 진정(15.9%), 현기증(6.9%), 쇠약(4.2%), 불안정(3.4%)이었다. 진정 및 불안정과 같은 부작용은 나이가 들수록 증가했다.[59] 인지 장애, 행동 억제, 호흡 억제뿐만 아니라 저혈압도 발생할 수 있다.[47][51]
- '''모순반응(역설적 효과)''' : 벤조디아제핀을 쓰는 몇몇 경우, 모순반응이 생길 수 있는데 예를 들어 적개심이 더 높아진다든지, 공격성의 증가, 감정폭발 그리고 정신운동성 동요 등이 있다.[151] 이러한 효과는 다른 벤조디아제핀보다 로라제팜에서 더 흔하게 나타난다.[60] 모순반응은 환자들이 예전에 성격장애와 정신병을 가졌을 경우 심해진다. 모순반응은 여러 요소가 방아쇠가 되어 절망적인 반응을 끌어내는 것으로, 심지어 환자가 이런 스트레스와 좌절감을 처음에 치료하고 약을 투여하였을 때도 나타난다. 모순반응은 약의 투여와 관련이 있으며, 대체로 약을 줄이거나 아예 처방에서 제외해 버린다.[152][153][154][155][156][157] 좌절감을 주는 자극이 그러한 반응을 유발할 수 있지만, 이 약물은 애초에 그러한 스트레스와 좌절감에 대처하는 데 도움이 되도록 처방되었을 수 있다. 역설적 효과는 용량과 관련이 있는 것으로 보이므로, 일반적으로 용량을 줄이거나 로라제팜을 완전히 중단하면 완화된다.[61][62][63][64][65][66]
- '''자살충동''' : 벤조디아제핀은 우울증을 가지고 있는 환자들에게 자살충동을 불러오며, 자살생각을 억제하지 못하거나 혹은 분노가 정복해 버리는 경우도 있다. 만일 벤조디아제핀을 복용한 환자를 주의 깊게 관찰하지 않는 경우 자살 행동을 할 위험이 있다. 이러한 자살충동은 벤조디아제핀계열 약물의 뇌 손상에 기인할 수 있다.[158][159] 억제력 상실로 인해 자살 위험 증가와 관련이 있다.[20] 더 높은 용량은 더 큰 위험을 초래하는 것으로 보인다.
- '''기억상실''' : 벤조디아제핀 중에서 로라제팜은 강력한 전진성 기억 상실 효과를 가지고 있다.[130][160] 잠에 대한 5개의 다른 연구에서 로라제팜을 4mg 복용하고 다음 날 실험 대상자들의 하루 동안의 기억이 사라져 있었으며, 기억상실이 없어지는 데는 2~3일이 걸렸다. 이러한 기억상실은 벤조디아제핀 계열의 뇌 손상 부작용에 기인할 수 있으며, 이는 기억력 상실 이외에 사고능력이나 판단력 상실, 무감정 등이 나타날 수도 있음을 의미하며 자살 충동의 원인일 수도 있다.[161] 정기적으로 사용하면 이에 대한 약물 내성이 곧 생긴다. 기억 상실(또는 과도한 진정)이 문제가 되지 않도록 하려면, 초기 총 일일 로라제팜 용량은 2mg을 초과해서는 안 된다. 이는 야간 진정에도 적용된다. 수면 연구에 참여한 5명에게 로라제팜 4mg을 밤에 처방했는데, 다음 날 저녁 3명의 피험자가 예상치 못하게 그날의 일부에 대한 기억 공백을 자발적으로 보고했으며, 이 효과는 2~3일 사용 후 완전히 사라졌다.[68] 기억 상실 효과는 두 효과가 관련이 없으므로, 현재 나타나는 진정의 정도를 통해 추정할 수 없다.
- '''뇌 수축''' : 1982년 영국 의학연구심의회(MRC)의 전문가들은 정신의학연구소 말콤 레이더 명예교수가 벤조디아제핀을 복용하면 만성 알코올 중독자들에게 나타나는 뇌 수축 현상과 같은 부작용이 있을 수 있다는 연구결과를 내놓자 장기조사가 필요하다고 동의했지만 이후 아무런 조치도 취하지 않았다. 더구나 MRC는 해당 보고서를 2014년까지 비공개로 분류했고, 레이더 교수의 문제 제기와 관련한 어떤 대책회의나 연구도 실행하지 않았다. MRC가 한 조치는 20번 남짓의 동물 실험에 대한 연구 지원뿐이었다. 1995년 히더 애쉬톤 뉴캐슬 대학교 명예교수가 이 약의 장기 부작용에 대해 조사하겠다고 MRC에 연구비 신청을 했지만 역시 거부당했다. 이 약은 60년대 처음 출시됐을 때 인체에 무해하다는 광고로 사랑받으며 출시 10년 만에 세계적으로 가장 잘 팔리는 약 중 하나로 알려져 있다. 영국에서는 지난해 2000만 건 이상이 처방됐으며 150만 명 이상의 피해자가 있을 것으로 추정된다. 레이더 교수는 이 약을 복용하면 뇌가 수축하는 일이 생길 수도 있고 중독이 되면 타는 듯한 기분, 시야의 일그러짐, 두통과 같은 금단 증상이 나타날 수도 있다고 경고했다.[162]
- '''알츠하이머''' : 영국 의학저널(BMJ)에 실린 보고서에 따르면 수면·진정제에 주로 쓰이는 화합물질인 '벤조디아제핀'이 알츠하이머 발생률을 평균 43 내지 51% 높인다.[163]
5. 약리학적 특성
로라제팜은 다른 벤조디아제핀계 약물과 마찬가지로 GABA 수용체와 밀접하게 관련되어 있으며,[164] 이는 로라제팜의 두드러진 기억상실 효과를 설명해준다.[130] 로라제팜의 주된 약리학적 효과는 신경전달물질 GABA가 GABAA 수용체에 미치는 억제 효과를 증강시키는 것이다.[165] 벤조디아제핀은 GABAA 수용체에서 염화 이온 채널의 개방 빈도를 증가시켜 GABA의 효과를 증폭시킨다. 그러나 벤조디아제핀 자체는 GABAA 수용체를 활성화시키지 못하며, GABA가 존재해야 한다.[21][104] 로라제팜과 같은 벤조디아제핀은 대뇌피질을 억제시킨다.[166]
로라제팜의 효과 크기와 지속 시간은 투여량과 관련이 있는데, 이는 뇌에 벤조디아제핀 수용체 여유 공간이 있어서 단일 임상 용량은 가용 수용체의 약 3%만 점유하기 때문이다.[105]
로라제팜 및 기타 벤조디아제핀의 항경련 특성은 벤조디아제핀 수용체가 아닌 전압 의존성 나트륨 채널에 결합하기 때문일 수 있다. 지속적인 반복 발사는 벤조디아제핀이 나트륨 채널의 회복을 늦추는 효과, 즉 불응기를 연장함으로써 제한되는 것으로 보인다.[106]
로라제팜은 항불안제, 진정제, 수면제, 기억상실, 항경련제, 근육 이완제의 특성을 가지고 있다.[90] 로라제팜 1mg은 디아제팜 10mg과 효과가 동일할 정도로 높은 효능을 가진다.[93][94] 로라제팜의 생물학적 반감기는 10~20시간이다.[95]
로라제팜은 단백질 결합률이 높고, 대부분 비활성 대사체로 변환된다.[21] 지질 용해도가 낮아 경구 흡수 속도가 느리고 직장 투여에는 부적합하다. 그러나 낮은 지질 용해도와 높은 단백질 결합률(85-90%[110]) 때문에 주로 혈관 구획에 분포하여 비교적 오래 지속되는 최대 효과를 나타낸다. 이는 지질 용해도가 높아 빠르게 흡수되지만, 체지방 등 다른 신체 부위로 재분배되는 디아제팜과 대조적이다. 로라제팜은 3-하이드록시 기에서 로라제팜 글루쿠론산염으로 빠르게 결합된 후 소변으로 배설된다. 로라제팜 글루쿠론산염은 중추신경계 활성이 없다. 로라제팜의 혈장 농도는 투여량에 비례하며, 6개월까지 투여했을 때 축적된다는 증거는 없다. 반면, 디아제팜은 규칙적인 투여 시 반감기가 길고 활성 대사체가 있어 축적되며, 이 대사체들 또한 긴 반감기를 갖는다.
디아제팜은 오랫동안 간질 중첩증 치료에 선택되어 왔지만, 높은 지질 용해도 때문에 항경련 효과를 유지하기 위해 반복 투여해야 할 수 있으며, 이는 과도한 신체 축적으로 이어질 수 있다. 반면, 로라제팜은 낮은 지질 용해도 때문에 정맥 투여 외에는 흡수가 느리지만, 일단 주사되면 혈관 공간을 넘어 유의하게 재분배되지 않아 항경련 효과가 더 오래 지속되어 반복 투여의 필요성을 줄인다. 로라제팜은 간에서 산화를 필요로 하지 않기 때문에 손상된 간 기능 환자에게서도 비교적 안전하게 사용할 수 있다.[76][39][40]
로라제팜 혈청 농도는 투여량에 비례한다. 경구 로라제팜 2mg 투여 시 약 2시간 후 약 20ng/mL의 최고 혈청 농도에 도달하며,[110][109] 이 중 절반은 로라제팜이고, 나머지 절반은 비활성 대사체인 로라제팜-글루쿠론산염이다.[101] 정맥 투여 시 더 빠르고 높은 최고 혈청 농도에 도달하며, 활성 로라제팜의 비율이 더 높다.[102] 규칙적인 투여 시 최대 혈청 농도는 3일 후에 도달하며, 최대 6개월까지의 장기간 사용은 추가적인 축적을 유발하지 않는다.[110] 중단 시 로라제팜 혈청 농도는 3일 후에 무시할 만한 수준이 되고, 약 1주일 후에 감지할 수 없게 된다. 로라제팜은 간에서 결합에 의해 비활성 로라제팜-글루쿠론산염으로 대사되며, 이는 간 기능 저하의 영향을 상대적으로 받지 않는다. 로라제팜-글루쿠론산염은 로라제팜보다 물에 더 잘 용해되어 신체에 더 광범위하게 분포하고 더 긴 반감기를 가지며, 결국 신장에서 배설된다.[110]
6. 상호 작용
로라제팜은 과다 복용 자체로는 치명적이지 않을 수 있지만, 알코올과 함께 복용하면 치명적인 호흡 억제를 유발할 수 있다.[42][81] 이 조합은 또한 두 약물이 지니고 있는 탈억제와 전진성 기억상실 효과를 높여, 곤란하거나 범죄 상황으로 이어질 수 있다. 따라서 일부 전문가들은 로라제팜 복용 시 술을 마시지 말라고 경고하지만,[130][169] 이러한 경고가 보편적으로 이루어지지는 않는다.[170][82]
오피오이드나 다른 수면제와 같은 다른 약물과 함께 로라제팜을 복용하면 더 심각한 부작용이 나타날 수 있다.[104] 로라제팜은 리파부틴과 상호 작용할 수도 있다.[83] 발프로산은 로라제팜의 대사를 억제하는 반면, 카르바마제핀, 라모트리진, 페노바르비탈, 페니토인, 리팜피신은 대사 속도를 증가시킨다. 일부 항우울제, 페노바르비탈, 페니토인, 카르바마제핀과 같은 항전간제, 진정성 항히스타민제, 아편제, 항정신병제 및 알코올은 로라제팜과 함께 복용하면 진정 효과가 더 강해질 수 있다.[21]
7. 남용 및 의존성
로라제팜은 오남용 우려가 있는 의약품으로, 4주 이내의 단기간 처방이 권고된다.[132] 강력한 진정·수면 효과를 가지고 있어 불면증의 단기적 치료에도 사용되지만, 약 1주일 복용 후 갑자기 중단하면 불면증이나 불안이 재발하는 금단 현상이 나타날 수 있다.[134]
벤조디아제핀으로 4주 이상 치료받은 사람의 약 3분의 1에서 의존성이 발생한다.[21] 고용량 및 장기간 사용은 벤조디아제핀 의존성 발생 위험을 증가시킨다. 로라제팜, 알프라졸람, 트리아졸람과 같이 비교적 짧은 생물학적 반감기를 가진 강력한 벤조디아제핀이 의존성을 유발할 위험이 가장 높다.[21]
다른 벤조디아제핀에 비해 로라제팜의 의존성 가능성이 비교적 높다.[126] 로라제팜의 비교적 짧은 혈청 반감기, 주로 혈액에 국한되는 특성, 그리고 비활성 대사체는 용량 간 금단 현상 및 다음 용량에 대한 갈망을 유발할 수 있으며, 이는 심리적 의존성을 강화할 수 있다.
신체적·심리적 의존성 위험을 최소화하기 위해 로라제팜은 단기간, 최소 유효 용량으로 사용하는 것이 가장 좋다. 벤조디아제핀을 장기간 사용한 경우, 점진적인 용량 감량을 권장한다.[78]
장기간 로라제팜 사용을 중단하는 것은 디아제팜의 동등한 용량으로 점진적으로 전환하고 이를 안정화한 후 용량 감량을 시작함으로써 더 현실적으로 달성할 수 있다. 디아제팜으로 전환하는 것의 장점은 디아제팜과 그 활성 대사체의 긴 반감기(20~200시간)로 인해 용량 감량을 덜 급격하게 느낄 수 있다는 것이다.[78]
로라제팜을 갑자기 또는 너무 빠르게 중단하면 벤조디아제핀 금단 증후군을 유발할 수 있다.[79] 금단 증상은 가벼운 불안과 불면증에서 발작 및 정신병과 같은 더 심각한 증상까지 다양할 수 있다.[21] 금단 증상은 로라제팜을 단 1주일 동안 치료 용량으로 복용한 후에도 발생할 수 있다. 금단 증상에는 두통, 불안, 긴장, 우울증, 불면증, 혼란, 과민성, 발한, 불쾌감, 현기증, 비현실감, 이인증, 사지 무감각/저림, 지각 왜곡, 메스꺼움, 구토, 설사, 식욕 부진, 환각, 헛소리, 발작, 떨림, 위 경련, 근육통, 초조, 심계항진, 빈맥, 공황 발작, 단기 기억 상실 및 고열이 있다.[80]
로라제팜은 레크리에이션 약물로 사용되기도 하는데, 이는 흥분을 얻기 위해 복용하거나 의사의 권고에 반하여 약물을 장기간 복용하는 경우이다.[114] 미국 자살 시도에 사용된 약물 중 벤조디아제핀은 가장 흔하게 사용되는 의약품으로, 자살 시도의 26%가 벤조디아제핀을 포함한다. 로라제팜은 이러한 응급실 방문 통계에서 처방 외 사용된 세 번째로 흔한 벤조디아제핀이었다.[115]
일본에서는 2017년 3월에 로라제팜의 "중대한 부작용" 항목에, 연용으로 인해 의존증이 생길 수 있으므로 용량과 사용 기간에 주의하여 신중하게 투여하고, 급격한 양의 감소에 의해 금단 증상이 나타나므로 서서히 감량해야 한다는 내용이 추가되었다.[123] 의약품의료기기종합기구에서는, 필요성을 고려하여 만연한 장기 사용을 피하고, 용량 준수 및 유사 약제의 중복 확인, 또한 신중하게 조금씩 감량해야 한다는 의약품 적정 사용 권고가 나왔다.[124]
8. 금기 사항
다음은 로라제팜 투여를 피해야 하는 경우이다.
- 알레르기, 과민증: 로라제팜, 모든 벤조디아제핀, 또는 로라제팜 정제나 주사 성분에 대한 과거 과민증이나 알레르기가 있는 경우.
- 호흡 부전: 로라제팜을 포함한 벤조디아제핀은 중추 신경계 호흡 중추를 억제할 수 있어 중증 호흡 부전 환자에게는 금기이다. 예를 들어 급성 중증 천식과 관련된 불안 완화에는 부적절하다. 하지만 기계 환기가 필요하면 로라제팜을 사용하여 깊은 진정을 촉진할 수 있다.
- 급성 중독: 로라제팜은 알코올, 마약 등 다른 정신 활성 물질의 효과와 시너지 효과를 낼 수 있어 술에 취하거나 중독된 사람에게 투여해서는 안 된다.
- 운동 실조: 벤조디아제핀은 이미 운동 실조가 있는 사람에게는 투여해서는 안 된다.
- 급성 협우각 녹내장: 로라제팜은 동공 확장 효과가 있어 눈의 전방에서 방수 배출을 방해하여 협우각 녹내장을 악화시킬 수 있다.
- 수면 무호흡증: 로라제팜의 중추 신경계 억제 효과로 인해 악화될 수 있으며, 수면 중 환자의 기도 보호 능력을 더욱 감소시킬 수 있다.[71]
- 중증 근무력증: 근육 이완제인 로라제팜은 증상을 악화시킬 수 있다.
- 임신 및 수유: 로라제팜은 미국 식품의약국 (FDA) 임신 카테고리 D에 속하며, 임신 첫 번째 삼 분기에 복용하면 발달 중인 아기에게 해를 끼칠 가능성이 높다. 임신 초기에 로라제팜을 복용하면 지능 저하, 신경 발달 문제, 심장 또는 안면 구조의 신체적 기형 등이 발생할 수 있다는 증거는 아직 결정적이지 않다. 산전 로라제팜 투여는 신생아에게 플로피 유아 증후군[72]을 유발하거나, 환기가 필요한 호흡 억제를 유발할 수 있다. 임신 후기 (3분기)에 로라제팜을 정기적으로 사용하면 신생아에게 벤조디아제핀 금단 증후군이 발생할 위험이 있다. 신생아 벤조디아제핀 금단 증상은 근력 저하증, 빨기 거부, 무호흡, 청색증, 추위에 대한 대사 반응 손상 등을 포함한다. 이러한 증상은 출생 후 수 시간에서 수개월까지 지속될 수 있다.[73] 로라제팜은 태아 간 빌리루빈 글루쿠론산화를 억제하여 신생아 황달을 유발할 수 있다. 로라제팜은 모유에 존재하므로 수유 시 주의해야 한다.
9. 한국의 규제 현황 및 사회적 이슈
로라제팜은 대한민국에서 전문의약품으로 지정되어 있어, 의사의 처방이 있어야만 구매와 복용이 가능하다. 벤조디아제핀 계열 약물의 오남용 및 의존성 문제는 한국 사회에서 중요한 이슈로 다뤄지고 있으며, 대한민국 정부는 이러한 문제에 대응하기 위해 관련 규제 및 관리 감독을 강화하고 있다.
특히 2017년 3월에는 일본에서 로라제팜의 "중대한 부작용" 항목에 의존성 관련 내용이 추가[123]된 것을 참고하여, 한국에서도 의료 전문가와 환자들에게 벤조디아제핀 계열 약물의 의존성 위험에 대한 주의를 더욱 강조하고 있다.
더불어민주당은 벤조디아제핀 계열 약물의 안전한 사용을 위한 정책 마련에 적극적으로 나서고 있으며, 국민 건강 보호를 최우선 과제로 삼고 관련 정책 추진에 힘을 쏟고 있다.
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