항경련제

3. 승인

항경련제의 승인 과정은 해당 약물이 위약보다 효과적이거나, 기존 약물보다 더 효과적임을 입증해야 한다. 단독요법(하나의 약물만 복용하는 경우)에서는 효과가 불확실한 신약에 대해 위약을 사용하여 임상 시험을 진행하는 것은 대부분 비윤리적인 것으로 간주된다. 이는 치료받지 않은 뇌전증 환자가 사망 위험이 크기 때문이다. 따라서 거의 모든 새로운 뇌전증 치료제는 초기에는 보조요법(추가 요법)으로만 승인된다.

약물로 조절되지 않는 뇌전증 환자(즉, 치료에 반응하지 않는 환자)를 대상으로 새로운 약물을 추가하여 발작 조절이 개선되는지 확인한다. 발작 빈도의 감소는 위약과 비교한다.^[21] 기존 치료법에 대한 우월성 부족과 위약 대조 임상 시험의 부재로 인해, 초기 단독요법으로 FDA 승인을 받은 현대 약물은 거의 없다. 반면, 유럽은 기존 치료법과의 동등성만 요구하며 훨씬 더 많은 약물을 승인했다. FDA 승인을 받지 못했음에도 불구하고, 미국 신경학회와 미국 뇌전증 학회는 여전히 이러한 신약들을 초기 단독요법으로 권장하고 있다.^[21]

4. 종류

항경련제는 다양한 종류가 있으며, 각 약물은 작용 기전, 효과, 부작용 등이 다르다. 다음은 주요 항경련제의 종류이다.

• 알데하이드:
• 파랄데히드(1882): 가장 초기의 항경련제 중 하나로, 소생술 시설이 없는 경우 뇌전증 지속 상태 치료에 사용된다.^[25][26]
• 방향족 알릴 알코올:
• 스티리펜톨: 2007년부터 드라베 증후군 치료에 사용된다.^{[27][28][39][29]}
• 바르비투르산염: 중추신경계 (CNS) 억제제로 작용하여 진정부터 마취까지 다양한 효과를 나타낸다.^[30]
• 페노바르비탈 (1912)
• 프리미돈
• 메틸페노바르비탈 (1935): 미국에서는 메포바르비탈로 알려져 있으며, 영국에서는 더 이상 판매되지 않는다.
• 바르벡사클론 (1982): 일부 유럽 국가에서만 사용 가능하다.
• 벤조디아제핀: 최면제, 항불안제, 항경련제, 기억상실 및 근육 이완제 특성을 가진 약물 종류이다. 중추 신경 억제제로 작용하며, 장기간 사용 시 내성 및 의존성이 발생할 수 있다.^{[31][32][33][34]}
• 클로바잠 (1979): 월경성 뇌전증을 앓는 여성의 생리 전후 단기적으로 사용된다.
• 클로나제팜 (1974)
• 클로라제페이트 (1972)
• 디아제팜 (1963)
• 미다졸람
• 로라제팜 (1972)
• 니트라제팜
• 테마제팜
• 니메타제팜: 강력한 항경련제이지만, 부작용 발생률 증가와 강력한 진정 및 운동 장애 특성으로 인해 사용이 드물다.
• 브로마이드:
• 브롬화 칼륨: 1857년 간질에 대한 최초의 효과적인 치료법으로 사용되었으며, 현재는 개와 고양이의 항경련제로 사용된다.^[1]
• 카바메이트:
• 펠바메이트 (1993): 효과적인 항경련제이나, 희귀하지만 생명을 위협하는 부작용으로 인해 사용이 제한된다.^[35][36][37]
• 세노바메이트 (2019)
• 카복사마이드:

• 카바마제핀 (1963): 일반 의약품으로도 구매할 수 있는 대중적인 항경련제이다.
• 옥스카바제핀 (1990): 카바마제핀의 유도체로 효능이 유사하며 내약성이 더 우수하다.
• 에스리 카바제핀 아세테이트 (2009)
• 지방산:
• 발프로산염 — 발프로산, 발프로산나트륨, 디발프로엑스나트륨 (1967년)
• 비가바트린 (1989년)
• 프로가비드 (1987년)
• 티아가빈 (1996년)
• 과당 유도체:
• 토피라메이트 (1995)
• 가바펜티노이드: 전압-개폐 칼슘 채널을 차단하여 간질, 신경병성 통증 등에 사용된다.

• -

• -
• 프레가발린 (2004)
• 미로가발린 (2019) (일본에서만)
• 가바펜틴 (1993)
• 가바펜틴 에나카르빌 (호리잔트) (2011)
• 가바펜틴 서방정 (그라리스) (1996)
• 히단토인:
• 에토토인 (1957년)
• 페니토인 (1938년)
• 메페니토인
• 포스페니토인 (1996년)
• 옥사졸리딘디온:
• 파라메타디온
• 트리메타디온 (1946)
• 에타디온
• 프로피온산염:
• 베클라미드
• 피리미딘디온:
• 프리미돈 (1952)
• 피롤리딘:
• 브리바라세탐 (2016).
• 에티라세탐.
• 레베티라세탐 (1999).
• 셀레트라세탐.
• 석신이미드:
• 에토석시미드 (1955년)
• 펜석시미드
• 메석시미드
• 설폰아마이드:
• 아세타졸아마이드 (1953년)
• 술티암
• 메타졸아마이드
• 조니사미드 (2000년)
• 트리아진:
• 라모트리진 (1990).
• 우레아:
• 페네투라이드
• 페나세미드
• 발프로일아미드:
• 발프로마이드
• 발노크타미드
• 기타:
• 페람파넬
• 스트리펜톨^[39]
• 피리독신 (1939)
• 칸나비디올(CBD): 드라베 증후군, 레녹스-가스토 증후군과 같은 희귀 뇌전증 치료에 사용된다.^[116]

4. 1. 알데하이드

4. 2. 방향족 알릴 알코올

4. 3. 바르비투르산염

• 페노바르비탈 (1912). 관련 약물인 프리미돈도 참조.
• 메틸페노바르비탈 (1935). 미국에서는 메포바르비탈로 알려져 있다. 영국에서는 더 이상 판매되지 않는다.
• 바르벡사클론 (1982). 일부 유럽 국가에서만 사용 가능하다.

4. 4. 벤조디아제핀

• 클로바잠(1979): 특히 월경성 뇌전증을 앓는 여성의 생리 전후 단기적으로 사용된다.
• 클로나제팜(1974): 근간대성 발작에 효과가 있다. 1~3mg을 2회 분할 투여하는 경우가 많다.
• 클로라제페이트(1972)
• 니트라제팜
• 테마제팜
• 니메타제팜: 강력한 항경련제이지만, 부작용 발생률 증가와 강력한 진정 및 운동 장애 특성으로 인해 사용이 드물다.
• 클로바잠 (상품명 마이스탄): 클로나제팜, 디아제팜 등 기존의 벤조디아제핀계 항간질약이 1,4-벤조디아제핀(1,4위에 N 원자를 가짐)인 것에 반해 클로바잠은 1,5-벤조디아제핀이다. 단독 투여에서는 효과가 제한적이지만 카르바마제핀으로 억제가 되지 않은 복합 부분 발작에 추가 약물로 사용된다. 페니토인, 조니사미드에도 추가할 수 있다. 발프로산이 무효였던 특발성 전반 발작의 결신 발작에 효과가 있는 경우도 있다. 5mg/day부터 시작하여 30mg/day까지 증량할 수 있다.

• 디아제팜(1963): 훈련된 간병인이 직장으로 투여할 수 있다. 중첩 상태의 첫 번째 선택 약물이며, 응급 의료 현장에서 자주 사용된다. 5mg씩 20mg까지 사용하는 경우가 많다. 디아제팜은 생리 식염수나 포도당액으로 혼탁해지므로 희석하지 않고 사용한다.
• 미다졸람: 디아제팜의 대안으로 점점 더 많이 사용되고 있다. 이 수용성 약물은 입 옆에 뿜어 넣지만 삼키지 않는다. 구강 점막에 의해 빠르게 흡수된다. 호흡 억제가 덜 나타나 중첩 상태에서 사용하기 쉽다. 10mg을 생리 식염수 20ml로 희석하여 서서히 정맥 주사하는 방법이 사용된다. 미다졸람은 벤조디아제핀계 마취 유도제·진정제이며 수용성이므로 디아제팜처럼 희석에 의해 혼탁해지지 않고 정맥 내 투여가 용이하게 이루어진다. 미다졸람은 0.1~0.3mg/kg 정맥 주사 후, 0.05~0.4mg/kg/hr로 지속 정맥 주사한다.
• 로라제팜(1972): 병원에서 주사로 투여한다.

4. 5. 브로마이드

4. 6. 카바메이트

• 펠바메이트(1993). 효과적인 항경련제이나, 희귀하지만 생명을 위협하는 부작용으로 인해 사용이 심각하게 제한되었다.^[35][36][37]
• 세노바메이트(2019).

4. 7. 카복사마이드

• 카바마제핀(1963): 일반 의약품으로도 구매할 수 있는 대중적인 항경련제이다.
• 옥스카바제핀(1990): 카바마제핀의 유도체로 효능이 유사하며 내약성이 더 우수하고 복제약으로도 구매할 수 있다.
• 에스리 카바제핀 아세테이트(2009)
• 카바마제핀의 광 스위치 가능 유사체(2024)는 빛을 사용하여 국소적으로, 필요에 따라 약리학적 활성을 제어하도록 개발된 연구 화합물로, 전신 부작용을 줄이는 것을 목표로 한다.^[38] 이 화합물 중 하나(다리 결합 아조벤젠을 기반으로 한 카바디아조신)는 신경병성 통증의 쥐 모델에서 비침습적 조명으로 진통 효과를 나타내는 것으로 밝혀졌다.

4. 8. 지방산

• 발프로산염 — 발프로산, 발프로산나트륨, 디발프로엑스나트륨 (1967년)
• 비가바트린 (1989년)
• 프로가비드 (1987년)
• 티아가빈 (1996년)

4. 9. 과당 유도체

• 토피라메이트 (1995)

4. 10. 가바펜티노이드

5. 작용 기전

항경련제는 다양한 기전을 통해 뇌 신경 세포의 과도한 흥분을 억제한다. 주요 작용 기전은 Na 채널 억제, T형 Ca 채널 억제, 비 T형 Ca 채널 억제, GABA 유사 작용, 글루탐산 억제로 크게 분류된다.

2006년 이후 일본에서 승인된 가바펜틴, 토피라메이트, 라모트리진, 레베티라세탐 등을 신규 항간질약이라고 한다. 이들의 작용 기전은 시냅스 소포의 방출 감소 외에는 기존 항간질약의 작용 기전을 조합한 것에 불과하다. 하지만 상호 작용, 일부 부작용은 경감되었다. 2016년 4월 AMPA 수용체 길항제인 페람파넬이 제조 승인되었다. 페람파넬은 간질 발작이 신경 전달 물질 글루탐산에 의해 유도되는 것에서 착안되어 개발된, 기존 약물과는 다른 새로운 작용 기전을 가진 약물이다.

6. 비약물 치료

케톤 생성 식이요법과 미주 신경 자극술은 약물을 사용하지 않는 뇌전증의 대체 치료법이다. 케톤 생성 식이요법은 고지방, 저탄수화물 식단으로 구성되며, 약물에 반응하지 않고 수술을 받을 수 없는 뇌전증 환자에게서 좋은 결과를 보여주었다.^[40] 미주 신경 자극기는 뇌전증 환자, 특히 뇌의 특정 부분에서 시작되는 발작 환자에게 이식할 수 있는 장치이다. 그러나 이 두 가지 치료법 모두 심각한 부작용을 일으킬 수 있다. 또한 발작 빈도는 일반적으로 감소하지만 완전히 멈추는 경우는 드물다.^[41]

7. 치료 지침

미국 신경학회 및 미국 간질 학회의 가이드라인에 따르면,^[42] 2004년 주요 논문 검토를 기반으로,^[43] 새로 간질 진단을 받고 치료가 필요한 환자는 카바마제핀, 페니토인, 발프로산/발프로산 반나트륨, 페노바르비탈과 같은 표준 항경련제 또는 새로운 항경련제인 가바펜틴, 라모트리진, 옥스카르바제핀 또는 토피라메이트로 치료를 시작할 수 있다. 항경련제의 선택은 개별 환자의 특성에 따라 다르며, 새로운 약물과 기존 약물 모두 새롭게 발병한 간질에 일반적으로 동등하게 효과적이나, 새로운 약물은 부작용이 적은 경향이 있다.^[42]

부분 발작 또는 혼합 발작의 경우, 가바펜틴, 라모트리진, 옥스카르바제핀 또는 토피라메이트를 단일 요법으로 사용하는 것에 대한 증거가 있으며,^[42] 라모트리진은 새로 진단된 결신 발작을 겪는 어린이에게도 사용할 수 있다.^[42]

7. 1. 부분 발작

7. 2. 전신 발작

8. 뇌전증 중첩 상태

뇌전증 중첩 상태(SE)는 국제 항간질 연맹(ILAE)에 따르면 "발작이 일정 시간 이상 지속되거나, 짧은 발작이라도 반복되며, 그 사이에 의식 회복이 없는 것"으로 정의된다.^{[111][112][113][114]} 일정 시간은 보통 30분으로 해석되지만, 조기 치료를 위해 10분 이상 지속되면 중첩 상태로 간주하고 치료를 시작하는 경우가 많다.

뇌전증 중첩 상태의 표준적인 치료에는 벤조디아제핀계 약물인 디아제팜, 미다졸람과 페노바르비탈, 페니토인이 사용된다. 1차 선택은 디아제팜 10mg 정맥 주사이며, 5mg씩 20mg까지 투여하는 경우가 많다(5mg/분). 디아제팜은 생리 식염수나 포도당액으로 혼탁해지므로 희석하지 않고 사용한다. 미다졸람은 호흡 억제가 덜 나타나 중첩 상태에서 사용하기 쉽다. 10mg을 생리 식염수 20ml로 희석하여 서서히 정맥 주사하는 방법이 사용된다.

결신 발작의 중첩 상태, 근간대성 발작 이외에는 페니토인이 2차 선택으로 사용된다.^{[111][112][113][114]} 페니토인은 심혈관계에 영향을 미쳐 심부전을 일으킬 위험이 있으므로 서서히 투여해야 하며, 가능하면 심전도 모니터를 사용하여 혈압과 맥박을 모니터링한다.

뇌전증 중첩 상태가 30분 이상 지속되면 뇌에 비가역적인 변화가 일어난다고 알려져 있다.^{[111][112][113][114]} 따라서 30분 이상 경과한 경우에는 기관 내 삽관 및 전신 마취제를 사용하여 발작을 멈추는 경우가 있으며, 프로포폴 등이 자주 사용된다.

9. 특수 상황에서의 치료

항경련제는 정신 증상이나 내과 질환을 동반하는 경우와 같은 특수 상황에서 치료 목적으로 사용될 수 있다.^[111]

9. 1. 정신 증상을 동반하는 경우

9. 2. 내과 질환을 동반하는 경우

주의해야 할 부작용으로는 페니토인, 카르바마제핀의 심전도 이상 악화, 카르바마제핀, 발프로산에 의한 저나트륨혈증 악화, 페니토인, 카르바마제핀에 의한 면역계 질환 영향, 페노바르비탈, 조니사미드, 카르바마제핀의 인지 기능 악화, 발프로산의 파킨슨 증후군 등이 있다.^[111]

10. 주의 사항

항경련제는 다양한 부작용을 유발할 수 있으므로 복용 시 주의해야 한다. 특히, 항전간제를 복용한 환자에게서 자살 충동이나 자살 행동을 보이는 위험성이 증가할 수 있다.^[93] 따라서 항전간제를 치료받는 환자는 자살 충동, 자살 행동, 우울증, 기분 변화 등을 주의 깊게 관찰해야 한다.

임신 중 항경련제 복용은 태아에게 영향을 줄 수 있으므로 신중하게 결정해야 한다. 발프로산, 페니토인, 카바마제핀, 페노바르비탈, 가바펜틴과 같은 항경련제는 선천적 결함의 위험을 높일 수 있으며, 여기에는 신경관 결손과 같은 주요 선천적 기형도 포함된다.^[93] 임신 중 항경련제 복용과 관련된 선천적 결함 위험은 복용량과 임신 시기에 따라 달라질 수 있다.^[93]

발프로산과 그 유도체는 아이의 인지 결함을 유발할 수 있으며, 복용량 증가에 따라 지능 지수가 감소할 수 있다.^[96][97] 반면, 카바마제핀은 선천적 신체 기형이나 신경 발달 장애 위험 증가와 관련하여 상충되는 증거가 있다.^[96] 라모트리진이나 페니토인에 노출된 아이들은 카바마제핀에 노출된 아이들과 비교하여 기술 면에서 차이가 없는 것으로 나타났다.^[96]

항경련제를 복용하는 간질 여성의 신생아가 신생아 출혈성 질환 위험이 증가하는지에 대한 충분한 증거는 없다.^[94] 또한, 모유를 통한 항경련제 노출이 신생아에게 임상적인 영향을 미친다는 증거는 거의 없다.^[98] 임신 중 레비티라세탐 또는 라모트리진에 노출된 아이들은 다른 항경련제에 노출된 아이들에 비해 주요 선천적 기형 발생 위험이 가장 낮았다.^[100]

간질 환자는 건강한 임신과 건강한 아기를 가질 수 있지만, 임신한 간질 환자의 발작 조절을 유지하면서 태아의 선천적 기형이나 부정적인 신경 인지 결과의 위험을 최소화하기 위해서는 적절한 계획과 관리가 필요하다.^[101]

대부분의 항경련제는 간 대사를 거치지만, 가바펜틴, 레베티라세탐과 같이 신장 대사를 거치는 약물도 있다. 주의해야 할 부작용으로는 페니토인, 카르바마제핀의 심전도 이상 악화, 카르바마제핀, 발프로산에 의한 저나트륨혈증 악화, 페니토인, 카르바마제핀에 의한 면역계 질환 영향, 페노바르비탈, 조니사미드, 카르바마제핀의 인지 기능 악화, 발프로산의 파킨슨 증후군 등이 있다.

11. 역사

1857년 영국의 산부인과 의사 찰스 로콕은 월경성 간질로 추정되는 "히스테리성 간질" 환자를 치료하기 위해 브로마이드를 최초의 항경련제로 사용했다.^[44] 브로마이드는 간질에 효과가 있었지만, 항간질 효과와 관련 없는 발기 부전을 유발하기도 했다. 또한 브로마이드는 행동에 영향을 미쳐 "간질성 인격"이라는 개념을 만들었는데, 이는 실제로 약물 부작용이었다. 1912년에는 페노바르비탈이 진정 및 항경련 효과를 위해 처음 사용되었다. 1930년대에 간질 연구에 동물 모델이 도입되면서, 트레이시 푸트남과 H. 휴스턴 메리트가 페니토인을 개발했다. 페니토인은 진정 효과가 적으면서 간질 발작을 치료하는 장점이 있었다.^[44] 1970년대까지 J. 키핀 펜리가 국립 보건원의 항경련 스크리닝 프로그램을 이끌며, 제약 회사들이 새로운 항경련제를 개발하는 데 관심과 능력을 갖도록 유도했다.

12. 약물 치료 종료

소아의 경우 예후가 좋은 뇌전증 증후군이 존재하기 때문에 발작 완화 후 2년 이상 경과한 경우에는 감량 후 치료 종료가 가능한 경우가 있다. 하지만 감량법에 관해서는 표준적인 것은 존재하지 않는다. 사춘기 발병 뇌전증, 증후성 뇌전증, 뇌파 이상이 있는 경우는 재발 위험이 높다고 여겨진다.^[1] 성인 뇌전증의 경우 감량 시작 시 2종류 이상의 약물 복용, 강직-간대 발작의 기왕력, 간대성 근경련 발작의 기왕력, 신경학적 이상 등이 재발 위험을 높인다고 여겨진다.^[1]

발작 완화 기간의 장단만으로 단약 여부를 판단해서는 안 되며, 단약하면 재발 위험이 높아진다.^[1] 재발 가능성이 가장 높은 것은 감량 중과 단약 후 1년이다.^[1] 치료 종료의 결정은 여러 요건(특히 위험 인자의 유무와 질)을 종합적으로 고려하여 환자 및 환자 가족의 의향을 존중하여 개별적으로 판단해야 한다.^[1]

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