수면제

1. 개요

수면제는 수면을 유도하거나 유지하는 데 사용되는 약물로, 역사는 1869년 클로랄하이드레이트의 합성으로 시작되었다. 이후 다양한 종류의 수면 유도 물질이 개발되었으며, 1960년대에는 벤조디아제핀계 약물이 등장하여 바르비투르산계를 대체했다. 1980년대에는 비벤조디아제핀계 수면제가 개발되었지만 벤조디아제핀계와 효능 및 안전성에서 차이가 있는지에 대한 의문이 제기되었다. 수면제는 종류에 따라 GABA 수용체에 작용하며, 멜라토닌 수용체 작용제, 항히스타민제, 항우울제, 항정신병약물 등도 수면제로 사용될 수 있다. 수면제는 불면증 치료에 효과가 있지만, 내성, 의존성, 인지 기능 저하, 낙상 위험 증가, 암 발생 위험 증가, 사망 위험 증가 등의 부작용이 있을 수 있으며, 알코올 등 다른 약물과의 상호작용에도 주의해야 한다. 수면제는 국제 조약과 각국의 법률에 따라 관리되고 있다.

2. 역사

수면제는 1890년대 이후 의학계에서 연구되기 시작했다. 1869년 수화 클로랄(클로랄하이드레이트)이 최초로 최면제로 사용되었으며, 이후 다양한 종류의 수면 유도 약물 및 물질이 실험되었다.

1900년대 초 바르비투르산계 약물이 등장하여 널리 사용되었으나, 과다복용 시 위험성과 신체적, 심리적 의존성 유발 가능성 때문에 1960년대부터 벤조디아제핀계 약물로 대체되기 시작했다. 1970년대에는 퀴나졸리논과 벤조디아제핀이 도입되었고, 1970년대 후반에는 벤조디아제핀이 더 안전한 약물로 부상했다.

1980년대에는 비벤조디아제핀계 약물이 개발되어 벤조디아제핀계 약물의 단점을 보완하고자 했다. 그러나 비벤조디아제핀계 약물 역시 벤조디아제핀계 약물과 마찬가지로 여러 부작용이 존재하여 논란이 있다.

1960년대 초 대한민국에서는 젊은이들 사이에서 수면제 남용이 유행하기도 하였다.

2.1. 초기 역사

1869년, 수화 클로랄(클로랄하이드레이트)이 최면제로 처음 사용되었다. 19세기 말, 의학계에서는 우레탄, 아세탈, 메틸알, 술포날, 파라알데히드, 아밀렌히드레이트, 힙논, 클로랄우레탄, 클로랄이미드 등 다양한 종류의 수면 유도 약물 및 물질이 실험되었다.

2.2. 바르비투르산계 약물

바르비투르산염은 중추신경계를 억제하는 약물로, 가벼운 진정에서부터 완전 마취까지 광범위한 효과를 낸다. 항불안, 수면, 항경련 효과도 있지만, 이러한 효과는 약해서 다른 진통제 없이는 수술에 사용되지 않는다. 바르비투르산염은 물리적, 심리적 의존성을 유발할 수 있으며, 특히 불안 및 불면증 치료에서는 과다복용 위험성이 더 낮은 벤조디아제핀으로 대체되었다. 그러나 여전히 전신마취, 간질, 조력 자살에 사용된다. 바르비투르산염은 바르비투르산의 유도체이다.

바르비투르산염의 주요 작용 기전은 GABA_A 수용체에 대한 양성 알로스테릭 조절로 여겨진다.

대표적인 예로는 아모바르비탈, 펜토바르비탈, 페노바르비탈, 세코바르비탈, 티오펜탈나트륨이 있다.

1900년대 초, 바르비투르산계 약물이 등장하여 불면증 치료에 사용되기 시작했다. 그러나 바르비투르산계 약물은 수면 작용과 치사량의 심각한 부작용이 있었고, 중독성과 의존성 문제로 인해 점차 사용이 줄어들었다. 1952년까지 심한 흥분, 혼란을 보이는 환자에게 바르비투르산계 약물이 사용되었지만, 최초의 항정신병약인 클로르프로마진이 등장하면서 이러한 용도로는 사용되지 않게 되었다.

2.3. 벤조디아제핀계 약물

1960년대, 벤조디아제핀계 약물이 개발되어 바르비투르산계 약물을 대체하며 널리 사용되기 시작했다. 벤조디아제핀계 약물은 이전 약물에 비해 안전성이 높다고 평가되었으나, 장기간 사용 시 의존성 및 금단 증상 등의 문제가 발생할 수 있다. 1970년대에는 바르비투르산계 약물을 대체할 안전한 대안으로 퀴나졸리논과 함께 도입되었고, 1970년대 후반에는 더 안전한 약물로 부상했다.

벤조디아제핀은 불면증의 단기 치료에 유용할 수 있지만, 약물 의존 위험 때문에 2~4주 이상 사용하는 것은 권장되지 않으며, 최소 유효 용량으로 필요에 따라 간헐적으로 복용하는 것이 좋다. 알코올과 마찬가지로 단기간 불면증 치료에(처방 및 자가 치료 모두) 흔히 사용되지만, 장기적으로는 수면을 악화시킨다. 벤조디아제핀은 사람들을 잠들게 할 수 있지만(즉, 비렘 수면 1단계와 2단계를 억제), 수면 중에는 수면 시간 감소, REM 수면 지연, 심층 서파 수면(에너지와 기분 모두에 있어 가장 회복적인 수면 단계) 감소를 통해 수면 구조를 방해한다.

벤조디아제핀을 포함한 수면제의 다른 단점으로는 약효에 대한 내성, 반동성 불면증, 서파 수면 감소, 그리고 반동성 불면증과 장기간의 불안 및 초조로 특징지어지는 금단 증상이 있다. 니트라제팜과 디아제팜과 같은 장기 작용 벤조디아제핀은 다음 날까지 지속될 수 있는 잔류 효과가 있어 일반적으로 권장되지 않는다.

고령자는 다른 치료법이 효과가 없었을 경우를 제외하고는 불면증 치료에 벤조디아제핀을 사용해서는 안 된다. 벤조디아제핀을 사용하는 경우 환자, 보호자 및 의사는 운전하는 환자의 경우 교통사고 발생률이 두 배 증가한 증거와 모든 고령 환자의 경우 낙상 및 고관절 골절을 포함한 해로운 위험 증가에 대해 논의해야 한다.

벤조디아제핀의 작용 기전은 주로 GABA_A 수용체에서 일어난다.

1940년대, 호프만-라 로슈 제약회사의 레오 슈타인바흐(Leo Sternbach)는 염료를 목적으로 키나졸린 화합물을 만들려 했으나, 우연히 나중에 벤조디아제핀으로 알려지게 될 물질을 합성하였고, 항불안 작용이 발견되어 클로르디아제폭사이드(Chlordiazepoxide)로 명명되었다. 바르비투르산계 약물인 페노바르비탈(Phenobarbital)과 같은 약물의 위험성이 인식되는 가운데, 클로르디아제폭사이드는 미국에서 1958년 5월에 특허가 승인되었고, 1960년대에 리브리움(Librium)이라는 상품명으로 판매가 승인되었다.

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2.4. 비벤조디아제핀계 약물

비벤조디아제핀계 약물은 1980년대에 개발되었으며, 벤조디아제핀과 매우 유사한 작용을 하는 정신활성 약물의 한 종류이다. 비벤조디아제핀계 약물의 약력학은 벤조디아제핀계 약물과 거의 동일하며, 따라서 유사한 효능, 부작용 및 위험을 수반한다. 그러나 비벤조디아제핀계 약물은 화학 구조가 다르거나 완전히 다르기 때문에 분자 수준에서는 벤조디아제핀과 관련이 없다.

예로는 조피클론(Imovane, Zimovane), 에스조피클론(Lunesta), 잘레플론(Sonata), 졸피뎀(Ambien, Stilnox, Stilnoct)이 있다. 이러한 유형의 모든 약물의 일반명이 Z로 시작하기 때문에 종종 Z 약물이라고 한다.

비벤조디아제핀계 약물에 대한 연구는 새롭고 상반된 결과를 보여준다. 한 연구팀의 검토에 따르면, 이러한 약물은 잠드는 데 어려움을 겪는 사람들(하지만 잠든 후 깨어나는 데는 어려움을 겪지 않는 사람들)에게 사용하는 것이 좋다고 한다. 그 이유는 다음 날 장애가 최소화되었기 때문이다. 해당 연구팀은 이러한 약물의 안전성이 확립되었지만 불면증 치료에 대한 장기적인 효과에 대한 추가 연구가 필요하다고 언급했다. 다른 증거에 따르면 비벤조디아제핀계 약물에 대한 약물 내성은 벤조디아제핀계 약물보다 느리게 발달할 수 있다. 또 다른 연구팀은 회의적인 입장을 보이며 벤조디아제핀계 약물에 비해 이점이 거의 없다는 것을 발견했다.

1980년대에 비벤조디아제핀계 수면제가 등장했지만, 대부분의 임상 시험에서 안전성과 유효성이 수 주간까지만 검증되었다. 나중에 수면제 사용이 사망 위험을 증가시킨다는 보고가 여러 건 있었다. 비벤조디아제핀계가 유효성, 불면증을 충분히 개선할 수 없다는 점과 안전성, 낮의 권태감이나 기억 상실 등의 인지 기능에 대한 영향, 낙상, 골절, 사고, 약물 내성 및 의존성에서 벤조디아제핀계와 차이가 없어 의문이 제기되고 있다. 비벤조디아제핀계라도 현재 일본의 미상사망 사건에서 검출된다.

영국에서는 1993년에 약 1,000만 건이었던 벤조디아제핀계 수면제 처방 건수가 2003년에는 약 6만 건으로 감소하고 비벤조디아제핀계가 400만 건 이상으로 증가했다.

2.5. 대한민국 현황

대한민국에서는 1960년대 초 젊은이들을 중심으로 수면제 남용이 유행하였다. 이로 인해 수면제 규제가 강화되었다. 1980년대부터는 할시온을 중심으로 한 수면제 남용이 다시 사회 문제로 부각되었다.

현재 대한민국에서 사용되는 수면제의 대부분은 마약 및 향정신성의약품 관리법에 따라 향정신성의약품으로 지정되어 엄격하게 관리되며, 양도 및 판매는 불법이다.

3. 종류

수면제는 화학 구조와 작용 기전에 따라 다양하게 분류된다. 1869년 클로랄히드레이트가 처음 사용된 이후, 1900년대 초 바르비투르산계 약물이 등장했다. 그러나 과다복용 위험과 신체적, 심리적 의존성 문제로 인해 1970년대에는 퀴나졸리논과 벤조디아제핀이 도입되었고, 1970년대 후반에는 벤조디아제핀이 더 안전한 약물로 부상했다.

비벤조디아제핀계 약물은 1990년대 이후 개발된 가장 최신의 약물이다.

그 외에도 미르타자핀(항우울제), 클로니딘(구형 항고혈압제), 퀘티아핀(항정신병약)과 같은 특정 약물들이 진정 효과를 이용해 수면 치료제로 사용되기도 한다. 또한, 일반의약품인 알레르기 및 항구토제 약물인 독시라민과 디펜히드라민도 수면 보조제로 사용될 수 있다.

3.1. 벤조디아제핀계

벤조디아제핀은 불면증의 단기 치료에 유용할 수 있지만, 약물 의존 위험 때문에 2~4주 이상 사용하는 것은 권장되지 않는다. 최소 유효 용량으로 필요에 따라 간헐적으로 복용하는 것이 좋다. 벤조디아제핀은 잠자리에 들기 전 침대에서 보내는 시간을 단축하고, 수면 시간을 연장하며, 전반적으로 각성을 감소시킴으로써 수면 관련 문제를 개선한다. 알코올과 마찬가지로 벤조디아제핀은 단기간 불면증 치료에(처방 및 자가 치료 모두) 흔히 사용되지만, 장기적으로는 수면을 악화시킨다. 벤조디아제핀은 사람들을 잠들게 할 수 있지만(즉, 비렘 수면 1단계와 2단계를 억제), 수면 중에는 수면 시간 감소, REM 수면 지연, 심층 서파 수면(에너지와 기분 모두에 있어 가장 회복적인 수면 단계) 감소를 통해 수면 구조를 방해한다.

벤조디아제핀을 포함한 수면제의 다른 단점으로는 약효에 대한 내성, 반동성 불면증, 서파 수면 감소, 그리고 반동성 불면증과 장기간의 불안 및 초조로 특징지어지는 금단 증상이 있다. 불면증 치료를 위해 승인된 벤조디아제핀 목록은 대부분의 국가에서 거의 비슷하지만, 불면증 치료를 위해 처방되는 일차 수면제로 공식적으로 지정되는 벤조디아제핀은 국가마다 크게 다를 수 있다. 니트라제팜과 디아제팜과 같은 장기 작용 벤조디아제핀은 다음 날까지 지속될 수 있는 잔류 효과가 있어 일반적으로 권장되지 않는다.

새로운 비벤조디아제핀계 약물(Z 약물)이 단기 작용 벤조디아제핀보다 더 좋은지 여부는 명확하지 않다. 이 두 그룹의 약물 효능은 유사하다. 미국 의료 연구 품질 관리청에 따르면, 간접 비교 결과 벤조디아제핀의 부작용이 비벤조디아제핀의 약 두 배에 달할 수 있다고 한다. 일부 전문가들은 비벤조디아제핀을 불면증의 일차 장기 치료제로 우선적으로 사용하는 것을 제안한다. 그러나 영국 국립보건임상우수연구소(NICE)는 Z 약물을 지지하는 설득력 있는 증거를 찾지 못했다. NICE 검토는 단기 작용 Z 약물이 임상 시험에서 장기 작용 벤조디아제핀과 부적절하게 비교되었다는 점을 지적했다. 단기 작용 Z 약물과 적절한 용량의 단기 작용 벤조디아제핀을 비교한 시험은 없었다. 이를 바탕으로 NICE는 비용과 환자의 선호도에 따라 수면제를 선택할 것을 권장했다.

고령자는 다른 치료법이 효과가 없었을 경우를 제외하고는 불면증 치료에 벤조디아제핀을 사용해서는 안 된다. 벤조디아제핀을 사용하는 경우 환자, 보호자 및 의사는 운전하는 환자의 경우 교통사고 발생률이 두 배 증가한 증거와 모든 고령 환자의 경우 낙상 및 고관절 골절을 포함한 해로운 위험 증가에 대해 논의해야 한다.

벤조디아제핀의 작용 기전은 주로 GABA_A 수용체에서 일어난다.

3.2. 비벤조디아제핀계 (Z-drugs)

비벤조디아제핀계 약물은 벤조디아제핀과 화학 구조는 다르지만, 작용 기전이 매우 유사한 정신활성 약물의 한 종류이다. 벤조디아제핀계 약물과 효능, 부작용, 위험성이 거의 비슷하다.

졸피뎀(암비엔, 스틸녹스, 스틸녹트), 조피클론(이모반, 지모반), 에스조피클론(루네스타), 잘레플론(소나타) 등이 여기에 속하며, 일반명이 Z로 시작하여 Z-약물이라고도 불린다.

비벤조디아제핀계 약물에 대한 연구는 새로운 편이며, 상반된 결과들이 존재한다. 어떤 연구팀의 검토에 따르면, 이 약물들은 잠드는 데 어려움을 겪는 사람들에게 효과적이며, 다음 날 장애가 최소화된다. 이들은 약물의 안전성은 확립되었지만, 장기적인 효과에 대한 추가 연구가 필요하다고 언급했다. 다른 증거에 따르면 비벤조디아제핀계 약물에 대한 약물 내성은 벤조디아제핀계 약물보다 느리게 발달할 수 있다. 반면, 다른 연구팀은 벤조디아제핀계 약물에 비해 이점이 거의 없다는 회의적인 입장을 보였다.

일부 정신과 의사들은 남용 가능성이 낮으면서 효능은 동등하다는 연구 결과를 바탕으로 비벤조디아제핀계 약물을 권장하기도 한다.

3.3. 바르비투르산계

바비튜레이트는 중추신경계를 억제하여 가벼운 진정부터 마취까지 다양한 효과를 나타내는 약물이다. 항불안, 수면 유도, 항경련 효과도 있지만, 진통 효과는 약해서 다른 진통제와 함께 사용해야 한다. 1900년대 초에 등장하여 한때 수면제로 널리 사용되었으나, 신체적, 심리적 의존성 문제와 과다 복용 시 위험성 때문에 현재는 벤조디아제핀 계열 약물로 대체되었다. 그럼에도 불구하고 여전히 전신마취, 간질, 조력 자살 등에 사용된다.

바르비투르산염의 주요 작용 기전은 GABA_A 수용체에 대한 양성 알로스테릭 조절로 여겨진다.

대표적인 바르비투르산계 약물은 다음과 같다.

* 아모바르비탈
* 펜토바르비탈
* 페노바르비탈
* 세코바르비탈
* 티오펜탈나트륨

3.4. 멜라토닌 수용체 작용제

Melatonin^영어은 뇌의 송과선에서 생성되어 어두운 빛과 어둠 속에서 분비되는 호르몬으로, 주행성 포유류의 수면을 촉진한다. 라멜테온과 타시멜테온은 Melatonin^영어의 합성 유사체로 수면 관련 질환에 사용된다.

3.5. 기타

항히스타민제는 알레르기 치료에 사용되는 약물이지만, 일부는 진정 효과가 있어 수면 보조제로 사용될 수 있다. 예를 들어 독실라민과 디펜히드라민이 있다. 2세대 항히스타민제는 1세대 항히스타민제보다 혈액-뇌 장벽을 통과하는 정도가 낮아 진정 효과가 적지만, 고용량에서는 졸음을 유발할 수 있다.

일부 항우울제도 진정 효과가 있어 불면증 치료에 사용될 수 있다. 예를 들어 트라조돈, 독세핀, 미르타자핀 등이 있다.

항정신병약은 일부 강한 진정 효과를 가진 약물들이 있어 불면증 치료에 사용되기도 하지만, 부작용 위험이 크므로 신중하게 사용해야 한다. 예를 들어 클로르프로마진, 클로자핀, 올란자핀, 퀘티아핀, 리스페리돈 등이 있다. 그러나 불면증이 항정신병약물로 치료 가능한 기저 정신 건강 문제 때문이 아닌 경우에는 위험이 이점보다 훨씬 크므로 권장되지 않는다.

오렉신 수용체 길항제는 각성을 억제하여 수면을 유도하는 새로운 기전의 약물이다. 수보렉산트, 렘보렉산트, 다리도렉산트 등이 여기에 속한다.

그 외에도 클로니딘, 구안파신, 칸나비디올, 테트라하이드로칸나비놀, 가바펜틴, 프레가발린, 페니붓 등이 수면 보조제로 사용될 수 있다.

4. 효과

2022년에 발표된 수면장애 치료 약물에 대한 체계적 고찰 및 네트워크 메타 분석 연구에서는 수면장애 효능 측면에서 다양한 효과 크기가 나타났다. 평가된 약물에는 벤조디아제핀계 약물(예: 테마제팜, 트리아졸람 등)(SMD 0.58~0.83), Z-약물( 에스조피클론, 자레플론, 졸피뎀, 조피클론)(SMD 0.03~0.63), 진정 효과가 있는 항우울제 및 항히스타민제(독세핀, 덱소리민, 트라조돈, 트리미프라민)(SMD 0.30~0.55), 항정신병제 퀘티아핀(SMD 0.07), 오렉신 수용체 길항제(다리도렉산트, 렘보렉산트, 셀토렉산트, 수보렉산트)(SMD 0.23~0.44), 멜라토닌 수용체 작용제(멜라토닌, 라멜테온)(SMD 0.00~0.13)가 포함되었다.

비벤조디아제핀계 수면제의 효과를 평가하기 위한 메타분석에서는 위약에서도 수면제 효과의 절반이 나타났으며, 수면 문제도 충분히 개선되지 않는다는 결과가 나왔다. 60세 이상 불면증 노인을 대상으로 한 연구에서는 벤조디아제핀계와 비벤조디아제핀계 수면제 간에 수면의 질, 인지 기능 저하, 낙상, 교통사고 등 유해 사건에 유의미한 차이가 없었으며, 수면 개선 효과가 미미하여 유해 사건의 발생 가능성이 이익을 상쇄할 수 있다는 점이 시사되었다.

벤조디아제핀계 또는 비벤조디아제핀계 수면제는 수일 내에 내성이 생겨 효과가 저하될 수 있다. 따라서 최소 유효 용량으로 수일간만 처방하는 것이 권장되며, 노인의 경우에는 가급적 사용을 피해야 한다.

미국 식품의약국(FDA)은 2007년 3월 14일, 비벤조디아제핀계 및 멜라토닌 작용제를 포함한 13종의 승인된 모든 수면제의 라벨에 수면 중 자동차 운전(몽유병 행동) 등에 대한 주의를 환기했다. 2013년 1월 10일에는 졸피뎀의 다음 날까지 지속되는 영향에 대해 자동차 운전을 포함한 각성이 필요한 행동을 위해 최저 용량을 사용하도록 주의를 환기했다.

벤조디아제핀계 및 비벤조디아제핀계 수면제를 1개월 이내에 복용한 경우 자동차 사고 위험이 유의미하게 증가한다는 연구 결과가 있다. 또한, 벤조디아제핀계 수면제는 고령자의 낙상 빈도를 증가시키고, 수면제 사용은 고령자의 치매 위험을 높일 수 있다.

5. 부작용 및 위험성

수면제는 다양한 부작용을 유발할 수 있으며, 특히 장기간 복용 시 그 위험성이 커진다.

고령자는 벤조디아제핀계 약물의 위험에 더 취약하여 낙상, 골절, 인지 장애 등의 문제가 발생할 수 있다. 간 기능 장애가 있는 경우 장시간 작용형 약물이 체내에 축적될 수 있으며, 단시간 작용형 약물은 금단 증상을 심화시킬 수 있다.

벤조디아제핀계 등 GABA 수용체에 작용하는 약물은 장기간 사용하면 내성이 생겨 효과가 떨어진다. 약물 추가로 인해 다제 처방이 이루어지거나 고용량 복용이 지속될 수 있으며, 갑작스러운 복용 중단은 심각한 금단 증상을 초래할 수 있다.

일본 수면제 첨부 문서에는 알코올이나 바르비투르산계, 벤조디아제핀계 등 다른 약물과 함께 복용하면 효과가 증강된다는 점, 사고 위험이 있으므로 자동차나 기계 운전을 피해야 한다는 점, 고령자는 부작용이 나타나기 쉬우므로 소량부터 신중하게 투여해야 한다는 점, 기형 발생 가능성과 신생아 금단 증상 등이 주의 사항으로 명시되어 있다.

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미국 식품의약국(FDA)의 유해사례보고시스템(AERS) 데이터 분석에 따르면, 트리아졸람(할시온, 벤조디아제핀계)은 타해 행위 위험을 8.7배, 졸피뎀(마이스리, 비벤조디아제핀계)은 6.7배 증가시키는 것으로 나타났다.

5.1. 인지 기능 저하 및 사고 위험 증가

벤조디아제핀을 포함한 수면제는 인지 기능 저하, 기억력 감퇴, 집중력 저하 등을 유발할 수 있으며, 이는 낙상, 교통사고 등 안전사고 위험을 증가시킨다. 특히 고령자의 경우, 인지 기능 저하 및 낙상 위험이 더욱 커지므로 수면제 복용에 신중해야 한다. 고령자는 낙상, 골절, 인지 장애와 오진될 가능성이 있는 인지 및 기억 장애, 이상 반응 등 벤조디아제핀계의 위험성에 더 취약하다.

일본 수면제의 첨부 문서에는 알코올이나 바르비투르산계, 벤조디아제핀계 약물과 함께 복용하면 효과가 증강된다는 점, 사고의 위험이 있으므로 자동차나 기계를 운전하지 말아야 한다는 점, 부작용이 나타나기 쉬운 고령자에게는 소량부터 신중하게 투여해야 한다는 점 등이 주의 사항으로 명시되어 있다.

2007년 3월 14일, 미국 식품의약국(FDA)은 비벤조디아제핀계 및 멜라토닌 작용제를 포함한 13종의 승인된 모든 수면제의 라벨에 알코올 및 기타 중추신경억제제와의 병용을 피하는 내용 외에 수면 중 자동차 운전(몽유병 행동) 등을 명시하여 주의를 환기했다. 2013년 1월 10일, FDA는 비벤조디아제핀계 졸피뎀의 다음 날까지 지속되는 영향에 대해 자동차 운전을 포함한 각성이 필요한 행동을 위해 최저 용량을 사용하도록 주의를 환기했다.

1개월 이내에 벤조디아제핀계 및 비벤조디아제핀계 수면제를 복용한 경우 자동차 사고 위험이 유의미하게 증가한다. 벤조디아제핀계의 장시간 작용형 및 단시간 작용형 모두 고령자의 낙상 빈도를 증가시킨다.

5.2. 의존성 및 금단 증상

벤조디아제핀 및 바르비투르산계 약물은 약물 의존증 위험이 높다. 이러한 약물들은 장기간 복용 시 내성이 생겨 효과가 감소하고, 갑작스럽게 복용을 중단하면 심각한 금단 증상이 나타날 수 있다.

벤조디아제핀계 및 비벤조디아제핀계 약물의 경우, 장기간, 고용량 사용, 단기 작용형 약물, 그리고 약효가 강할수록 의존성이 발생하기 쉽다. 흔한 금단 증상으로는 불안, 불면증, 과민성, 흥분, 우울증, 진전, 현기증, 공황발작 등이 있으며, 고용량 중단 시에는 발작, 섬망, 정신병까지 발생할 수 있다. 금단 시 발작은 치명적일 수 있으므로, 입원 해독이 필요한 위험한 발작이나 진전섬망(DT)의 징후를 평가해야 한다.

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2007년 『랜싯』지에 게재된 논문에서는 여러 약물의 신체적, 정신적 의존성과 쾌감을 평가했는데, 그 결과는 아래 표와 같다.

애쉬턴에 따르면, 금단증상은 장기간 지속되는 경향이 있어, 심한 증상을 피하기 위해 디아제팜과 같은 저용량의 장시간 작용 약물로 대체하고, 1~2주마다 또는 그보다 더 느리게 이전보다 10%씩 감량하는 등, 최대 6개월 이상에 걸쳐 서서히 감량하는 방법이 권장된다.

벤조디아제핀 금단증상과 항우울제 SSRI의 금단증상은 매우 유사하다.

5.3. 기타 부작용

비벤조디아제핀계 약물은 처방이 증가했지만, 주의 사항은 벤조디아제핀계와 같다. 고령자는 낙상, 골절, 인지 장애, 기억 장애, 이상 반응 등 벤조디아제핀계 약물의 위험에 더 취약하다. 간 기능 장애가 있는 경우, 장시간 작용형 약물은 체내에 축적되어 유독한 수준에 도달할 수 있다. 반면 단시간 작용형 약물은 금단 증상이 심화되기 쉽다.

벤조디아제핀계 등 GABA 수용체에 작용하는 약물은 장기간 사용 시 내성이 생겨 효과가 약해진다. 따라서 약물을 추가하여 다제 처방이 이루어지거나, 고용량 복용이 지속될 수 있다. 갑작스러운 복약 중단은 심각한 금단 증상을 유발할 수 있다.

일본 수면제 첨부 문서에는 알코올이나 바르비투르산계, 벤조디아제핀계 등 다른 약물과 함께 복용하면 효과가 증강된다는 점, 사고 위험이 있으므로 자동차나 기계 운전을 피해야 한다는 점, 고령자는 부작용이 나타나기 쉬우므로 소량부터 신중하게 투여해야 한다는 점, 기형 발생 가능성과 신생아 금단 증상 등이 주의 사항으로 명시되어 있다.

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바르비투르산계 약물은 간질 환자가 항간질제로 사용하는 경우 최대 10%까지 우울 증상을 유발할 수 있다. 벤조디아제핀계 약물의 만성적인 사용 또한 우울증을 악화시킬 수 있으며, 이는 지속성 금단 증후군의 일종일 가능성이 있다.

미국 FDA가 공개한 임상시험 데이터를 재분석한 연구에 따르면, 비벤조디아제핀계(졸피뎀, 자레프론, 졸피클론) 수면제와 멜라토닌 수용체 작용제(라멜테온) 4종류는 위약보다 우울증 위험을 평균 2배 증가시킬 가능성이 제시되었다. 그러나 이 결과는 위약군에서 피험자 중도 탈락이 많아 결과가 왜곡되었을 가능성이 있으며, 연구자가 수면제 사용에 반대하는 웹사이트 운영자라는 편향을 가지고 있다.

미국 FDA의 유해사례보고시스템(AERS) 데이터 분석 결과, 타해 행위 위험은 트리아졸람 8.7배(할시온, 벤조디아제핀계), 졸피뎀 6.7배(마이스리, 비벤조디아제핀계), 에스조피클론 4.9배(루네스타, 비벤조디아제핀계), 디아제팜 3.1배(셀신, 벤조디아제핀계), 알프라졸람 3.0배(솔라낙스, 벤조디아제핀계), 클로나제팜 2.8배(리보트릴, 벤조디아제핀계) 순으로 나타났다. 타해 행위 부작용은 단시간 작용형 약물에서 나타나는 경향이 있다. 미국과 일본의 승인 현황은 다르다. 미국에서는 플루니트라제팜이 의료용으로 승인되지 않았지만, 다른 국가 조사에서 기억상실을 동반한 폭력 행위와 관련성이 확인되었다.

이상반응은 예상된 작용과 반대 작용이 나타나는 것이다. 심각한 경우로는 투신자살이나 목에 끈을 감는 등의 자살 시도 후 생존했지만 당시 기억을 상실한 경우가 있다. 시판되는 수면제인 항히스타민제(상품명 드리엘 등)에서도 환각, 망상, 섬망, 불안, 초조에 빠질 위험성이 있다.

약물 의존증의 위험이 있다. 벤조디아제핀계/비벤조디아제핀계 약물의 경우, 장기간, 고용량 사용, 단기 작용형 약물, 그리고 약효가 강할수록 의존성이 발생하기 쉽다.

2007년 『랜싯』지에 게재된 "잠재적 오용 약물의 위해성을 평가하기 위한 합리적 척도 개발" 논문에서는 20가지 오용 약물에 대한 신체적 의존성, 정신적 의존성, 쾌감을 평가했다.

5.4. 약물 상호작용

벤조디아제핀, 알코올, 바르비투르산계, 삼환계 항우울제, 항정신병약, 항경련제, 항히스타민제를 함께 복용하면 약물 상호작용으로 인해 위험할 수 있다. 일본 수면제 첨부 문서에는 알코올, 바르비투르산계, 벤조디아제핀계 약물을 함께 복용하면 효과가 증강된다고 명시되어 있다.

5.5. 암 발생 위험 증가

2년 반 동안 추적 연구한 결과, 수면제(벤조디아제핀계, 비벤조디아제핀계, 바르비투르산계)를 복용한 집단은 그렇지 않은 집단보다 암 발생 위험이 35% 더 높은 것으로 나타났다. 대만 국민건강보험 시스템 데이터를 분석한 결과에서는 벤조디아제핀계 수면제가 암 발생 위험을 19% 증가시키는 것으로 밝혀졌다.

5.6. 사망 위험 증가

2년 반 동안 추적 관찰한 결과, 수면제(벤조디아제핀계, 비벤조디아제핀계, 바르비투르산계)를 사용한 경우, 수면제를 복용하지 않은 대조군과 비교하여 연간 18회 미만 복용 시 3.5배, 18회~132회 복용 시 4.6배, 그 이상 복용 시 5.3배의 사망률 증가를 보였다. 20년 동안 추적 관찰한 결과, 수면제 사용 및 불면증은 모든 원인으로 인한 사망률 증가와 관련이 있으며, 남성의 경우 관상동맥질환, 암, 자살의 위험 인자였고, 여성의 경우 자살의 위험 인자였다.

약 1만 5천 명을 대상으로 18년간 추적 조사한 결과, 수면제 사용 빈도 증가 및 불면증과 함께 사망률이 높아지는 것이 확인되었다. 항불안제·수면제 복용군은 남성 3.1배, 여성 2.7배였고, 교락 요인을 조정한 후에는 각각 1.7배와 1.5배였다. 13년 동안 추적 관찰한 결과, 항불안제·수면제 복용군은 3.22배였고, 조정 후 1.36배였다.

영국에서 불면증을 가진 고령자를 대상으로 한 조사에 따르면, 조사 대상자 전원이 지난 6개월 이내에 수면제를 처방받았다. 그러나 환자 5명 중 1명은 수면제 처방전에 대해 의사의 검토를 받지 못했고, 환자 5명 중 4명은 수면제를 복용했음에도 불구하고 수면 장애를 경험했다. 또한 80% 이상이 수면제로 인한 자신의 수면의 질을 "매우 나쁘다", "매우 불량하다"고 평가했으며, 절반 이상은 낮 시간대의 피로에 시달렸다.

6. 국제 조약과 법률

1971년 향정신성의약품에 관한 협약에 따라, 벤조디아제핀계 약물인 클로나제팜과 바르비투르산계 약물인 페노바르비탈은 부속서 IV(스케줄 IV)로 규제되고 있다.

수면제는 국제 조약의 부속서 III 및 IV에 규정되어 있다.

일본에서는 마약 및 향정신성의약품 단속법에 따라 법률상 향정신성의약품으로 규정되어 일정한 규제를 받는다.

미국에서는 통제물질법의 부속서 IV에 규정되는 경우가 많다.

트리아졸람(할시온)은 여러 국가에서 규제되고 있다. 미국에서는 플루니트라제팜(로히프놀, 사이레스)이 전향성 기억상실 위험이 높기 때문에 의료용으로 승인되지 않은 채 1984년 11월 5일부터 스케줄 IV로 분류되어 있다.

영국에서는 플루니트라제팜이 NHS 블랙리스트에 등재되어 있어 국민건강보험 서비스(NHS)를 통해 처방받을 수 없다.