트라조돈
1. 개요
트라조돈은 세로토닌 길항제 및 재흡수 억제제(SARI) 계열의 항우울제로, 우울증 치료에 사용된다. 5-HT2A 수용체의 강력한 길항제이며, 다양한 세로토닌 수용체에 복합적으로 작용한다. 주요 우울 장애 치료에 사용되며, 항불안 특성, 낮은 심독성 및 비교적 경미한 부작용을 보인다. 저용량은 불면증 치료에 사용되며, 불안 장애, 외상 후 스트레스 장애, 강박 장애 치료에도 사용된다. 부작용으로는 졸음, 어지럼증, 기립성 저혈압 등이 있으며, 여러 약물과의 상호 작용이 존재한다. 트라조돈은 1960년대 이탈리아에서 개발되었으며, 현재 캡슐 및 정제 형태로 판매되고 있다.
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세로토닌 재흡수 억제제 -
디펜히드라민
디펜히드라민은 알레르기 증상, 가려움증, 불면증, 멀미 등의 치료에 사용되는 1세대 항히스타민제이지만, 졸음, 기억력 감퇴, 내성, 남용 등의 부작용과 고령자 및 어린이에게 주의가 필요하며, 다양한 제형으로 출시되어 여러 상품명으로 판매된다. -
세로토닌 재흡수 억제제 -
보티옥세틴
보티옥세틴은 세로토닌 수송체 억제 및 세로토닌 수용체 조절 작용을 통해 주요 우울 장애를 치료하는 항우울제이며, 구역감 등의 부작용이 있고 모노아민 산화 효소 억제제와 병용 시 주의해야 한다. -
5-HT2A 대항제 -
디펜히드라민
디펜히드라민은 알레르기 증상, 가려움증, 불면증, 멀미 등의 치료에 사용되는 1세대 항히스타민제이지만, 졸음, 기억력 감퇴, 내성, 남용 등의 부작용과 고령자 및 어린이에게 주의가 필요하며, 다양한 제형으로 출시되어 여러 상품명으로 판매된다. -
5-HT2A 대항제 -
올란자핀
올란자핀은 조현병 치료제로 도파민 및 세로토닌 수용체에 대한 길항 작용을 통해 항정신병 효과를 나타내며, 정신 분열증, 양극성 장애 등의 치료에 미국 FDA 승인을 받았으나 체중 증가를 포함한 다양한 부작용이 보고되었다. -
5-HT1A 작용제 -
칸나비디올
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5-HT1A 작용제 -
암페타민
암페타민은 페네틸아민 계열의 각성제로, 기면증이나 ADHD 치료에 사용되기도 했으나 중독성 문제로 현재는 규제 물질로 지정되었으며, 수행 능력 향상 효과로 스포츠 도핑 금지 약물로도 지정되었다.
2. 작용 기전
트라조돈은 세로토닌 5-HT2A 수용체의 강력한 길항제이며, 세로토닌 재흡수 억제제이다. 노르아드레날린 재흡수는 차단하지 않아 항우울, 항불안, 수면 유지 효과를 나타낸다. 항콜린 작용이 없고 간과 심장 독성을 나타내지 않아 노인 환자에게 비교적 안전하다.
트라조돈은 다양한 세로토닌 수용체에 작용하며, α1-, α2-아드레날린성 수용체 및 히스타민 H1 수용체에도 영향을 미친다. 구체적으로, 5-HT2A 및 5-HT2B 수용체의 길항제, 5-HT1A 수용체의 부분 작용제로 작용한다. 5-HT2C 수용체에도 결합하지만, 완전 작용제, 부분 작용제, 길항제 중 어떤 작용을 하는지는 알려져 있지 않다.
트라조돈은 메타-클로로페닐피페라진 (mCPP)이라는 활성 대사체를 가지는데, mCPP는 다양한 세로토닌 수용체의 작용제이다. mCPP는 펜플루라민 및 MDMA와 유사하게 세로토닌 방출제이지만, 장기적인 세로토닌 고갈을 유발하지는 않는다.
트라조돈 및 mCPP의 결합 친화도는 아래 표와 같다.
| 부위 | 트라조돈 | mCPP | 종(種) | 참고 |
|---|---|---|---|---|
| SERT | 160–>10,000 | 202–432 | 사람 | |
| NET | ≥8,500 | ≥1,940 | 사람 | |
| DAT | ≥7,400 | 사람 | ||
| 5-HT1A | 96–118 | 44–400 | 사람 | |
| 5-HT1B | >10,000 | 89–501 | 사람 | |
| 5-HT1D | 106 | 210–1,300 | 사람 | |
| 5-HT1E | >10,000 | 사람 | ||
| 5-HT1F | ||||
| 5-HT2A | 20–45 | 32–398 | 사람 | |
| 5-HT2B | 74–189 | 3.2–63 | 사람 | |
| 5-HT2C | 224–402 | 3.4–251 | 사람 | |
| 5-HT3 | >10,000 | 427 | 사람 | |
| 5-HT4 | ||||
| 5-HT5A | >10,000 | 1,354 | 사람 | |
| 5-HT6 | >10,000 | 1,748 | 사람 | |
| 5-HT7 | 1,782 | 163 | 사람 | |
| α1 | 12–42 | 97–2,900 | 사람 | |
| α1A | 153 | 1,386 | 사람 | |
| α1B | 915 | 사람 | ||
| α1D | ||||
| α2 | 106–490 | 112–570 | 사람 | |
| α2A | 728 | 145 | 사람 | |
| α2B | 106 | 사람 | ||
| α2C | 155 | 124 | 사람 | |
| β | >10,000 | 2,500 | 사람 | |
| β1 | >10,000 | 2,359 | 사람 | |
| β2 | >10,000 | 3,474 | 사람 | |
| D1 | 3,730 | 7,000 | 사람 | |
| D2 | ≥3,500 | >10,000 | 사람 | |
| D3 | 353 | >10,000 | 쥐 | |
| D4 | 703 | 사람 | ||
| D5 | >10,000 | >10,000 | 사람 | |
| H1 | 220–1,100 | 326 | 사람 | |
| H2 | 3,290 | 사람 | ||
| H3 | >10,000 | 기니피그 | ||
| H4 | >10,000 | 사람 | ||
| >10,000 | >10,000 | 사람 | ||
| >10,000 | >10,000 | 사람 | ||
| σ1 | >10,000 | 쥐 | ||
| σ2 | 536 | 8,350 | 쥐 | |
| I1 | 759 | 쥐 | ||
| NMDA 수용체 (MK-801) | >10,000 | 쥐 | ||
| >10,000 | 6,043 | 쥐 | ||
| 값은 Ki (nM)입니다. 값이 작을수록 약물이 해당 부위에 더 강력하게 결합합니다. | ||||
3. 적응증
트라조돈은 주로 주요 우울장애 치료에 사용된다. 임상 시험 결과, 트라조돈은 아미트리프틸린, 독세핀, 미안세린과 비슷한 항우울 효과를 보이며, 항불안 효과, 낮은 심독성, 비교적 가벼운 부작용이 특징이다. 항콜린성 작용이 거의 없어 노인 우울증 환자에게 특히 유용하지만, 기립성 저혈압으로 인한 어지럼증과 낙상 위험은 주의해야 한다.
일반적인 우울증 치료에는 150~300mg/일 용량을 사용하며, 심한 경우 최대 600mg/일까지 사용할 수 있다. 하루 한 번 복용으로도 효과를 볼 수 있다.
저용량 트라조돈은 허가 외로 불면증, 특히 수면 유지 장애에 효과적이며, 항우울제 관련 불면증에도 사용된다. 2000년대 초반 불면증 치료제로 많이 처방되었으나, 관련 연구는 대부분 우울증 환자를 대상으로 진행되었다.
코크란 리뷰에 따르면, 저용량 트라조돈은 우울증 유무와 관계없이 단기 불면증 치료에 효과적이며, 주관적 수면의 질 향상 및 야간 각성 횟수 감소에 도움이 된다. 그러나 수면 개시, 총 수면 시간, 수면 후 각성 시간, 수면 효율에는 큰 영향을 미치지 않으며, 깊은 수면을 증가시키는 경향이 있다. 단기 불면증 치료에 대한 근거 수준은 낮음에서 중간 정도이며, 장기 사용에 대한 정보는 부족하다.
불면증 치료 시 트라조돈의 효과와 아침 멍함, 주간 졸음, 인지 장애, 운동 장애, 기립성 저혈압 등의 부작용을 신중히 비교해야 한다. 불면증 치료 용량은 보통 50~150mg/일이며, 최대 600mg/일까지 연구된 바 있다. 미국 수면 의학회는 근거 부족과 잠재적 위험성을 이유로 불면증 치료에 트라조돈 사용을 권장하지 않는다.
트라조돈은 불안 장애(범불안 장애, 공황 장애), 외상 후 스트레스 장애(PTSD), 강박 장애(OCD) 치료에도 사용되지만, 이는 허가 외 사용이며 효과는 제한적이다. 강박 장애에는 효과가 미미하며, PTSD 환자의 수면 장애 및 악몽 치료에 사용된다.
선택적 세로토닌 재흡수 억제제 등 다른 항우울제와 병용하여 효과를 높이고 성 기능 장애, 불안, 불면증 등의 부작용을 줄이기도 한다.
5. 부작용
트라조돈의 일반적인 부작용으로는 졸음, 어지럼증, 목구멍 건조(구강 건조), 나른함(권태감), 변비 등이 있다.
트라조돈 치료와 관련하여 심장 부정맥 발생 사례가 보고되었다. 확인된 심장 부정맥에는 조기 심실 수축(PVC), 심실 쌍구, 심실 빈맥 등이 포함된다. 기존 심장 질환 유무와 관계없이 트라조돈 치료 환자에게서 부정맥이 발생한 사례가 보고되었으므로, 기존 심장 질환이 있는 환자는 특히 심장 부정맥에 대해 면밀히 모니터링해야 한다. 트라조돈은 심근 경색 초기 회복 단계에서 사용을 권장하지 않으며, QT 간격을 연장하거나 CYP3A4 억제제인 약물을 함께 투여하면 심장 부정맥의 위험이 증가할 수 있다.
트라조돈의 비교적 드문 부작용으로는 지속 발기증이 있으며, 이는 α-아드레날린 수용체에 대한 길항 작용과 관련이 있는 것으로 보인다. 200건 이상의 사례가 보고되었으며, 제조사는 트라조돈으로 치료받은 남성 환자 6,000명 중 약 1명에게서 비정상적인 발기 기능이 발생한다고 추정했다. 여성에게서도 트라조돈과 관련된 정신 성적 부작용(예: 성욕 증가, 음핵 지속 발기증, 자발적 오르가슴)이 보고되었다. 지속적이거나 부적절한 발기를 포함한 모든 비정상적인 발기 기능에 대한 조기 인식이 중요하며, 트라조돈 치료 중단을 유도해야 한다.
드물게 간독성 사례가 관찰되었으며, 트라조돈을 복용하는 사람들에게서 프로락틴 농도 상승이 관찰되었다. 트라조돈과 인지 기능에 대한 연구는 엇갈린 결과를 보인다. 트라조돈은 노인에게서 낙상 및 고관절 골절 위험 증가와 관련이 있다.
트라조돈의 고용량이 세로토닌 증후군을 유발했다는 보고가 있다. 또한 여러 SSRI와 트라조돈을 함께 복용하고 세로토닌 증후군을 유발한 환자들의 보고도 있다.
트라조돈은 항콜린성 부작용이 없기 때문에 항무스카린 효과가 특히 문제가 되는 상황(예: 양성 전립선 비대증, 폐쇄각 녹내장 또는 심한 변비 환자)에 특히 유용하다. 트라조돈은 α1-아드레날린 수용체 차단으로 인해 일부 사람에게 기립성 저혈압을 유발한다.
트라조돈은 중단 증후군의 가능성을 포함하여 SSRI의 많은 특성을 공유한다. 따라서 약물 중단 시, 일반적으로 일정 기간 동안 용량을 점진적으로 줄이는 과정을 거쳐야 한다.
6. 상호작용
트라조돈은 CYP3A4, CYP2D6, CYP1A2를 포함한 여러 간 효소에 의해 대사된다. 이러한 효소의 억제제나 유도제는 트라조돈의 혈중 농도를 변화시킬 수 있다.
예를 들어, 리토나비어는 트라조돈 최고 농도를 1.4배, 곡선하면적 농도를 2.4배 증가시키고, 클리어런스를 50% 감소시켜 메스꺼움, 저혈압, 실신과 같은 부작용을 유발할 수 있다. 반면, 카르바마제핀은 트라조돈 농도를 60~74% 감소시킬 수 있다.
선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRIs), 삼환계 항우울제(TCAs), 모노아민 산화 효소 억제제(MAOIs)와 병용 시 이론적으로 세로토닌 증후군 위험이 있지만, 트라조돈은 SSRI와 함께 사용했을 때 안전한 것으로 보인다. 그러나 플루옥세틴이나 파록세틴과 병용 시 과도한 진정 작용 및 세로토닌 증후군이 보고된 사례가 있다.
트라조돈은 5-HT2A 수용체 길항제로서, 세로토닌성 환각제 (예: LSD, 실로시빈)의 효과를 감소시킬 수 있다. 연구에 따르면 트라조돈은 50~200mg/일 용량에서 5-HT2A 수용체의 90~97%를 점유하는 것으로 추정된다. 한 사례 보고서에서 LSD를 투여받은 여성이 트라조돈 복용 후 환각 및 생리적 효과 감소를 경험했다.
7. 금기
* 트라조돈 또는 이 약의 구성 성분에 과민반응이 있는 환자에게는 투여를 금한다.
* 심근경색 회복 초기 환자에게는 투여를 금한다.
* 18세 미만 소아 및 청소년의 경우 자살 충동 및 행동의 위험이 증가할 수 있으므로 투여하지 않는다. 항우울제는 소아 및 청소년에서 자살 충동 및 행동의 위험을 증가시킬 수 있으므로 면밀한 모니터링이 권장된다.
8. 신중 투여
다음 환자에게는 신중하게 투여해야 한다.
* 심근 경색 회복 초기 환자 및 심장 질환 환자
* 녹내장, 배뇨 곤란 환자
* 뇌전증 병력 환자
* 조울증 환자
* 정신 분열증 요소가 있는 환자
* 소아·고령자
9. 기타
트라조돈은 알코올 금단 증상, 코카인 사용 장애, 수면 무호흡증, 치매 관련 행동 문제, 만성 통증 질환 등 다양한 질환 치료에 연구되고 있다. 수의학 분야에서는 개와 고양이의 불안감, 심리적 스트레스, 수면 문제 등을 개선하기 위해 사용되기도 한다.