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프리미돈

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목차

1. 개요

프리미돈은 뇌전증 및 본태성 떨림 치료에 사용되는 항경련제이다. 뇌전증의 경우 전신 강직-간대 발작, 단순 부분 발작, 복합 부분 발작 등에 사용되며, 본태성 떨림에는 프로프라놀롤과 함께 일차 치료제로 사용된다. 부작용으로는 졸림, 무기력증, 운동실조 등이 있으며, 드물게 골질환, 혈액 이상 등을 유발할 수 있다. 프리미돈의 항경련 작용 기전은 완전히 밝혀지지 않았으며, 페노바르비탈로 대사된다. 1949년 율 보그에 의해 항경련 효과가 처음 입증되었으며, 1950년대부터 여러 국가에서 시판되었다.

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프리미돈 - [화학 물질]에 관한 문서
약물 정보
프리미돈 구조
프리미돈 구조
프리미돈 ball-and-stick 모델
프리미돈 ball-and-stick 모델
식별 정보
상품명렙시랄, 마이솔린, 레시마틸, 기타
Drugs.comPrimidone
MedlinePlusa682023
DailyMedIDPrimidone
CAS 등록번호125-33-7
PubChem CID4909
DrugBankDB00794
ChemSpider ID4740
UNII13AFD7670Q
KEGGD00474
ChEBI8412
ChEMBL856
IUPAC 명칭5-에틸-5-페닐-1,3-다이아지난-4,6-다이온
SMILESO=C1NCNC(=O)C1(c2ccccc2)CC
StdInChI1S/C12H14N2O2/c1-2-12(9-6-4-3-5-7-9)10(15)13-8-14-11(12)16/h3-7H,2,8H2,1H3,(H,13,15)(H,14,16)
StdInChIKeyDQMZLTXERSFNPB-UHFFFAOYSA-N
동의어데속시페노바르비탈, 데속시페노바르비톤
약리학 정보
투여 경로입
생체 이용률~100%
단백질 결합률25%
대사간
배설콩팥
반감기프리미돈: 5-18시간, 페노바르비탈: 75-120시간, PEMA: 16시간
법적 규제
오스트레일리아S4
브라질C1
캐나다Rx-only
영국POM
미국Rx-only
임신 AUD

2. 의학적 용법

프리미돈은 뇌전증과 본태성 떨림 치료에 사용되는 약물이다.

뇌전증의 경우, 영국에서는 전신 강직-간대 발작 및 복합 부분 발작에, 미국에서는 전신 강직-간대 발작, 단순 부분 발작, 복합 부분 발작, 근간대 발작에 대해 다른 약물과의 병용 또는 단독 요법으로 승인되었다.[12] 청소년 근간대 발작의 경우, 1차 치료제가 효과가 없을 때 2차 치료제로 사용된다.[13] 일반적인 복용량은 하루 100mg에서 125mg 사이이며, 최대 하루 2g까지 조절할 수 있다.[14]

본태성 떨림의 경우, 프리미돈은 프로프라놀롤과 함께 1차 치료제로 사용된다.[119] 떨림 진폭을 줄이는 데 있어 프로프라놀롤과 비슷한 효과를 보이며, 약 50% 정도 감소시킨다.[119] 저용량 요법(250mg/day)은 고용량 요법(750mg/day)만큼 효과가 있다.[120]

2. 1. 뇌전증

프리미돈은 뇌전증 치료에 사용되는 약물이다. 영국에서는 전신 강직-간대 발작 및 복합 부분 발작에, 미국에서는 전신 강직-간대 발작, 단순 부분 발작, 복합 부분 발작, 근간대 발작에 대해 다른 약물과의 병용 또는 단독 요법으로 승인되었다.[12] 청소년 근간대 발작의 경우, 1차 치료제가 효과가 없을 때 2차 치료제로 사용된다.[13] 일반적인 복용량은 하루 100mg에서 125mg 사이이며, 최대 하루 2g까지 조절할 수 있다.[14]

2. 1. 1. 뇌전증 치료의 역사

영국에서는 전신 강직-간대 발작 및 복합 부분 발작에 대해 프리미돈 사용을 허가받았다.[12] 미국에서는 전신 강직-간대 발작, 단순 부분 발작, 복합 부분 발작 및 근간대 발작에 대한 보조 요법(다른 약물과 병용) 및 단독 요법(단독 사용)으로 프리미돈이 승인되었다.[12] 청소년 근간대 발작의 경우, 발프로산 또는 라모트리진이 효과가 없고 다른 2차 요법인 아세타졸아미드가 효과가 없을 때 사용되는 2차 치료제이다.[13]

공개 사례 연구에 따르면 프리미돈은 간질 치료에 효과적이다.[81][87][15][16][17] 프리미돈은 페니토인,[18] 페노바르비탈,[18] 메포바르비탈, 에토토인, 메타르비탈 및 메페니토인과 비교되었다.[18] 성인 비교 시험에서 프리미돈은 동등하게 효과적인 것으로 나타났다.[18]

2. 1. 2. 한국에서의 뇌전증 치료

영국에서는 전신 강직-간대 발작 및 복합 부분 발작에 대해 허가받았다.[12] 미국에서는 프리미돈이 전신 강직-간대 발작, 단순 부분 발작, 복합 부분 발작 및 근간대 발작에 대한 보조 요법(다른 약물과 병용) 및 단독 요법(단독 사용)으로 승인되었다.[12] 청소년 근간대 발작의 경우, 발프로산 또는 라모트리진이 효과가 없고 다른 2차 요법인 아세타졸아미드가 효과가 없을 때 사용되는 2차 치료제이다.[13] 발작 장애의 일반적인 복용량은 100mg/일에서 125mg/일에서 최대 유지 용량인 750mg/일에서 1500mg/일(최대 일일 복용량은 2g)로 조절된다.[14]

공개 사례 연구에 따르면 프리미돈은 간질 치료에 효과적이라고 한다.[81][87][15][16][17] 프리미돈은 페니토인,[18] 페노바르비탈,[18] 메포바르비탈, 에토토인, 메타르비탈 및 메페니토인과 비교되었다.[18] 성인 비교 시험에서 프리미돈은 동등하게 효과적인 것으로 나타났다.[18]

2. 2. 본태성 떨림

프리미돈은 프로프라놀롤과 함께 본태성 떨림 치료에 사용되는 약물이다.[119] 떨림 진폭을 줄이는 데 있어 프로프라놀롤과 비슷한 효과를 보이며, 약 50% 정도 감소시킨다.[119] 두 약물 모두 본태성 떨림에 대해 잘 연구되어 초기 치료에 권장된다. 저용량 요법(250mg/day)은 고용량 요법(750mg/day)만큼 효과가 있다.[120]

2. 2. 1. 본태성 떨림 치료의 발전

프리미돈은 프로프라놀롤과 함께 본태성 떨림의 1차 치료제로 사용된다.[119] 떨림 진폭 감소 효과는 프로프라놀롤과 동일하게 50% 감소 효과를 보인다.[119] 두 약물 모두 이 질환에 대해 잘 연구되었으며, 초기 치료로 권장된다. 하루 250mg (저용량 요법)은 하루 750mg (고용량 요법)만큼 효과가 좋다.[120]

프리미돈은 본태성 떨림에 사용되는 유일한 항경련제는 아니며,[121][122][123][124][125] 다른 약물로는 토피라메이트와 가바펜틴이 있다.[126] 다른 약리학적 제제로는 알프라졸람, 클로나제팜, 아테놀롤, 소타롤, 나도롤, 클로자핀, 니모디핀, 보툴리눔 독소 A가 있다. 이러한 약물 중 많은 수가 프리미돈보다 효과가 덜했다.[19] 프로프라놀롤만이 임상 시험에서 프리미돈과 비교되었다.[19]

2. 2. 2. 한국에서의 본태성 떨림 치료

프리미돈은 프로프라놀롤과 함께 본태성 떨림의 1차 치료제로 사용된다.[119] 떨림 진폭 감소 효과는 프로프라놀롤과 비슷하게 50% 정도이다.[119] 두 약물은 다른 치료법과 달리 본태성 떨림에 대해 잘 연구되어 초기 치료로 권장된다. 하루 250mg (저용량 치료)은 하루 750mg (고용량 치료)과 효과가 비슷하다.[120] 일반적인 용량 범위는 120~250mg/일이며, 하루 2회 나누어 복용하거나 1회 복용한다.[19][14]

프리미돈 외에도 본태성 떨림에 사용되는 항경련제로는 토피라메이트, 가바펜틴 등이 있다.[126] 다른 약물로는 알프라졸람, 클로나제팜, 아테놀롤, 소타롤, 나도롤, 클로자핀, 니모디핀, 보툴리눔 독소 A 등이 있다.[126] 이 약들 중 상당수는 효과가 덜했지만, 일부는 효과가 있었다. 프로프라놀롤만이 임상 시험에서 프리미돈과 비교되었다.[126]

3. 부작용

프리미돈은 다양한 부작용을 유발할 수 있다. 흔한 부작용 외에도 드물게 다음과 같은 부작용이 나타날 수 있다.


  • 피부: 1% 미만의 사용자에게서 발진이 나타나며, 박탈성 피부염, 스티븐스-존슨 증후군, 독성 표피 괴사 용해를 유발할 수 있다.[23][29]
  • 골격계: 골다공증, 골감소증(골다공증에 선행될 수 있음), 골연화증, 골절 등의 골질환을 유발할 수 있다.[30][31][32] 관절통을 유발할 수도 있다.[23]
  • 혈액: 과립구 감소증, 무과립구증, 적혈구 형성 부전, 무형성증, 거대적아구성 빈혈 등이 드물게 나타날 수 있다.[33]
  • 임산부 및 태아: 임산부가 복용 시 신경관 결손, 심혈관 결손, 구개열 없는 구순열 등의 위험이 증가할 수 있다.[37][38] 신생아에게 비타민 K 결핍과 유사한 응고 결함이 나타날 수 있으며, 진정 작용 및 금단 증상을 유발할 수 있다.[37][40]
  • 정신: 우울증, 환청, 과잉 행동, 긴장형 조현병 등의 증상이 나타날 수 있다.[41][42][43][44][45]
  • 기타: 항간질제 과민 증후군(발열, 발진, 림프절병증 등), 고암모니아혈증 뇌병증, 발기 부전 등이 나타날 수 있다.[24][46][47][48]

3. 1. 흔한 부작용

프리미돈은 졸림, 무기력, 운동실조, 시각 장애, 안구진탕, 두통, 현기증을 유발할 수 있다.[130] 이러한 부작용은 사용자 1% 이상에서 발생하는 가장 흔한 부작용이다.[130] 일시적인 메스꺼움과 구토도 흔한 부작용이다.[131]

네 번째 손가락(약지)의 뒤퓌트렌 구축


뒤퓌트렌 구축은 손바닥과 손가락의 근막 질환으로, 손가락(보통 새끼손가락과 약지)이 손바닥 쪽으로 영구적으로 굽어지는 질환이다. 1941년 룬드 박사는 간질 환자에게서 이 질환이 매우 흔하게 나타난다는 사실을 처음으로 언급했다. 룬드는 특발성 및 증상성 간질 환자에게서 동일하게 흔하게 나타나며 간질의 심각성은 중요하지 않다고 언급했다. 그러나 여성의 4분의 1만이 영향을 받은 반면, 남성은 절반이 영향을 받았다.[25] 35년 후, 크리칠리 등은 환자의 간질 유병 기간과 뒤퓌트렌 구축 발생 가능성 사이에 상관관계가 있다고 보고했다. 그들은 이것이 페노바르비탈 치료 때문이며, 페노바르비탈이 말초 조직 성장 인자를 자극한다고 의심했다.[26] 뒤퓌트렌 구축은 거의 백인에게서만 발견되며, 특히 바이킹 후손에게서 가장 흔하며, 북부 스코틀랜드, 노르웨이, 아이슬란드, 호주에서 가장 높은 발병률이 보고된다. 또한 알코올 중독, 심한 흡연, 당뇨병, 신체적 외상(침투성 또는 육체 노동으로 인한), 결핵, HIV와 관련이 있다. 류마티스 관절염 환자는 이 질환에 걸릴 가능성이 낮으며, 하트 박사와 후퍼 박사는 이것이 통풍 환자에서도 알로푸리놀 사용으로 인해 마찬가지라고 추측한다. 항간질제는 유색 인종에서 뒤퓌트렌 구축의 발생률을 증가시키지 않는 것으로 보인다.[25]

프리미돈은 QT 간격 단축 외에도 다른 심혈관 효과가 있다. 페노바르비탈과 프리미돈은 모두 메티오닌 부하 후 공복 상태와 6시간 후에 호모시스테인의 혈청 수치 상승과 관련이 있다. 호모시스테인은 메티오닌에서 파생된 아미노산이다. 이것은 프리미돈 사용자에게서 보고된 낮은 엽산 수치와 거의 확실히 관련이 있다. 호모시스테인 수치가 상승하면 관상 동맥 심장 질환과 관련이 있다. 1985년에는 두 약물 모두 고밀도 지단백 콜레스테롤, 총 콜레스테롤, 아포지단백 A 및 B의 혈청 수치를 증가시키는 것으로 보고되었다.[27]

1975년에 간 포르피린증을 악화시키는 것으로 처음 보고되었다. 1981년에는 프리미돈의 대사 산물 중 하나인 페노바르비탈이 고농도에서만 유의미한 포르피린 수치를 유도하는 것으로 나타났다.[28] 또한 감마-글루타밀 전이 효소 및 알칼리성 인산분해효소와 같은 간 효소의 상승을 유발할 수 있다.[23]

프리미돈 사용자 중 1% 미만이 발진을 경험한다. 카바마제핀, 라모트리진, 페니토인과 비교하면 매우 낮다. 비율은 펠바메이트, 비가바트린, 토피라메이트와 비슷하다.[29] 프리미돈은 또한 박탈성 피부염, 스티븐스-존슨 증후군, 독성 표피 괴사 용해를 유발한다.[23]

구루병 환자의 방사선 사진


프리미돈은 페니토인, 페노바르비탈과 함께 골다공증, 골감소증(골다공증에 선행될 수 있음), 골연화증, 골절과 같은 골질환과 가장 밀접하게 관련된 항간질제 중 하나이다.[30][31][32] 일반적으로 가장 위험하다고 여겨지는 집단은 시설에 수용된 사람, 폐경기 여성, 고령 남성, 둘 이상의 항간질제를 복용하는 사람, 구루병의 위험이 있는 어린이이다.[30] 뼈 탈회는 젊은 사람(25~44세)에게서 가장 두드러지는 것으로 보이며,[31] 1987년의 시설 수용자 연구에서 항간질제를 복용하는 사람의 골연화증 발생률이 노인에게서 예상되는 것과 유사한 것으로 나타났다. 어쨌든, 둘 이상의 항간질제 사용은 간질이 있는 시설 수용 환자에서 간질이 없는 시설 수용 환자에 비해 골질환의 유병률 증가와 관련이 있다. 마찬가지로, 항간질제를 복용하는 폐경기 여성은 약물을 복용하지 않은 여성보다 골절 위험이 더 크다.[30]

항간질제는 여러 가지 방식으로 뼈에 영향을 미친다. 저인산혈증, 저칼슘혈증, 낮은 비타민 D 수치를 유발하고 부갑상선 호르몬을 증가시킨다. 항간질제는 또한 보행 장애를 유발하는 졸음, 운동실조, 떨림을 유발하여 골절 발생률을 높여 발작으로 인한 증가와 간질 환자에게 부과된 활동 제한 외에도 골절 위험을 더욱 증가시킨다. 카바마제핀, 발프로산, 클로나제팜에 대해서도 골절 발생률 증가가 보고되었다. 효소 유도 항간질제를 복용하는 사람의 골절 위험은 효소 비유도 항간질제를 복용하는 사람보다 높다.[31] 위에 언급된 모든 것 외에도 프리미돈은 관절통을 유발할 수 있다.[23]

과립구 감소증, 무과립구증, 적혈구 형성 부전, 무형성증, 거대적아구성 빈혈은 프리미돈 사용과 드물게 관련이 있다.[33] 거대적아구성 빈혈은 지연된 핵 성숙과 정상적인 세포질 성숙이 결합되어 비정상적인 거핵구와 때로는 과분절 호중구로 이어지는 비대해진 적혈구를 특징으로 한다. 병인에 관계없이 모든 거대적아구성 빈혈은 DNA 복제 장애를 수반한다.[34]

프리미돈은 거대적아구성 빈혈의 위험을 증가시키는 것 외에도 다른 오래된 항간질제와 마찬가지로 신경관 결손의 위험도 증가시키며, 다른 효소 유도 항간질제와 마찬가지로 심혈관 결손 및 구개열 없는 구순열의 가능성을 증가시킨다. 간질 여성은 일반적으로 엽산을 복용하도록 권고받지만, 이러한 결손의 예방에 대한 비타민 보충제의 효과에 대해서는 상반된 증거가 있다.[38][39]

또한, 프리미돈을 복용하는 어머니의 신생아에게 비타민 K 결핍과 유사한 응고 결함이 관찰되었다.[37] 이 때문에 프리미돈은 카테고리 D 약물이다.[40]

프리미돈은 페노바르비탈 및 벤조디아제핀과 마찬가지로 신생아에게 진정 작용을 유발할 수 있으며 생후 며칠 이내에 금단 증상을 유발할 수도 있다. 페노바르비탈이 그중 가장 가능성이 높다.[37]

2005년 5월, M. 로페즈-고메즈 박사의 연구팀은 프리미돈 사용과 간질 환자의 우울증 사이의 연관성을 보고했다. 이 연구에서는 부적절한 발작 조절, 외상 후 간질, 다약제 요법 또한 위험 요인이라고 보고했다. 모든 위험 요인 중 프리미돈 사용과 부적절한 발작 조절이 가장 컸으며 오즈비가 각각 4.089와 3.084였다.[41] 1999년 샤퍼 등은 치료 실패 사례 중 하나인 45세 여성이 환청을 경험하여 프리미돈 투여를 중단했다고 보고했다.[42] 또한 어린이에게 과잉 행동을 유발할 수 있다.[43] 이는 혈청 수치가 낮을 때 가장 흔하게 발생한다.[44] 프리미돈 혈청 농도가 정상보다 높아지면서 긴장형 조현병을 앓게 된 사례가 한 건 있다.[45]

프리미돈은 항간질제 과민 증후군과 관련된 항간질제 중 하나이다. 이 증후군은 발열, 발진, 말초 백혈구 증가증, 림프절병증, 때로는 간 괴사로 구성된다.[46]

3. 2. 드문 부작용



뒤퓌트렌 구축은 손바닥과 손가락의 근막 질환으로, 손가락(보통 새끼손가락과 약지)이 손바닥 쪽으로 영구적으로 굽어지는 질환이다. 1941년 룬드 박사는 프리미돈이 시판되기 14년 전에 간질 환자에게서 매우 흔하게 나타난다는 사실을 처음으로 언급했다. 룬드는 특발성 및 증상성 간질 환자에게서 동일하게 흔하게 나타나며 간질의 심각성은 중요하지 않다고 언급했다. 그러나 여성의 4분의 1만이 영향을 받은 반면, 남성은 절반이 영향을 받았다.[25] 35년 후, 크리칠리 등은 환자의 간질 유병 기간과 뒤퓌트렌 구축 발생 가능성 사이에 상관관계가 있다고 보고했다. 그들은 이것이 페노바르비탈 치료 때문이며, 페노바르비탈이 말초 조직 성장 인자를 자극한다고 의심했다.[26] 뒤퓌트렌 구축은 거의 백인에게서만 발견되며, 특히 바이킹 후손에게서 가장 흔하며, 북부 스코틀랜드, 노르웨이, 아이슬란드, 호주에서 가장 높은 발병률이 보고된다. 또한 알코올 중독, 심한 흡연, 당뇨병, 신체적 외상(침투성 또는 육체 노동으로 인한), 결핵, HIV와 관련이 있다. 류마티스 관절염 환자는 이 질환에 걸릴 가능성이 낮으며, 하트 박사와 후퍼 박사는 이것이 통풍 환자에서도 알로푸리놀 사용으로 인해 마찬가지라고 추측한다. 항간질제는 유색 인종에서 뒤퓌트렌 구축의 발생률을 증가시키지 않는 것으로 보인다.[25]

프리미돈은 QT 간격 단축 외에도 다른 심혈관 효과가 있다. 페노바르비탈과 프리미돈은 모두 메티오닌 부하 후 공복 상태와 6시간 후에 호모시스테인의 혈청 수치 상승과 관련이 있다. 호모시스테인은 메티오닌에서 파생된 아미노산이다. 이것은 프리미돈 사용자에게서 보고된 낮은 엽산 수치와 거의 확실히 관련이 있다. 호모시스테인 수치가 상승하면 관상 동맥 심장 질환과 관련이 있다. 1985년에는 두 약물 모두 고밀도 지단백 콜레스테롤, 총 콜레스테롤, 아포지단백 A 및 B의 혈청 수치를 증가시키는 것으로 보고되었다.[27]

1975년에 간 포르피린증을 악화시키는 것으로 처음 보고되었다. 1981년에는 프리미돈의 대사 산물 중 하나인 페노바르비탈이 고농도에서만 유의미한 포르피린 수치를 유도하는 것으로 나타났다.[28] 또한 감마-글루타밀 전이 효소 및 알칼리성 인산분해효소와 같은 간 효소의 상승을 유발할 수 있다.[23]

프리미돈 사용자 중 1% 미만이 발진을 경험한다. 카바마제핀, 라모트리진, 페니토인과 비교하면 매우 낮다. 비율은 펠바메이트, 비가바트린, 토피라메이트와 비슷하다.[29] 프리미돈은 또한 박탈성 피부염, 스티븐스-존슨 증후군, 독성 표피 괴사 용해를 유발한다.[23]

프리미돈은 페니토인, 페노바르비탈과 함께 골다공증, 골감소증(골다공증에 선행될 수 있음), 골연화증, 골절과 같은 골질환과 가장 밀접하게 관련된 항간질제 중 하나이다.[30][31][32] 일반적으로 가장 위험하다고 여겨지는 집단은 시설에 수용된 사람, 폐경기 여성, 고령 남성, 둘 이상의 항간질제를 복용하는 사람, 구루병의 위험이 있는 어린이이다.[30] 뼈 탈회는 젊은 사람(25~44세)에게서 가장 두드러지는 것으로 보이며,[31] 1987년의 시설 수용자 연구에서 항간질제를 복용하는 사람(항간질제를 복용하지 않는 37명 중 아무도 없음)의 골연화증 발생률이 노인에게서 예상되는 것과 유사한 것으로 나타났다. 저자는 이것이 이전 연구 결과에 대한 반응으로 식단, 햇빛 노출, 운동의 개선 때문이거나, 이 효과를 더 일찍 보고한 북유럽 국가보다 런던이 더 햇볕이 잘 들었기 때문이라고 추측했다.[32] 둘 이상의 항간질제 사용은 간질이 있는 시설 수용 환자에서 간질이 없는 시설 수용 환자에 비해 골질환의 유병률 증가와 관련이 있다. 마찬가지로, 항간질제를 복용하는 폐경기 여성은 약물을 복용하지 않은 여성보다 골절 위험이 더 크다.[30]

항간질제는 여러 가지 방식으로 뼈에 영향을 미친다. 저인산혈증, 저칼슘혈증, 낮은 비타민 D 수치를 유발하고 부갑상선 호르몬을 증가시킨다. 항간질제는 또한 보행 장애를 유발하는 졸음, 운동실조, 떨림을 유발하여 골절 발생률을 높여 발작으로 인한 증가와 간질 환자에게 부과된 활동 제한 외에도 골절 위험을 더욱 증가시킨다. 카바마제핀, 발프로산, 클로나제팜에 대해서도 골절 발생률 증가가 보고되었다. 효소 유도 항간질제를 복용하는 사람의 골절 위험은 효소 비유도 항간질제를 복용하는 사람보다 높다.[31] 위에 언급된 모든 것 외에도 프리미돈은 관절통을 유발할 수 있다.[23]

과립구 감소증, 무과립구증, 적혈구 형성 부전, 무형성증, 거대적아구성 빈혈은 프리미돈 사용과 드물게 관련이 있다.[33] 거대적아구성 빈혈은 실제로 형태학적 특징을 공유하는 관련 질환 그룹으로, 지연된 핵 성숙과 정상적인 세포질 성숙이 결합되어 비정상적인 거핵구와 때로는 과분절 호중구로 이어지는 비정상적으로 높은 핵-세포질 비율을 가진 비대해진 적혈구를 특징으로 한다. 병인에 관계없이 모든 거대적아구성 빈혈은 DNA 복제 장애를 수반한다.[34] 이 질환에 걸리는 항간질제 사용자는 과일과 채소가 없는 단조로운 식단을 섭취하는 경향이 있다.[35]

이 길항 효과는 이수소엽산 환원 효소의 억제 때문이 아니라 엽산 대사 결함 때문이다. 이 효소는 이수소엽산을 테트라히드로엽산으로 산화환원하는 역할을 한다.[36]

프리미돈은 거대적아구성 빈혈의 위험을 증가시키는 것 외에도 다른 오래된 항간질제와 마찬가지로 신경관 결손의 위험도 증가시키며,[37] 다른 효소 유도 항간질제와 마찬가지로 심혈관 결손 및 구개열 없는 구순열의 가능성을 증가시킨다.[38] 간질 여성은 일반적으로 엽산을 복용하도록 권고받지만,[37] 이러한 결손의 예방에 대한 비타민 보충제의 효과에 대해서는 상반된 증거가 있다.[38][39]

또한, 프리미돈을 복용하는 어머니의 신생아에게 비타민 K 결핍과 유사한 응고 결함이 관찰되었다.[37] 이 때문에 프리미돈은 카테고리 D 약물이다.[40]

프리미돈은 페노바르비탈 및 벤조디아제핀과 마찬가지로 신생아에게 진정 작용을 유발할 수 있으며 생후 며칠 이내에 금단 증상을 유발할 수도 있다. 페노바르비탈이 그중 가장 가능성이 높다.[37]

2005년 5월, M. 로페즈-고메즈 박사의 연구팀은 프리미돈 사용과 간질 환자의 우울증 사이의 연관성을 보고했다. 이 연구에서는 부적절한 발작 조절, 외상 후 간질, 다약제 요법 또한 위험 요인이라고 보고했다. 다약제 요법은 또한 발작 조절 불량과 관련이 있었다. 모든 위험 요인 중 프리미돈 사용과 부적절한 발작 조절이 가장 컸으며 오즈비가 각각 4.089와 3.084였다. 그들은 간질 환자의 우울증과 관련된 요인을 찾고 있었다.[41] 1999년 샤퍼 등은 치료 실패 사례 중 하나인 3개월 반 동안 리튬 600mg/일, 클로자핀 12.5mg/일, 트라조돈 50mg/일, 알프라졸람 4mg/일을 복용하고 프리미돈 50mg/일을 복용하는 45세 여성이 환청을 경험하여 프리미돈 투여를 중단했다고 보고했다.[42] 또한 어린이에게 과잉 행동을 유발할 수 있다.[43] 이는 혈청 수치가 낮을 때 가장 흔하게 발생한다.[44] 프리미돈 혈청 농도가 정상보다 높아지면서 긴장형 조현병을 앓게 된 사례가 한 건 있다.[45]

프리미돈은 다른 항간질제인 카바마제핀, 페니토인, 페노바르비탈과 함께 항간질제 과민 증후군과 관련된 항간질제 중 하나이다. 이 증후군은 발열, 발진, 말초 백혈구 증가증, 림프절병증, 때로는 간 괴사로 구성됩니다.[46]

2002년 초 나고야 시 히가시 종합병원의 카타노 히로유키는 별아교세포종, 일종의 뇌종양 수술을 받기 전 5년 동안 프리미돈 단일 요법으로 안정된 환자에게서 고암모니아혈증 뇌병증을 보고했습니다. 또한, 수술 후 그의 페노바르비탈 수치가 설명할 수 없이 상승했습니다. 이것은 바르비투르산염보다 발프로산염에서 훨씬 더 흔합니다.[47] 무작위 대조 시험에서 프리미돈이 페니토인, 카바마제핀 또는 페노바르비탈보다 발기 부전을 유발할 가능성이 더 높다는 사실이 밝혀졌습니다.[24] 페니토인과 마찬가지로, 프리미돈은 림프절병증과 드물게 관련이 있습니다.[48] 프리미돈은 또한 구토를 유발할 수 있으며, 이는 사용자 중 1.0~0.1%에서 발생합니다.[23]

3. 3. 기타 부작용

프리미돈은 졸림, 무기력, 운동실조, 시각 장애, 안구진탕, 두통, 현기증을 유발할 수 있다.[130] 이러한 부작용은 사용자 1% 이상에서 발생하는 가장 흔한 부작용이다.[14] 일시적인 메스꺼움과 구토도 흔한 부작용이다.[131]

뒤퓌트렌 구축은 손바닥과 손가락의 근막 질환으로, 손가락(보통 새끼손가락과 약지)이 손바닥 쪽으로 영구적으로 굽어지는 질환이다. 1941년 룬드 박사는 간질 환자에게서 이 질환이 매우 흔하게 나타난다고 처음으로 언급했다. 그는 특발성 및 증상성 간질 환자에게서 동일하게 흔하며, 간질의 심각성은 중요하지 않다고 지적했다. 그러나 여성의 4분의 1만이 영향을 받은 반면, 남성은 절반이 영향을 받았다.[25] 35년 후, 크리칠리 등은 환자의 간질 유병 기간과 뒤퓌트렌 구축 발생 가능성 사이에 상관관계가 있다고 보고했다. 그들은 이것이 페노바르비탈 치료 때문이며, 페노바르비탈이 말초 조직 성장 인자를 자극한다고 의심했다.[26] 뒤퓌트렌 구축은 거의 백인에게서만 발견되며, 특히 바이킹 후손에게서 가장 흔하며, 북부 스코틀랜드, 노르웨이, 아이슬란드, 호주에서 가장 높은 발병률이 보고된다. 또한 알코올 중독, 심한 흡연, 당뇨병, 신체적 외상(침투성 또는 육체 노동으로 인한), 결핵, HIV와 관련이 있다. 류마티스 관절염 환자는 이 질환에 걸릴 가능성이 낮으며, 하트 박사와 후퍼 박사는 이것이 통풍 환자에서도 알로푸리놀 사용으로 인해 마찬가지라고 추측한다. 항간질제는 유색 인종에서 뒤퓌트렌 구축의 발생률을 증가시키지 않는 것으로 보인다.[25]

프리미돈은 QT 간격 단축 외에도 다른 심혈관 효과가 있다. 페노바르비탈과 프리미돈은 모두 메티오닌 부하 후 공복 상태와 6시간 후에 호모시스테인의 혈청 수치 상승과 관련이 있다. 호모시스테인은 메티오닌에서 파생된 아미노산이다. 이것은 프리미돈 사용자에게서 보고된 낮은 엽산 수치와 거의 확실히 관련이 있다. 호모시스테인 수치가 상승하면 관상 동맥 심장 질환과 관련이 있다. 1985년에는 두 약물 모두 고밀도 지단백 콜레스테롤, 총 콜레스테롤, 아포지단백 A 및 B의 혈청 수치를 증가시키는 것으로 보고되었다.[27]

1975년에 간 포르피린증을 악화시키는 것으로 처음 보고되었다. 1981년에는 프리미돈의 대사 산물 중 하나인 페노바르비탈이 고농도에서만 유의미한 포르피린 수치를 유도하는 것으로 나타났다.[28] 또한 감마-글루타밀 전이 효소 및 알칼리성 인산분해효소와 같은 간 효소의 상승을 유발할 수 있다.[23]

프리미돈 사용자 중 1% 미만이 발진을 경험한다. 카바마제핀, 라모트리진, 페니토인과 비교하면 매우 낮다. 비율은 펠바메이트, 비가바트린, 토피라메이트와 비슷하다.[29] 프리미돈은 또한 박탈성 피부염, 스티븐스-존슨 증후군, 독성 표피 괴사 용해를 유발한다.[23]

프리미돈은 페니토인, 페노바르비탈과 함께 골다공증, 골감소증(골다공증에 선행될 수 있음), 골연화증, 골절과 같은 골질환과 가장 밀접하게 관련된 항간질제 중 하나이다.[30][31][32] 일반적으로 가장 위험하다고 여겨지는 집단은 시설에 수용된 사람, 폐경기 여성, 고령 남성, 둘 이상의 항간질제를 복용하는 사람, 구루병의 위험이 있는 어린이이다.[30] 뼈 탈회는 젊은 사람(25~44세)에게서 가장 두드러지는 것으로 보이며,[31] 1987년의 시설 수용자 연구에서 항간질제를 복용하는 사람(항간질제를 복용하지 않는 37명 중 아무도 없음)의 골연화증 발생률이 노인에게서 예상되는 것과 유사한 것으로 나타났다. 저자는 이것이 이전 연구 결과에 대한 반응으로 식단, 햇빛 노출, 운동의 개선 때문이거나, 이 효과를 더 일찍 보고한 북유럽 국가보다 런던이 더 햇볕이 잘 들었기 때문이라고 추측했다.[32] 어쨌든, 둘 이상의 항간질제 사용은 간질이 있는 시설 수용 환자에서 간질이 없는 시설 수용 환자에 비해 골질환의 유병률 증가와 관련이 있다. 마찬가지로, 항간질제를 복용하는 폐경기 여성은 약물을 복용하지 않은 여성보다 골절 위험이 더 크다.[30]

항간질제는 여러 가지 방식으로 뼈에 영향을 미친다. 저인산혈증, 저칼슘혈증, 낮은 비타민 D 수치를 유발하고 부갑상선 호르몬을 증가시킨다. 항간질제는 또한 보행 장애를 유발하는 졸음, 운동실조, 떨림을 유발하여 골절 발생률을 높여 발작으로 인한 증가와 간질 환자에게 부과된 활동 제한 외에도 골절 위험을 더욱 증가시킨다. 카바마제핀, 발프로산, 클로나제팜에 대해서도 골절 발생률 증가가 보고되었다. 효소 유도 항간질제를 복용하는 사람의 골절 위험은 효소 비유도 항간질제를 복용하는 사람보다 높다.[31] 위에 언급된 모든 것 외에도 프리미돈은 관절통을 유발할 수 있다.[23]

과립구 감소증, 무과립구증, 적혈구 형성 부전, 무형성증, 거대적아구성 빈혈은 프리미돈 사용과 드물게 관련이 있다.[33] 거대적아구성 빈혈은 실제로 형태학적 특징을 공유하는 관련 질환 그룹으로, 지연된 핵 성숙과 정상적인 세포질 성숙이 결합되어 비정상적인 거핵구와 때로는 과분절 호중구로 이어지는 비정상적으로 높은 핵-세포질 비율을 가진 비대해진 적혈구를 특징으로 한다. 병인에 관계없이 모든 거대적아구성 빈혈은 DNA 복제 장애를 수반한다.[34] 이 질환에 걸리는 항간질제 사용자는 과일과 채소가 없는 단조로운 식단을 섭취하는 경향이 있다.[35] 이 길항 효과는 이수소엽산 환원 효소의 억제 때문이 아니라 엽산 대사 결함 때문이다.

프리미돈은 거대적아구성 빈혈의 위험을 증가시키는 것 외에도 다른 오래된 항간질제와 마찬가지로 신경관 결손의 위험도 증가시키며,[37] 다른 효소 유도 항간질제와 마찬가지로 심혈관 결손 및 구개열 없는 구순열의 가능성을 증가시킨다.[38] 간질 여성은 일반적으로 엽산을 복용하도록 권고받지만,[37] 이러한 결손의 예방에 대한 비타민 보충제의 효과에 대해서는 상반된 증거가 있다.[38][39]

또한, 프리미돈을 복용하는 어머니의 신생아에게 비타민 K 결핍과 유사한 응고 결함이 관찰되었다.[37] 이 때문에 프리미돈은 카테고리 D 약물이다.[40]

프리미돈은 페노바르비탈 및 벤조디아제핀과 마찬가지로 신생아에게 진정 작용을 유발할 수 있으며 생후 며칠 이내에 금단 증상을 유발할 수도 있다. 페노바르비탈이 그중 가장 가능성이 높다.[37]

2005년 5월, M. 로페즈-고메즈 박사의 연구팀은 프리미돈 사용과 간질 환자의 우울증 사이의 연관성을 보고했다. 이 연구에서는 부적절한 발작 조절, 외상 후 간질, 다약제 요법 또한 위험 요인이라고 보고했다. 다약제 요법은 또한 발작 조절 불량과 관련이 있었다. 모든 위험 요인 중 프리미돈 사용과 부적절한 발작 조절이 가장 컸으며 오즈비가 각각 4.089와 3.084였다.[41] 1999년 샤퍼 등은 치료 실패 사례 중 하나인 3개월 반 동안 리튬 600mg/일, 클로자핀 12.5mg/일, 트라조돈 50mg/일, 알프라졸람 4mg/일을 복용하고 프리미돈 50mg/일을 복용하는 45세 여성이 환청을 경험하여 프리미돈 투여를 중단했다고 보고했다.[42] 또한 어린이에게 과잉 행동을 유발할 수 있다.[43] 이는 혈청 수치가 낮을 때 가장 흔하게 발생한다.[44] 프리미돈 혈청 농도가 정상보다 높아지면서 긴장형 조현병을 앓게 된 사례가 한 건 있다.[45]

프리미돈은 다른 항간질제인 카바마제핀, 페니토인, 페노바르비탈과 함께 항간질제 과민 증후군과 관련된 항간질제 중 하나이다. 이 증후군은 발열, 발진, 말초 백혈구 증가증, 림프절병증, 때로는 간 괴사로 구성된다.[46]

2002년 초 나고야 시 히가시 종합병원의 카타노 히로유키는 별아교세포종, 일종의 뇌종양 수술을 받기 전 5년 동안 프리미돈 단일 요법으로 안정된 환자에게서 고암모니아혈증 뇌병증을 보고했다. 또한, 수술 후 그의 페노바르비탈 수치가 설명할 수 없이 상승했다. 이것은 바르비투르산염보다 발프로산염에서 훨씬 더 흔하다.[47] 무작위 대조 시험에서 프리미돈이 페니토인, 카바마제핀 또는 페노바르비탈보다 발기 부전을 유발할 가능성이 더 높다는 사실이 밝혀졌다.[24] 페니토인과 마찬가지로, 프리미돈은 림프절병증과 드물게 관련이 있다.[48] 프리미돈은 또한 구토를 유발할 수 있으며, 이는 사용자 중 1.0~0.1%에서 발생한다.[23]

3. 4. 과다 복용

프리미돈 과다 복용 시 가장 흔하게 나타나는 증상은 심부 건 반사 소실과 혼수이며, 회복기에는 방향 감각 상실, 구음 장애, 안구 진탕, 운동 실조[49], 무기력, 졸음, 구토, 메스꺼움, 그리고 때로는 시간이 지나면서 줄어드는 국소 신경 결손이 나타난다.[50] 섭취 후 5~7일 이내에 완전히 회복된다.[49] 프리미돈 중독 증상은 페노바르비탈로의 생체 변환 때문으로 알려져 있지만, 프리미돈 자체로도 독성 효과가 있다.[50] 때때로 발생하는 대량의 결정뇨는 페노바르비탈과 구별되는 증상이다.[49][86][51][52] 결정은 흰색,[50][51] 바늘 모양이며,[86] 프리미돈으로 구성된 육각형 판으로 반짝인다.[50][51]

1978년부터 1982년까지 네덜란드에서만 34건의 프리미돈 중독 의심 사례가 발생했다. 이 중 프리미돈 중독은 페노바르비탈 중독보다 훨씬 드물었는데, 성인 27건이 네덜란드 국립 독극물 통제 센터에 보고되었다. 이 중 한 명은 페니토인 및 페노바르비탈과 함께 복용하다 사망했고, 12명은 졸음, 4명은 혼수상태를 보였다.[86]

프리미돈 과다 복용 치료법으로는 혈액 관류와 강제 이뇨,[86] 베메그리드와 아미페나졸의 병용;[83] 베메그리드, 스피로노락톤, 카페인, 펜틸렌테트라졸, 스트로판틴, 페니실린 및 스트렙토마이신의 병용이 있다.[85]

사망한 것으로 보고된 성인 3명의 복용량은 20~30g이었다.[49][83][85] 그러나 생존한 성인 2명은 30g[49], 25g,[83] 및 22.5g을 복용했다.[50] 한 여성은 룸메이트의 프리미돈 750mg을 섭취한 후 프리미돈 중독 증상을 경험했다.[53]

4. 약물 상호작용

프리미돈은 다양한 약물과 상호작용하여 효과가 변하거나 부작용이 나타날 수 있다. 모노아민 산화 효소 억제제(MAOI), 다른 항경련제, 특정 효소 기질, 에스트로겐 등과 상호작용하며, 아미노피린, 덱사메타손, 펜타닐 등의 약물 대사에도 영향을 미친다.

4. 1. 주요 상호작용 약물

모노아민 산화 효소 억제제(MAOI)인 아이소카르복사지드, 페넬진, 프로카바진, 셀레길린, 트라닐시프로민과 함께 프리미돈을 복용하거나, 이 약물 중 하나를 중단한 후 2주 이내에 복용하면 프리미돈의 효과가 강화되거나 발작 패턴이 변경될 수 있다.[54] 아이소니아지드는 MAOI 특성을 가진 항결핵제인데, 프리미돈의 대사를 강력하게 억제하는 것으로 알려져 있다.[55]

프리미돈은 다른 항경련제와도 상호 작용한다. 클로바잠은 프리미돈의 청소를 감소시키고,[56] 메숙시미드는 프리미돈 사용자의 혈장 내 페노바르비탈 수치를 증가시킨다.[57] 프리미돈과 페노바르비탈은 모두 CYP3A4를 통해 카바마제핀의 대사를 촉진하고,[58] 라모트리진의 겉보기 청소율은 프리미돈에 의해 증가한다.[59] CYP3A4 유도제일 뿐만 아니라 CYP1A2 유도제이기도 하여 플루복사민, 클로자핀, 올란자핀, 삼환계 항우울제와 같은 기질과 상호 작용한다.[60]

또한, 프리미돈은 다음과 같은 기질들과 상호작용한다.

프리미돈은 에스트로겐과도 상호 작용한다.[54]

프리미돈과 다른 효소 유도 항경련제는 아미노피린의 반감기를 약 절반(6.2 ± 1.9 시간 vs. 11.2 ± 4.2 시간)으로 줄이고, 청소율을 거의 70% 증가시킬 수 있다. 페노바르비탈은 반감기를 4.8 ± 1.3으로 줄이고 청소율을 거의 109% 증가시킨다.[61] 또한, 합성 스테로이드 호르몬인 덱사메타손의 대사를 방해하여, 영국에 거주하는 14세 환자의 치료 요법에서 덱사메타손을 중단하자 고코르티솔혈증이 나타났다.[62] 워싱턴 대학교 의과대학 마취과 소속 템펠호프(Tempelhoff)와 동료들은 1990년에 프리미돈과 다른 항경련제가 환자의 심박수를 기준으로 개두술 중 필요한 펜타닐의 양을 증가시킨다고 보고했다.[63]

5. 작용 기전

프리미돈의 항경련 작용 기전은 50년이 넘도록 정확히 알려져 있지 않다.[64] 이는 전압 의존성 나트륨 채널과 상호작용하여 활동 전위의 고주파 반복 발화를 억제하는 것으로 여겨진다.[65]

본태성 진전에서 프리미돈의 효과는 페닐에틸말론아미드(PEMA)에 의해 매개되지 않는다.[66]

주요 대사체인 페노바르비탈 역시 강력한 항경련제이며, 여러 형태의 간질에서 프리미돈의 효과에 기여할 가능성이 높다. ''브레너의 약리학''에 따르면, 페노바르비탈은 GABA 매개 염소 이온 유입을 증가시켜 막 전위를 과분극시킨다. 프리미돈은 최근 TRPM3 이온 채널을 직접적으로 억제하는 것으로 나타났다.[67] 이 효과가 항경련 효과에 기여하는지는 알려져 있지 않지만, 2021년에는 TRPM3의 기능 획득 돌연변이가 간질 및 지적 장애와 관련이 있는 것으로 나타났다.[68]

6. 약동학

프리미돈은 페노바르비탈과 PEMA로 전환되는데,[69] 어떤 시토크롬 P450 효소가 관여하는지는 아직 알려지지 않았다.[55] 페노바르비탈은 p-히드록시페노바르비탈로 대사된다.[70] 프리미돈 대사 속도는 페노바르비탈 전처리로 크게 가속화되고, 프리미돈 전처리로는 약간 가속화되며, PEMA 전처리로는 감소한다.[71] 1983년에는 새로운 소량 대사체인 p-히드록시프리미돈이 발견되었다.[72]

프리미돈, 카르바마제핀, 페노바르비탈, 페니토인은 현존하는 가장 강력한 간 효소 유도 약물 중 하나이며, 이는 치료 용량에서 발생한다. 이 약물을 복용하는 사람들은 기록상 가장 높은 수준의 간 효소 유도를 보였다.[61] CYP3A4의 유도제일 뿐만 아니라 CYP1A2의 유도제이기도 하여 플루복사민, 클로자핀, 올란자핀, 삼환계 항우울제와 같은 기질과 상호 작용하며, 담배 제품의 독성을 증가시킬 수 있다. 대사산물인 페노바르비탈은 CYP2C9,[60] CYP2B6,[73] CYP2C8, CYP2C19, CYP2A6, CYP3A5,[74] CYP1E1, CYP2E 하위 계열의 기질이다.[75] 이러한 동종 효소의 유전자 발현은 사람 프레그난 X 수용체(PXR) 및 구성적 안드로스탄 수용체(CAR)에 의해 조절된다. CYP2B6의 페노바르비탈 유도는 PXR과 CAR에 의해 매개된다.[74][76] 프리미돈은 PXR을 활성화하지 않는다.[77]

프리미돈이 페노바르비탈로 대사되는 속도는 나이와 역관계가 있었고, 가장 높은 비율은 가장 나이가 많은 환자(최대 55세)에게서 나타났다.[78] 70~81세는 18~26세에 비해 프리미돈, 페노바르비탈, PEMA의 신장 청소율이 통계적으로 유의미하게 감소했으며, 소변에서 PEMA의 비율이 더 높았다.[79] 임상적 유의성은 알려지지 않았다.

프리미돈이 페노바르비탈로 전환되는 비율은 개에서 5%, 사람에서 15%로 추정된다. 12년 후 연구에서는 섭취된 프리미돈 1mg/kg당 혈청 페노바르비탈은 0.111 mg/100 mL였다. 1년 전 출판된 저자들은 프리미돈의 24.5%가 페노바르비탈로 대사된다고 추정했지만, Kappy와 Buckley가 보고한 환자는 대량 투여 시 혈청 농도가 8.5 mg/100 mL 대신 44.4 mg/100 mL였을 것이다. Morley와 Wynne이 보고한 환자는 혈청 바르비투르산염 수치가 50 mg/100 mL였을 것이고, 이는 치명적이었을 것이다.[49]

7. 역사

프리미돈의 간질 치료 효과는 1949년 율 보그가 처음 입증했다.[81] 그는 프리미돈이 페노바르비톨과 유사한 항경련제 효과를 가지지만, 진정 효과는 더 적다는 것을 발견했다.[82]

1950년, 프리미돈은 영국[83][84]과 독일에서 아스트라제네카(AstraZeneca)로 알려진 Imperial Chemical Industry에 의해 시장에 출시되었다.[85] 1952년에는 네덜란드에서 승인되었다.[86]

같은 해, 핸들리 박사와 스튜어트 박사는 프리미돈이 다른 치료법에 반응하지 않는 환자 치료에 효과가 있으며, 특발성 전신 발작 환자에게 더 효과적임을 입증했다.[81] 1953년, 휘티 박사는 프리미돈이 치료에 저항하는 정신 운동 간질 환자에게 도움이 된다고 언급했으며, 독성 효과는 경미하다고 보고했다.[87] 같은 해 프랑스에서 승인되었다.[88] 1954년, 프리미돈은 와이어스(Wyeth)에 의해 미국에서 미솔린이라는 브랜드 이름으로 출시되었다.[89]

8. 기타 용도

프리미돈은 금박돼지의 공격적 행동과 식인 풍습 예방, 개와 다른 동물의 신경 장애 치료 등 수의학적 용도로 사용된다.[108][109]

참조

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