아미카신
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1. 개요
아미카신은 주로 내성균주인 그람 음성균에 의한 심각한 감염 치료에 사용되는 항생제이다. 기관지확장증, 골 및 관절 감염, 폐렴, 패혈증 등 다양한 감염에 사용되며, 리포솜 흡입 현탁액 형태로는 마이코박테리움 아비움 복합체(MAC) 치료에 사용하도록 승인되었다. 아미카신은 신장 기능이 저하된 노인이나 어린이, 임산부에게는 신중하게 사용해야 하며, 신독성, 이독성, 신경독성 등의 부작용이 나타날 수 있다. 아미카신은 카나마이신 A에서 파생되며, 다양한 동물에게도 광범위하게 사용된다.
아미카신은 주로 내성균주인 호기성 그람 음성균에 의한 심각한 감염 치료에 사용되며, 특히 ''Pseudomonas'', ''Acinetobacter'', ''Enterobacter'', ''E. coli'', ''Proteus'', ''Klebsiella'', ''Serratia'' 감염에 효과적이다.[11] 아미카신이 강력하게 영향을 미치는 유일한 그람 양성균은 ''포도상구균''[11]과 ''노카르디아''이다.[12] 비결핵성 미코박테리움 감염과 결핵(감수성 균주에 의해 발생한 경우) 치료에도 사용될 수 있다.[6] 단독으로는 거의 사용되지 않고,[13] 기관지확장증,[14] 골 및 관절 감염, 과립구 감소증(암 환자에게 티카실린과 병용[15]), 복강 내 감염(예: 복막염, 클린다마이신, 메트로니다졸, 피페라실린/타조박탐, 또는 암피실린/설박탐과 같은 다른 약물과 병용), 수막염(특정 균에 따라 이미페넴, 메로페넴, 콜리스틴, 암피실린, 3세대 세팔로스포린 등과 병용), 미코박테리아 감염, ''Rhodococcus equi'' 감염, 호흡기 감염, 패혈증(베타-락탐 또는 카바페넴과 병용), 피부 및 봉합 부위 감염,[11] 요로 감염 등 다양한 상황에서 사용된다.[6] 또한 호중구 감소증 및 발열이 있는 사람들을 위한 경험적 치료를 위해 베타-락탐 항생제와 병용될 수 있다.[6]
2. Medical uses
2. 1. 구체적인 사용 예시
아미카신은 주로 내성균주인 호기성 그람 음성균에 의한 심각한 감염 치료에 사용된다. 특히 ''Pseudomonas'', ''Acinetobacter'', ''Enterobacter'', ''E. coli'', ''Proteus'', ''Klebsiella'', ''Serratia'' 감염에 효과적이다.[11] 아미카신이 강력하게 영향을 미치는 유일한 그람 양성균은 ''포도상구균''[11]과 ''노카르디아''이다.[12] 비결핵성 미코박테리움 감염과 결핵(감수성 균주에 의해 발생한 경우) 치료에도 사용될 수 있다.[6]
아미카신은 다음과 같은 상황에서 자주 사용된다:[6]
| 질병 | 설명 및 다른 약물과의 병용 |
|---|---|
| 기관지확장증[14] | |
| 골 및 관절 감염 | |
| 과립구 감소증 | 암 환자에게 티카실린과 병용[15] |
| 복강 내 감염 (예: 복막염) | 클린다마이신, 메트로니다졸, 피페라실린/타조박탐, 또는 암피실린/설박탐과 같은 다른 약물과 병용 |
| 수막염 | |
| 미코박테리아 감염 | 활동성 결핵에 대한 2차 약물 포함.[16] Mycobacterium avium, M. abcessus, M. chelonae, M. fortuitum에 의한 감염에도 사용. |
| Rhodococcus equi 감염 | 결핵과 유사한 감염 |
| 호흡기 감염 | 병원 획득 폐렴에 대한 베타-락탐 또는 카바페넴의 보조 요법 포함 |
| 패혈증 | 신생아의 경우를 포함, 베타-락탐 또는 카바페넴의 보조 요법[11] |
| 피부 및 봉합 부위 감염[11] | |
| 요로 감염 | 덜 독성이 있는 약물에 내성이 있는 세균(주로 장내세균과 또는 P. aeruginosa)에 의해 발생 |
아미카신은 호중구 감소증 및 발열이 있는 사람들을 위한 경험적 치료를 위해 베타-락탐 항생제와 병용될 수 있다.[6]
2. 2. Available forms
마이코박테리움 아비움 복합체 (MAC) 치료를 위해 미국[17][18]과 유럽 연합[4]에서 리포솜 흡입 현탁액도 사용하도록 승인되었다.아미카신 리포솜 흡입 현탁액은 미국 항생제 및 항진균제에 대한 제한적 인구 경로 (LPAD 경로)에 따라 승인된 최초의 약물이며, 가속 승인 경로에 따라 승인되었다.[17] 미국 식품의약국 (FDA)은 아미카신 리포솜 흡입 현탁액에 대해 신속 심사, 획기적인 치료법, 우선 심사, 자격 감염성 질환 제품 (QIDP) 지정을 부여했다.[17] FDA는 Insmed, Inc.에 아리카이세에 대한 승인을 부여했다.[17]
네뷸라이저를 통해 흡입하는 치료법인 아미카신 리포솜 흡입 현탁액의 안전성과 효능은 무작위 대조 임상 시험에서 입증되었다. 이 임상 시험에서는 환자들이 두 치료 그룹 중 하나로 배정되었다.[17] 한 그룹은 아미카신 리포솜 흡입 현탁액과 배경 다제 항생제 요법을 받았고, 다른 그룹은 배경 다제 항생제 요법만 받았다.[17] 치료 6개월째에 아미카신 리포솜 흡입 현탁액으로 치료받은 환자의 29%가 연속 3개월 동안 객담 배양 검사에서 미생물이 전혀 자라지 않았으며, 아미카신 리포솜 흡입 현탁액으로 치료받지 않은 환자는 9%였다.[17]
3. Special populations
아미카신은 신장 기능이 연령에 따라 감소하는 노인과 신장이 아직 완전히 발달하지 않은 어린이에게 더 작은 용량으로 사용해야 한다. 미국과 호주 모두에서 임신 카테고리 D로 간주되며, 이는 태아에게 해를 끼칠 가능성이 있음을 의미한다.[6] 아미카신의 약 16%가 태반을 통과하며, 어머니의 아미카신 반감기는 2시간인 반면, 태아의 반감기는 3.7시간이다.[11] 아미카신과 다른 아미노글리코사이드를 복용하는 임산부는 아이에게 선천성 난청을 유발할 가능성이 있다. 아미카신은 태반을 통과하는 것으로 알려져 있지만, 모유에는 부분적으로만 분비된다.[6]
일반적으로 아미카신은 영아에게는 피해야 한다.[19] 영아는 아미노글리코사이드가 존재하는 세포외액의 농도가 높아 더 큰 분포 용적을 갖는 경향이 있다.[22]
노인은 아미카신이 체내에 더 오래 머무는 경향이 있다. 20세의 아미카신의 평균 제거율은 6L/hr인 반면, 80세는 3L/hr이다.[20]
낭성 섬유증 환자의 경우 제거율이 훨씬 더 높다.[21]
중증 근무력증 또는 파킨슨병과 같은 근육 질환이 있는 사람의 경우, 신경근 접합부에 대한 아미카신의 마비 효과가 근육 약화를 악화시킬 수 있다.[6]
4. Adverse effects
아미카신의 부작용은 다른 아미노글리코사이드 계열 약물과 유사하다. 신장 손상과 이독성(청력 손실을 유발할 수 있음)이 가장 중요한 부작용이며, 사용자의 1–10%에서 발생한다.[14] 신독성과 이독성은 아미노글리코사이드가 신장과 내이에 축적되는 경향이 있기 때문으로 여겨진다.[22]
아미카신은 권장량보다 더 높은 용량으로 사용하거나 더 오래 사용할 경우 신경독성을 유발할 수 있다. 신경독성의 결과로 현기증, 무감각, 피부의 이상감각(지각이상), 근육 경련, 그리고 발작이 나타난다.[6] 8번째 뇌신경에 대한 독성 작용은 이독성을 유발하여 균형 감각을 잃게 하고, 더 흔하게는 청력 손실을 유발한다.[22] 강제적인 세포자멸사로 인한 유모 세포 손상은 고주파 청력 손실을 유발하며, 이는 임상적인 청력 손실이 감지되기 전에 발생한다.[11][23] 과도한 산화적 자유 라디칼을 생성하여 전정에 손상을 줄 수 있다. 이는 용량 의존적이 아닌 시간 의존적인 방식으로 발생하므로, 사용 기간을 줄임으로써 위험을 최소화할 수 있다.[24]
아미카신은 근위 세뇨관에 작용하여 신독성(신장 손상)을 유발한다. 쉽게 양이온으로 이온화되어, 수용체 매개 음세포작용의 일부로 근위 세뇨관 상피 세포의 음이온 부위에 결합한다. 신장 피질 내 아미카신의 농도는 혈장 내 아미카신 농도의 10배가 된다.[19] 이는 이후 리소좀 내 인지질의 대사를 방해하여 용해 효소가 세포질로 유출되게 한다.[22] 신독성은 혈청 크레아티닌, 혈중 요소 질소, 적혈구, 백혈구의 증가뿐만 아니라, 알부민뇨(소변 내 알부민 배출 증가), 당뇨(소변으로의 포도당 배설), 소변 비중 감소, 그리고 핍뇨(전반적인 소변 배출 감소)를 유발한다.[11][23] 또한 요관 원주가 나타날 수 있다.[22] 신장 세뇨관 기능의 변화는 체내 전해질 수치와 산-염기 균형을 변화시켜 저칼륨혈증과 산증 또는 알칼리증을 유발할 수 있다.[24] 신독성은 기존의 저칼륨혈증, 저칼슘혈증, 저마그네슘혈증, 산증, 낮은 사구체 여과율, 당뇨병, 탈수, 발열, 패혈증을 앓고 있는 환자와 프로스타글란딘을 복용하는 환자에게 더 흔하게 나타난다.[6][19][22][24] 독성은 일반적으로 항생제 치료 과정이 완료되면 회복되며,[22] 덜 빈번한 투여(예: 8시간마다 한 번이 아닌 24시간마다 한 번)로 완전히 예방할 수 있다.[19]
아미카신은 신경근 차단(급성 근육 마비 포함)과 호흡 마비(무호흡 포함)를 유발할 수 있다.[6]
드문 부작용(사용자의 1% 미만에서 발생)으로는 알레르기 반응, 피부 발진, 발열, 두통, 떨림, 구역질 및 구토, 호산구 증가증, 관절통, 빈혈, 저혈압, 저마그네슘혈증이 있다. 유리체내 주사(아미카신을 눈에 주사하는 경우)의 경우, 황반 경색은 영구적인 시력 손실을 유발할 수 있다.[11][14]
아미카신 리포솜 흡입 현탁액의 처방 정보에는 과민성 폐렴(폐 염증), 기관지 경련(기도 수축), 기저 폐 질환의 악화 및 객혈(피 섞인 가래)을 포함한 호흡기 질환의 위험 증가에 대한 주의 사항이 포함되어 있으며, 이는 일부 사례에서 입원으로 이어졌다.[17][18] 아미카신 리포솜 흡입 현탁액을 복용하는 환자에게서 나타나는 다른 일반적인 부작용으로는 발성 장애(말하기 어려움), 기침, 이독성(청력 손상), 상기도 자극, 근골격 통증, 피로, 설사 및 구역질이 있다.[17][18]
5. Contraindications
아미카신은 다른 아미노글리코사이드에 민감한 사람들은 피해야 한다. 이는 교차 알레르기성이 있기 때문이다(즉, 하나의 아미노글리코사이드에 대한 알레르기는 다른 아미노글리코사이드에도 과민성을 유발한다). 또한 아황산염에 민감한 사람(천식 환자에게서 더 많이 나타남)[11]은 피해야 한다. 대부분의 아미카신은 알레르기 반응을 일으킬 수 있는 메타중아황산나트륨과 함께 제공되기 때문이다.[6]
일반적으로 아미카신은 신경독성, 이독성 또는 신독성을 유발할 수 있는 다른 약물과 함께 사용하거나 사용 전후에 사용해서는 안 된다. 이러한 약물에는 다른 아미노글리코사이드, 항바이러스제 아시클로비르, 항진균제 암포테리신 B, 항생제 바시트라신, 카프레오마이신, 콜리스틴, 폴리믹신 B, 반코마이신, 화학 요법에 사용되는 시스플라틴이 포함된다.[6]
아미카신은 근육 약화 및 마비를 증가시킬 수 있으므로 신경근 차단제와 함께 사용해서는 안 된다.[6]
6. Interactions
아미카신은 다른 베타-락탐에 의해 비활성화될 수 있지만, 다른 아미노글리코사이드만큼 심하지 않으며, 특정 박테리아에 대한 부가적인 효과를 내기 위해 여전히 페니실린(베타-락탐의 일종) 및 일부 그람 양성균에 대한 상승 효과를 나타낼 수 있는 카바페넴과 함께 사용되는 경우가 많다. 다른 종류의 베타-락탐인 세팔로스포린은 아미노글리코사이드의 신독성을 증가시킬 뿐만 아니라 크레아티닌 수치를 무작위로 높일 수 있다.[6] 항생제인 클로람페니콜, 클린다마이신 및 테트라사이클린은 약리적 길항 작용을 통해 일반적으로 아미노글리코사이드를 비활성화하는 것으로 알려져 있다.[6]
아미카신의 효과는 보툴리눔 독소에서 파생된 약물,[14] 마취제, 신경근 차단제 또는 구연산을 항응고제로 포함하는 다량의 혈액과 함께 사용할 때 증가한다.[6]
강력한 이뇨제는 이독성을 유발할 뿐만 아니라 혈청 및 조직에서 아미카신의 농도를 증가시켜 이독성의 가능성을 더욱 높일 수 있다.[6] 퀴니딘 또한 체내 아미카신 수치를 증가시킨다.[14] NSAID인 인도메타신은 미숙아의 혈청 아미노글리코사이드 수치를 증가시킬 수 있다.[6] 아이오베르솔과 같은 조영제는 아미카신에 의한 신독성 및 이독성을 증가시킨다.[14]
아미카신은 약리적 길항제로 작용하여 생 BCG 백신(결핵에 사용), 콜레라 백신, 생 장티푸스 백신과 같은 특정 백신의 효과를 감소시킬 수 있다.[14]
7. Pharmacology
아미카신은 경구 투여 시 흡수되지 않아 비경구 투여해야 한다. 근육 주사 후 0.5~2시간 안에 최고 혈청 농도에 도달한다. 혈장 단백질에는 11% 미만으로 결합하며, 심장, 담낭, 폐, 뼈 등 다양한 조직과 담즙, 가래, 간질액, 흉막액, 활액 등의 체액에 분포한다.[6] 뇌척수액에는 낮은 농도로 분포하지만, 뇌실 내 투여 시에는 예외이다.[6] 영아의 경우 척수액에서 혈장 농도의 10~20% 수준으로 발견되지만, 수막염 환자는 50%까지 증가한다.[11] 혈액-뇌 장벽을 잘 통과하지 못하며, 눈 조직으로의 침투도 제한적이다.[22]
아미카신의 반감기는 보통 2시간 정도이나, 말기 신부전 환자는 50시간까지 길어진다.[13] 근육 주사 또는 정맥 주사로 투여된 아미카신은 대부분(95%) 사구체 여과를 통해 변하지 않은 채 24시간 안에 소변으로 배설된다.[6][13] 이는 낮은 분자량, 높은 수용성, 대사되지 않는 특성 때문이다.[19]
7. 1. Mechanism of action
아미카신은 16S rRNA와 S12 단백질에 비가역적으로 결합하여 30S 소단위체의 리보솜을 형성하고, 리보솜의 형태를 변경하여 단백질 합성을 억제함으로써 mRNA 코돈을 정확하게 읽을 수 없도록 한다.[11][25] 또한 tRNA 안티코돈의 흔들리는 염기와 상호 작용하는 영역을 방해한다.[26] 아미카신은 농도 의존적으로 작용하며, 알칼리성 환경에서 더 효과적이다.[22]정상적인 용량에서 아미카신에 민감한 박테리아는 24~48시간 이내에 반응한다.[11]

7. 2. Resistance
아미카신은 세균의 항생제 내성을 유발하는 모든 항생제 불활성화 효소의 공격을 피할 수 있지만, 아미노아세틸트랜스퍼라제와 뉴클레오티딜트랜스퍼라제는 예외이다.[27] 이는 N-1에 부착된 L-하이드록시아미노부테로일 아미드(L-HABA) 모이어티에 의해 달성되며(단순히 수소를 가진 카나마이신과 비교), 이는 아미노글리코사이드 불활성화 효소의 접근을 차단하고 친화력을 감소시킨다.[27][28][29] 아미카신은 이러한 효소가 공격할 수 있는 부위가 하나뿐이지만, 젠타마이신과 토브라마이신은 여섯 개나 된다.[13]스트렙토마이신과 카프레오마이신에 내성을 가진 세균도 아미카신에는 여전히 민감하며, 카나마이신에 내성을 가진 세균은 아미카신에 대한 감수성이 다양하다. 아미카신에 대한 내성은 또한 카나마이신과 카프레오마이신에 대한 내성을 부여한다.[30]
결핵의 원인균인 미코박테리움에서의 아미카신과 카나마이신 내성은 16S rRNA를 코딩하는 ''rrs'' 유전자의 돌연변이에 기인한다. 이와 같은 돌연변이는 세균의 리보솜에 대한 아미카신의 결합 친화력을 감소시킨다.[31] 아미노글리코사이드 아세틸트랜스퍼라제(AAC) 및 아미노글리코사이드 아데닐릴트랜스퍼라제(AAD)의 변이 또한 내성을 부여한다. 녹농균(Pseudomonas aeruginosa)의 내성은 AAC(6')-IV에 의해 유발되며, 이는 또한 카나마이신, 젠타마이신 및 토브라마이신에 대한 내성을 부여하고, 황색포도상구균(Staphylococcus aureus) 및 표피포도상구균(S. epidermidis)의 내성은 AAD(4',4'')에 의해 유발되며, 이는 또한 카나마이신, 토브라마이신 및 아프라마이신에 대한 내성을 부여한다.[28] 일부 ''황색포도상구균'' 균주는 아미카신을 인산화하여 불활성화할 수도 있다.[15]
7. 3. Pharmacokinetics
아미카신은 경구 투여로는 흡수되지 않으므로 비경구적으로 투여해야 한다. 근육 주사 시 0.5~2시간 이내에 최고 혈청 농도에 도달한다. 아미카신은 실제로 혈장 단백질에 11% 미만 결합한다. 심장, 담낭, 폐, 뼈뿐만 아니라 담즙, 가래, 간질액, 흉막액, 활액에도 분포한다. 뇌척수액에서는 일반적으로 낮은 농도로 발견되지만, 뇌실내 투여 시에는 예외이다.[6] 영아의 경우 아미카신은 일반적으로 척수액에서 혈장 농도의 10~20%로 발견되지만, 수막염의 경우에는 50%에 이른다.[11] 혈액-뇌 장벽을 쉽게 통과하지 못하며, 눈 조직에도 잘 들어가지 않는다.[22]아미카신의 반감기는 일반적으로 2시간이지만, 말기 신부전 환자에서는 50시간이다.[13]
근육 주사 또는 정맥 주사 투여된 아미카신의 대부분(95%)은 사구체 여과를 통해 24시간 이내에 변하지 않은 채 소변으로 배설된다.[6][13] 아미카신이 소변으로 배설되는 요인에는 비교적 낮은 분자량, 높은 수용성, 그리고 대사되지 않은 상태 등이 있다.[19]
8. Chemistry
9. Veterinary uses
아미카신은 미국 식품의약국(FDA)에서 개에게만 사용하도록 승인받았지만, 말의 자궁 내 감염 치료에도 사용된다. 수의학에서 가장 흔하게 사용되는 아미노글리코사이드 중 하나이며,[34] 개, 고양이, 기니피그, 친칠라, 햄스터, 쥐, 생쥐, 프레리도그, 소, 조류, 뱀, 거북이 및 육지거북, 악어, 황소개구리, 물고기에게 사용되어 왔다.[22][35][36] 뱀의 호흡기 감염, 거북이의 세균성 갑각 질환, 금강앵무의 부비동염 치료에 자주 사용된다. 일반적으로 토끼와 산토끼에게는 장내 세균총의 균형을 해칠 수 있어 금기시되지만, 사용되기도 한다.[22]
개와 고양이에게 아미카신은 특히 ''녹농균''에 의해 유발되는 귀 감염과 동물 각막 궤양의 국소 항생제로 흔히 사용된다. 고름과 세포 잔해는 아미카신의 활성을 감소시키므로, 약물 투여 전에 종종 귀를 세척한다.[34] 아미카신은 안연고 또는 용액 형태로 준비하거나, 결막 하에 주사하여 눈에 투여한다.[37] 눈에 투여할 때는 세파졸린을 함께 사용할 수 있다. 아미카신 및 모든 아미노글리코사이드는 눈에 사용되지만, 안구 내 구조에 독성이 있다.[38]
말의 경우, 아미카신은 감수성 세균에 의해 발생한 자궁 감염(예: 자궁내막염 및 자궁축농증) 치료에 대해 FDA 승인을 받았다.[39] 또한 눈과 관절경 세척술에 사용되는 국소 약물로도 사용되며, 세팔로스포린과 함께 사용하면 ''포도상구균''에 의해 유발되는 피하 조직 감염을 치료할 수 있다. 사지 또는 관절 감염의 경우, 세팔로스포린과 함께 사지 또는 관절 주사에 직접 사지 관류를 통해 투여하는 경우가 많다.[34][40] 아미카신은 또한 관절염 치료제인 아데쿠안과 함께 관절에 주사하여 감염을 예방하기도 한다.[41]
동물에게 나타나는 부작용으로는 신독성, 이독성, 근육 내 주사 부위의 알레르기 반응이 있다. 고양이는 이독성으로 인한 전정 손상에 더 민감한 경향이 있다. 덜 흔한 부작용으로는 신경근 차단, 안면 부종, 말초 신경병증이 있다.[22][34]
대부분의 동물에서 반감기는 1~2시간이다.[42]
아미카신 과다 복용 치료에는 혈액 투석 또는 복막 투석이 필요하며, 이는 아미카신의 혈청 농도를 감소시키고, 아미카신과 복합체를 형성하여 비활성화시킬 수 있는 페니실린을 투여한다.[22]
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