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아미카신

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1. 개요

아미카신은 주로 내성균주인 그람 음성균에 의한 심각한 감염 치료에 사용되는 항생제이다. 기관지확장증, 골 및 관절 감염, 폐렴, 패혈증 등 다양한 감염에 사용되며, 리포솜 흡입 현탁액 형태로는 마이코박테리움 아비움 복합체(MAC) 치료에 사용하도록 승인되었다. 아미카신은 신장 기능이 저하된 노인이나 어린이, 임산부에게는 신중하게 사용해야 하며, 신독성, 이독성, 신경독성 등의 부작용이 나타날 수 있다. 아미카신은 카나마이신 A에서 파생되며, 다양한 동물에게도 광범위하게 사용된다.

2. Medical uses

아미카신은 주로 내성균주인 호기성 그람 음성균에 의한 심각한 감염 치료에 사용되며, 특히 ''Pseudomonas'', ''Acinetobacter'', ''Enterobacter'', ''E. coli'', ''Proteus'', ''Klebsiella'', ''Serratia'' 감염에 효과적이다.[11] 아미카신이 강력하게 영향을 미치는 유일한 그람 양성균은 ''포도상구균''[11]과 ''노카르디아''이다.[12] 비결핵성 미코박테리움 감염과 결핵(감수성 균주에 의해 발생한 경우) 치료에도 사용될 수 있다.[6] 단독으로는 거의 사용되지 않고,[13] 기관지확장증,[14] 골 및 관절 감염, 과립구 감소증(암 환자에게 티카실린과 병용[15]), 복강 내 감염(예: 복막염, 클린다마이신, 메트로니다졸, 피페라실린/타조박탐, 또는 암피실린/설박탐과 같은 다른 약물과 병용), 수막염(특정 균에 따라 이미페넴, 메로페넴, 콜리스틴, 암피실린, 3세대 세팔로스포린 등과 병용), 미코박테리아 감염, ''Rhodococcus equi'' 감염, 호흡기 감염, 패혈증(베타-락탐 또는 카바페넴과 병용), 피부 및 봉합 부위 감염,[11] 요로 감염 등 다양한 상황에서 사용된다.[6] 또한 호중구 감소증 및 발열이 있는 사람들을 위한 경험적 치료를 위해 베타-락탐 항생제와 병용될 수 있다.[6]

2. 1. 구체적인 사용 예시

아미카신은 주로 내성균주인 호기성 그람 음성균에 의한 심각한 감염 치료에 사용된다. 특히 ''Pseudomonas'', ''Acinetobacter'', ''Enterobacter'', ''E. coli'', ''Proteus'', ''Klebsiella'', ''Serratia'' 감염에 효과적이다.[11] 아미카신이 강력하게 영향을 미치는 유일한 그람 양성균은 ''포도상구균''[11]과 ''노카르디아''이다.[12] 비결핵성 미코박테리움 감염과 결핵(감수성 균주에 의해 발생한 경우) 치료에도 사용될 수 있다.[6]

아미카신은 다음과 같은 상황에서 자주 사용된다:[6]

질병설명 및 다른 약물과의 병용
기관지확장증[14]
골 및 관절 감염
과립구 감소증암 환자에게 티카실린과 병용[15]
복강 내 감염 (예: 복막염)클린다마이신, 메트로니다졸, 피페라실린/타조박탐, 또는 암피실린/설박탐과 같은 다른 약물과 병용
수막염
미코박테리아 감염활동성 결핵에 대한 2차 약물 포함.[16] Mycobacterium avium, M. abcessus, M. chelonae, M. fortuitum에 의한 감염에도 사용.
Rhodococcus equi 감염결핵과 유사한 감염
호흡기 감염병원 획득 폐렴에 대한 베타-락탐 또는 카바페넴의 보조 요법 포함
패혈증신생아의 경우를 포함, 베타-락탐 또는 카바페넴의 보조 요법[11]
피부 및 봉합 부위 감염[11]
요로 감염덜 독성이 있는 약물에 내성이 있는 세균(주로 장내세균과 또는 P. aeruginosa)에 의해 발생



아미카신은 호중구 감소증 및 발열이 있는 사람들을 위한 경험적 치료를 위해 베타-락탐 항생제와 병용될 수 있다.[6]

2. 2. Available forms

마이코박테리움 아비움 복합체 (MAC) 치료를 위해 미국[17][18]과 유럽 연합[4]에서 리포솜 흡입 현탁액도 사용하도록 승인되었다.

아미카신 리포솜 흡입 현탁액은 미국 항생제 및 항진균제에 대한 제한적 인구 경로 (LPAD 경로)에 따라 승인된 최초의 약물이며, 가속 승인 경로에 따라 승인되었다.[17] 미국 식품의약국 (FDA)은 아미카신 리포솜 흡입 현탁액에 대해 신속 심사, 획기적인 치료법, 우선 심사, 자격 감염성 질환 제품 (QIDP) 지정을 부여했다.[17] FDA는 Insmed, Inc.에 아리카이세에 대한 승인을 부여했다.[17]

네뷸라이저를 통해 흡입하는 치료법인 아미카신 리포솜 흡입 현탁액의 안전성과 효능은 무작위 대조 임상 시험에서 입증되었다. 이 임상 시험에서는 환자들이 두 치료 그룹 중 하나로 배정되었다.[17] 한 그룹은 아미카신 리포솜 흡입 현탁액과 배경 다제 항생제 요법을 받았고, 다른 그룹은 배경 다제 항생제 요법만 받았다.[17] 치료 6개월째에 아미카신 리포솜 흡입 현탁액으로 치료받은 환자의 29%가 연속 3개월 동안 객담 배양 검사에서 미생물이 전혀 자라지 않았으며, 아미카신 리포솜 흡입 현탁액으로 치료받지 않은 환자는 9%였다.[17]

3. Special populations

아미카신은 신장 기능이 연령에 따라 감소하는 노인과 신장이 아직 완전히 발달하지 않은 어린이에게 더 작은 용량으로 사용해야 한다. 미국과 호주 모두에서 임신 카테고리 D로 간주되며, 이는 태아에게 해를 끼칠 가능성이 있음을 의미한다.[6] 아미카신의 약 16%가 태반을 통과하며, 어머니의 아미카신 반감기는 2시간인 반면, 태아의 반감기는 3.7시간이다.[11] 아미카신과 다른 아미노글리코사이드를 복용하는 임산부는 아이에게 선천성 난청을 유발할 가능성이 있다. 아미카신은 태반을 통과하는 것으로 알려져 있지만, 모유에는 부분적으로만 분비된다.[6]

일반적으로 아미카신은 영아에게는 피해야 한다.[19] 영아는 아미노글리코사이드가 존재하는 세포외액의 농도가 높아 더 큰 분포 용적을 갖는 경향이 있다.[22]

노인은 아미카신이 체내에 더 오래 머무는 경향이 있다. 20세의 아미카신의 평균 제거율은 6L/hr인 반면, 80세는 3L/hr이다.[20]

낭성 섬유증 환자의 경우 제거율이 훨씬 더 높다.[21]

중증 근무력증 또는 파킨슨병과 같은 근육 질환이 있는 사람의 경우, 신경근 접합부에 대한 아미카신의 마비 효과가 근육 약화를 악화시킬 수 있다.[6]

4. Adverse effects

아미카신의 부작용은 다른 아미노글리코사이드 계열 약물과 유사하다. 신장 손상과 이독성(청력 손실을 유발할 수 있음)이 가장 중요한 부작용이며, 사용자의 1–10%에서 발생한다.[14] 신독성과 이독성은 아미노글리코사이드가 신장과 내이에 축적되는 경향이 있기 때문으로 여겨진다.[22]

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아미카신은 권장량보다 더 높은 용량으로 사용하거나 더 오래 사용할 경우 신경독성을 유발할 수 있다. 신경독성의 결과로 현기증, 무감각, 피부의 이상감각(지각이상), 근육 경련, 그리고 발작이 나타난다.[6] 8번째 뇌신경에 대한 독성 작용은 이독성을 유발하여 균형 감각을 잃게 하고, 더 흔하게는 청력 손실을 유발한다.[22] 강제적인 세포자멸사로 인한 유모 세포 손상은 고주파 청력 손실을 유발하며, 이는 임상적인 청력 손실이 감지되기 전에 발생한다.[11][23] 과도한 산화적 자유 라디칼을 생성하여 전정에 손상을 줄 수 있다. 이는 용량 의존적이 아닌 시간 의존적인 방식으로 발생하므로, 사용 기간을 줄임으로써 위험을 최소화할 수 있다.[24]

아미카신은 근위 세뇨관에 작용하여 신독성(신장 손상)을 유발한다. 쉽게 양이온으로 이온화되어, 수용체 매개 음세포작용의 일부로 근위 세뇨관 상피 세포의 음이온 부위에 결합한다. 신장 피질 내 아미카신의 농도는 혈장 내 아미카신 농도의 10배가 된다.[19] 이는 이후 리소좀인지질의 대사를 방해하여 용해 효소가 세포질로 유출되게 한다.[22] 신독성은 혈청 크레아티닌, 혈중 요소 질소, 적혈구, 백혈구의 증가뿐만 아니라, 알부민뇨(소변 내 알부민 배출 증가), 당뇨(소변으로의 포도당 배설), 소변 비중 감소, 그리고 핍뇨(전반적인 소변 배출 감소)를 유발한다.[11][23] 또한 요관 원주가 나타날 수 있다.[22] 신장 세뇨관 기능의 변화는 체내 전해질 수치와 산-염기 균형을 변화시켜 저칼륨혈증과 산증 또는 알칼리증을 유발할 수 있다.[24] 신독성은 기존의 저칼륨혈증, 저칼슘혈증, 저마그네슘혈증, 산증, 낮은 사구체 여과율, 당뇨병, 탈수, 발열, 패혈증을 앓고 있는 환자와 프로스타글란딘을 복용하는 환자에게 더 흔하게 나타난다.[6][19][22][24] 독성은 일반적으로 항생제 치료 과정이 완료되면 회복되며,[22] 덜 빈번한 투여(예: 8시간마다 한 번이 아닌 24시간마다 한 번)로 완전히 예방할 수 있다.[19]

아미카신은 신경근 차단(급성 근육 마비 포함)과 호흡 마비(무호흡 포함)를 유발할 수 있다.[6]

드문 부작용(사용자의 1% 미만에서 발생)으로는 알레르기 반응, 피부 발진, 발열, 두통, 떨림, 구역질구토, 호산구 증가증, 관절통, 빈혈, 저혈압, 저마그네슘혈증이 있다. 유리체내 주사(아미카신을 눈에 주사하는 경우)의 경우, 황반 경색은 영구적인 시력 손실을 유발할 수 있다.[11][14]

아미카신 리포솜 흡입 현탁액의 처방 정보에는 과민성 폐렴(폐 염증), 기관지 경련(기도 수축), 기저 폐 질환의 악화 및 객혈(피 섞인 가래)을 포함한 호흡기 질환의 위험 증가에 대한 주의 사항이 포함되어 있으며, 이는 일부 사례에서 입원으로 이어졌다.[17][18] 아미카신 리포솜 흡입 현탁액을 복용하는 환자에게서 나타나는 다른 일반적인 부작용으로는 발성 장애(말하기 어려움), 기침, 이독성(청력 손상), 상기도 자극, 근골격 통증, 피로, 설사 및 구역질이 있다.[17][18]

5. Contraindications

아미카신은 다른 아미노글리코사이드에 민감한 사람들은 피해야 한다. 이는 교차 알레르기성이 있기 때문이다(즉, 하나의 아미노글리코사이드에 대한 알레르기는 다른 아미노글리코사이드에도 과민성을 유발한다). 또한 아황산염에 민감한 사람(천식 환자에게서 더 많이 나타남)[11]은 피해야 한다. 대부분의 아미카신은 알레르기 반응을 일으킬 수 있는 메타중아황산나트륨과 함께 제공되기 때문이다.[6]

일반적으로 아미카신은 신경독성, 이독성 또는 신독성을 유발할 수 있는 다른 약물과 함께 사용하거나 사용 전후에 사용해서는 안 된다. 이러한 약물에는 다른 아미노글리코사이드, 항바이러스제 아시클로비르, 항진균제 암포테리신 B, 항생제 바시트라신, 카프레오마이신, 콜리스틴, 폴리믹신 B, 반코마이신, 화학 요법에 사용되는 시스플라틴이 포함된다.[6]

아미카신은 근육 약화 및 마비를 증가시킬 수 있으므로 신경근 차단제와 함께 사용해서는 안 된다.[6]

6. Interactions

아미카신은 다른 베타-락탐에 의해 비활성화될 수 있지만, 다른 아미노글리코사이드만큼 심하지 않으며, 특정 박테리아에 대한 부가적인 효과를 내기 위해 여전히 페니실린(베타-락탐의 일종) 및 일부 그람 양성균에 대한 상승 효과를 나타낼 수 있는 카바페넴과 함께 사용되는 경우가 많다. 다른 종류의 베타-락탐인 세팔로스포린은 아미노글리코사이드의 신독성을 증가시킬 뿐만 아니라 크레아티닌 수치를 무작위로 높일 수 있다.[6] 항생제인 클로람페니콜, 클린다마이신 및 테트라사이클린은 약리적 길항 작용을 통해 일반적으로 아미노글리코사이드를 비활성화하는 것으로 알려져 있다.[6]

아미카신의 효과는 보툴리눔 독소에서 파생된 약물,[14] 마취제, 신경근 차단제 또는 구연산을 항응고제로 포함하는 다량의 혈액과 함께 사용할 때 증가한다.[6]

강력한 이뇨제는 이독성을 유발할 뿐만 아니라 혈청 및 조직에서 아미카신의 농도를 증가시켜 이독성의 가능성을 더욱 높일 수 있다.[6] 퀴니딘 또한 체내 아미카신 수치를 증가시킨다.[14] NSAID인 인도메타신은 미숙아의 혈청 아미노글리코사이드 수치를 증가시킬 수 있다.[6] 아이오베르솔과 같은 조영제는 아미카신에 의한 신독성 및 이독성을 증가시킨다.[14]

아미카신은 약리적 길항제로 작용하여 생 BCG 백신(결핵에 사용), 콜레라 백신, 생 장티푸스 백신과 같은 특정 백신의 효과를 감소시킬 수 있다.[14]

7. Pharmacology

아미카신은 경구 투여 시 흡수되지 않아 비경구 투여해야 한다. 근육 주사 후 0.5~2시간 안에 최고 혈청 농도에 도달한다. 혈장 단백질에는 11% 미만으로 결합하며, 심장, 담낭, 폐, 등 다양한 조직과 담즙, 가래, 간질액, 흉막액, 활액 등의 체액에 분포한다.[6] 뇌척수액에는 낮은 농도로 분포하지만, 뇌실 내 투여 시에는 예외이다.[6] 영아의 경우 척수액에서 혈장 농도의 10~20% 수준으로 발견되지만, 수막염 환자는 50%까지 증가한다.[11] 혈액-뇌 장벽을 잘 통과하지 못하며, 눈 조직으로의 침투도 제한적이다.[22]

아미카신의 반감기는 보통 2시간 정도이나, 말기 신부전 환자는 50시간까지 길어진다.[13] 근육 주사 또는 정맥 주사로 투여된 아미카신은 대부분(95%) 사구체 여과를 통해 변하지 않은 채 24시간 안에 소변으로 배설된다.[6][13] 이는 낮은 분자량, 높은 수용성, 대사되지 않는 특성 때문이다.[19]

7. 1. Mechanism of action

아미카신은 16S rRNA와 S12 단백질에 비가역적으로 결합하여 30S 소단위체의 리보솜을 형성하고, 리보솜의 형태를 변경하여 단백질 합성을 억제함으로써 mRNA 코돈을 정확하게 읽을 수 없도록 한다.[11][25] 또한 tRNA 안티코돈의 흔들리는 염기와 상호 작용하는 영역을 방해한다.[26] 아미카신은 농도 의존적으로 작용하며, 알칼리성 환경에서 더 효과적이다.[22]

정상적인 용량에서 아미카신에 민감한 박테리아는 24~48시간 이내에 반응한다.[11]

원핵 리보솜의 30S 소단위체. 주황색은 16S rRNA를 나타내고, 파란색은 부착된 다양한 단백질을 나타낸다.

7. 2. Resistance

아미카신은 세균의 항생제 내성을 유발하는 모든 항생제 불활성화 효소의 공격을 피할 수 있지만, 아미노아세틸트랜스퍼라제와 뉴클레오티딜트랜스퍼라제는 예외이다.[27] 이는 N-1에 부착된 L-하이드록시아미노부테로일 아미드(L-HABA) 모이어티에 의해 달성되며(단순히 수소를 가진 카나마이신과 비교), 이는 아미노글리코사이드 불활성화 효소의 접근을 차단하고 친화력을 감소시킨다.[27][28][29] 아미카신은 이러한 효소가 공격할 수 있는 부위가 하나뿐이지만, 젠타마이신과 토브라마이신은 여섯 개나 된다.[13]

스트렙토마이신과 카프레오마이신에 내성을 가진 세균도 아미카신에는 여전히 민감하며, 카나마이신에 내성을 가진 세균은 아미카신에 대한 감수성이 다양하다. 아미카신에 대한 내성은 또한 카나마이신과 카프레오마이신에 대한 내성을 부여한다.[30]

결핵의 원인균인 미코박테리움에서의 아미카신과 카나마이신 내성은 16S rRNA를 코딩하는 ''rrs'' 유전자의 돌연변이에 기인한다. 이와 같은 돌연변이는 세균의 리보솜에 대한 아미카신의 결합 친화력을 감소시킨다.[31] 아미노글리코사이드 아세틸트랜스퍼라제(AAC) 및 아미노글리코사이드 아데닐릴트랜스퍼라제(AAD)의 변이 또한 내성을 부여한다. 녹농균(Pseudomonas aeruginosa)의 내성은 AAC(6')-IV에 의해 유발되며, 이는 또한 카나마이신, 젠타마이신 및 토브라마이신에 대한 내성을 부여하고, 황색포도상구균(Staphylococcus aureus) 및 표피포도상구균(S. epidermidis)의 내성은 AAD(4',4'')에 의해 유발되며, 이는 또한 카나마이신, 토브라마이신 및 아프라마이신에 대한 내성을 부여한다.[28] 일부 ''황색포도상구균'' 균주는 아미카신을 인산화하여 불활성화할 수도 있다.[15]

7. 3. Pharmacokinetics

아미카신은 경구 투여로는 흡수되지 않으므로 비경구적으로 투여해야 한다. 근육 주사 시 0.5~2시간 이내에 최고 혈청 농도에 도달한다. 아미카신은 실제로 혈장 단백질에 11% 미만 결합한다. 심장, 담낭, 폐, 뿐만 아니라 담즙, 가래, 간질액, 흉막액, 활액에도 분포한다. 뇌척수액에서는 일반적으로 낮은 농도로 발견되지만, 뇌실내 투여 시에는 예외이다.[6] 영아의 경우 아미카신은 일반적으로 척수액에서 혈장 농도의 10~20%로 발견되지만, 수막염의 경우에는 50%에 이른다.[11] 혈액-뇌 장벽을 쉽게 통과하지 못하며, 눈 조직에도 잘 들어가지 않는다.[22]

아미카신의 반감기는 일반적으로 2시간이지만, 말기 신부전 환자에서는 50시간이다.[13]

근육 주사 또는 정맥 주사 투여된 아미카신의 대부분(95%)은 사구체 여과를 통해 24시간 이내에 변하지 않은 채 소변으로 배설된다.[6][13] 아미카신이 소변으로 배설되는 요인에는 비교적 낮은 분자량, 높은 수용성, 그리고 대사되지 않은 상태 등이 있다.[19]

8. Chemistry

아미카신 합성


아미카신은 카나마이신 A에서 파생된다.[32][33]

9. Veterinary uses

아미카신은 미국 식품의약국(FDA)에서 개에게만 사용하도록 승인받았지만, 말의 자궁 내 감염 치료에도 사용된다. 수의학에서 가장 흔하게 사용되는 아미노글리코사이드 중 하나이며,[34] 개, 고양이, 기니피그, 친칠라, 햄스터, , 생쥐, 프레리도그, , 조류, , 거북이 및 육지거북, 악어, 황소개구리, 물고기에게 사용되어 왔다.[22][35][36] 뱀의 호흡기 감염, 거북이의 세균성 갑각 질환, 금강앵무부비동염 치료에 자주 사용된다. 일반적으로 토끼와 산토끼에게는 장내 세균총의 균형을 해칠 수 있어 금기시되지만, 사용되기도 한다.[22]

개와 고양이에게 아미카신은 특히 ''녹농균''에 의해 유발되는 귀 감염과 동물 각막 궤양의 국소 항생제로 흔히 사용된다. 고름과 세포 잔해는 아미카신의 활성을 감소시키므로, 약물 투여 전에 종종 귀를 세척한다.[34] 아미카신은 안연고 또는 용액 형태로 준비하거나, 결막 하에 주사하여 눈에 투여한다.[37] 눈에 투여할 때는 세파졸린을 함께 사용할 수 있다. 아미카신 및 모든 아미노글리코사이드는 눈에 사용되지만, 안구 내 구조에 독성이 있다.[38]

말의 경우, 아미카신은 감수성 세균에 의해 발생한 자궁 감염(예: 자궁내막염 및 자궁축농증) 치료에 대해 FDA 승인을 받았다.[39] 또한 눈과 관절경 세척술에 사용되는 국소 약물로도 사용되며, 세팔로스포린과 함께 사용하면 ''포도상구균''에 의해 유발되는 피하 조직 감염을 치료할 수 있다. 사지 또는 관절 감염의 경우, 세팔로스포린과 함께 사지 또는 관절 주사에 직접 사지 관류를 통해 투여하는 경우가 많다.[34][40] 아미카신은 또한 관절염 치료제인 아데쿠안과 함께 관절에 주사하여 감염을 예방하기도 한다.[41]

동물에게 나타나는 부작용으로는 신독성, 이독성, 근육 내 주사 부위의 알레르기 반응이 있다. 고양이는 이독성으로 인한 전정 손상에 더 민감한 경향이 있다. 덜 흔한 부작용으로는 신경근 차단, 안면 부종, 말초 신경병증이 있다.[22][34]

대부분의 동물에서 반감기는 1~2시간이다.[42]

아미카신 과다 복용 치료에는 혈액 투석 또는 복막 투석이 필요하며, 이는 아미카신의 혈청 농도를 감소시키고, 아미카신과 복합체를 형성하여 비활성화시킬 수 있는 페니실린을 투여한다.[22]

참조

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