댑손

1. 개요

댑손은 항균 및 항염증 특성을 가진 의약품으로, 한센병 치료에 사용되었으며, 현재는 다양한 피부 질환 및 자가면역 질환 치료에 활용된다. 1908년 E. 프롬과 J. 비트만이 4-니트로클로로벤젠으로부터 댑손을 합성했다. 댑손은 세균의 디히드로엽산 합성을 억제하여 항균 작용을 나타내며, 항염증 작용을 통해 다양한 피부 질환의 증상을 완화한다. 댑손은 과민 반응, 용혈성 빈혈, 메트헤모글로빈혈증 등의 부작용을 일으킬 수 있으며, 포르피린증, 빈혈, G6PD 결핍증 환자에게는 사용이 제한된다. 댑손은 또한 에폭시 수지 경화제 등 산업적 용도로도 사용된다.

2. 역사

디아페닐설폰은 프랑스의 Ernest Fourneau^프랑스어와 영국의 글래드윈 배틀(Gladwin Buttle)에 의해 각각 독자적으로 발견되었다。

이후 유도체인 글루코설폰나트륨이 "프로민"이라는 상품명으로 나병 치료제로 실용화되어 큰 효과를 거두었지만, 주사제로만 사용할 수 있다는 점 때문에 정제로 사용할 수 있는 DDS가 더 많이 사용되었다.

2.1. 발견

20세기 초, 독일의 화학자 파울 에를리히는 특정 염료가 미생물을 죽일 수 있다는 선택적 독성 이론을 발전시키고 있었다. 1932년, 게르하르트 도마크는 항균제 프론토실 레드(설폰아미도크리소이딘)를 발견했다. 파스퇴르 연구소의 다니엘 보베와 그의 팀은 프론토실의 활성 성분인 설파닐아미드를 발견했으며(1935년), 이후 프랑스의 어니스트 푸르노와 영국의 글래드윈 버틀이 각각 독립적으로 댑손을 발견했다. 프랑스의 Ernest Fourneau^프랑스어와 영국의 글래드윈 배틀(Gladwin Buttle)은 각각 디아페닐설폰을 독자적으로 발견했다.

이후 댑손 유도체인 글루코설폰나트륨이 "프로민"이라는 상품명으로 나병 치료제로 사용되었으나, 주사제로만 사용할 수 있어 경구 투여가 가능한 댑손(DDS)이 더 널리 사용되었다.

2.2. 항말라리아제로서의 사용 시도

약물 내성 말라리아가 아프리카에서 확산되면서 새롭고 저렴한 항말라리아 약물 개발이 장려되었다. 말라리아를 유발하는 말라리아원충 종 중 하나인 열대열 말라리아원충(Plasmodium falciparum)은 말라리아의 가장 일반적인 치료법 중 하나인 클로로퀸과 설파독신/피리메타민에 모두 내성을 보였다. 다른 항말라리아 약물인 아르테미시닌은 1980년대에 개발되었지만 대규모 사용에는 비용이 너무 많이 들었다. 이로 인해 글락소스미스클라인은 클로르프로구아닐과 댑손으로 구성된 복합 약물인 Lapdap을 개발하게 되었다. Lapdap은 2003년 10월부터 영국에서 판매 허가를 받았다.

Lapdap의 장점 중 하나는 클로르프로구아닐과 댑손이 모두 저렴한 약물이라는 것이었다. 또 다른 장점은 복합 약물이기에 약물 내성을 일으킬 가능성이 낮다는 것이었다. 그러나 댑손이 G6PD 결핍증 환자에게 용혈성 빈혈을 유발하고, G6PD 결핍증이 사하라 사막 이남 아프리카 인구의 10-25%에 영향을 미치기 때문에 Lapdap은 아프리카에서 사용하기에 안전하지 않다는 사실이 밝혀졌다. Lapdap은 글락소스미스클라인이 2008년 2월에 시장에서 철수하기 전까지 4년 동안 많은 아프리카 국가에서 판매되었다.

2.3. 댑손 젤 개발

댑손은 몇몇 사례에서 여드름 치료에 효과적인 것으로 보고되었지만, 용혈성 빈혈의 위험 때문에 널리 사용되지 못했다. 수년 동안 과학자들은 경구 댑손만큼 여드름에 효과적이면서 용혈 부작용이 없는 댑손 국소 제형을 개발하려고 시도했다. 댑손은 수용성 용매에 매우 불용성이기 때문에 이를 달성하기가 어려웠다. 2000년대 초반, QLT USA는 5% 댑손 젤인 아크존(Aczone)을 개발했는데, 이는 G6PD 결핍증 환자에서도 임상적으로 유의미한 혈색소 수치 감소를 유발하지 않으면서 여드름에 효과적인 것으로 나타났다. 2016년 2월, 미국 식품의약국(FDA)은 7.5% 댑손 젤을 승인했다. 이 더 높은 농도는 5% 제형의 하루 두 번 사용에 비해 하루 한 번만 사용해도 된다는 장점이 있다.

3. 약리

디아페닐설폰(설파제)은 설폰아미드는 아니지만, 엽산 생합성계의 디히드로프테로인산 합성 효소 기질인 파라아미노벤조산과 구조적으로 유사하며, 경쟁적 저해 물질로서 디히드로프테로인산 합성을 저해한다. 이 작용을 통해 엽산 대사물인 테트라히드로엽산이 부족해지고, 결과적으로 퓨린과 티미딘의 핵산 신규 합성을 중단시켜 병원 미생물의 DNA 합성 및 RNA 합성을 저해하여 정균적으로 작용한다. 세균뿐만 아니라 진균이나 원충에도 효과가 있지만, 인간은 엽산 생합성계를 가지고 있지 않기 때문에 댑손은 병원체에만 선택적으로 작용한다. 일본에서는 감염증으로 나병에만 적응증을 가지고 있다.

항염증 작용으로는, 호중구에서의 활성 산소종 생산 저하, 대식세포에서의 인터류킨-1α/β, 인터류킨-6, TNF-α 생산 저하를 일으켜 피부의 염증 증상을 개선하는 것으로 생각된다.

3.1. 항균 작용

댑손은 항균제로서, 세균의 디히드로엽산 합성을 억제한다. 이는 디히드로프테로산 합성효소의 활성 부위에 4-아미노벤조산과 경쟁하여 핵산 합성을 억제하는 기전이다. 설폰아미드 계열의 항균제 또한 댑손과 구조적으로는 다르지만 이와 같은 방식으로 작용한다.

댑손은 설파제 중 하나로, 파라아미노벤조산과 구조적으로 유사하며, 디히드로프테로인산 합성 효소의 기질인 파라아미노벤조산과 경쟁적 저해 물질로서 디히드로프테로인산 합성을 저해한다. 이로 인해 엽산 대사물인 테트라히드로엽산이 부족해지고, 그 결과 퓨린과 티미딘의 핵산 신규 합성을 중단시킴으로써, 병원 미생물의 DNA 합성 및 RNA 합성을 저해하여 정균적으로 작용한다. 댑손은 세균뿐만 아니라 진균이나 원충에도 효과를 나타내지만, 인간은 엽산의 생합성계를 가지고 있지 않기 때문에 설파제는 병원체에만 선택적으로 작용한다.

3.2. 항염증 작용

댑손은 호중구에서의 활성 산소종 생산을 억제하고, 대식세포에서의 인터류킨-1α/β, 인터류킨-6, TNF-α 생산을 억제하여 피부의 염증을 개선한다. 다형핵백혈구에서 미엘로과산화효소-H₂O₂-할로겐화물 매개 세포독성 시스템을 억제한다. 미엘로과산화효소는 호중구가 세균을 죽이기 위해 사용하는 효소로, 과산화수소(H₂O₂)를 차아염소산 (HOCl)으로 전환시킨다. 차아염소산은 강력한 산화제로 염증 시 조직 손상을 일으킬 수 있다. 댑손은 미엘로과산화효소를 비활성 중간 형태로 억제하여 차아염소산 축적을 막고 조직 손상을 줄인다. 미엘로과산화효소 억제는 알츠하이머병 및 뇌졸중과 같은 신경 퇴행성 질환에서 염증을 줄이는 신경 보호 기전으로 제시되었다.

4. 의학적 용도

댑손은 지속성 융기성 홍반, 듀링 포진상 피부염, 천포창, 유천포창, 색소성 가려움증 등의 치료에 사용된다.

또한, 다음과 같은 질환에도 효과가 있는 것으로 알려져 있다.

* 피부 결절성 다발 동맥염, 아나필락시스 자반, 피부 알레르기성 혈관염, 두드러기성 혈관염 등의 혈관염
* 선상 IgA 수포증이나 점막 유천포창 등의 수포증
* 호산구성 농포성 모낭염이나 각층하 농포증 등의 무균성 농포성 질환군
* 괴저성 농피증이나 스위트 증후군, 베체트병 등의 호중구성 질환
* 안면 파종상 조립성 낭창이나 환상 육아종 등의 육아종증
* 피부근염의 피부 증상, 원반상 홍반성 루푸스, 아급성 피부 홍반성 루푸스 등의 교원병
* 집족성 여드름, 급성 두창상 태선상 비강진

4.1. 감염

댑손은 리팜피신, 클로파지민과 함께 나병 치료에 흔히 사용된다. 폐포자충 폐렴(PCP) 치료와 예방에도 사용되며, 트리메토프림, 설파메톡사졸을 견딜 수 없는 사람의 톡소플라스마증 치료에도 사용된다.

경구 댑손은 중등도에서 중증의 보통 여드름 치료에 사용된 최초의 약물 중 하나였으며, 심각한 경우의 치료를 위해 여전히 가끔 처방된다. 댑손의 국소 제형도 부작용이 적으면서 효과적이다.

피리메타민과의 병용이 말라리아 예방에 유용한지는 불분명하다.

4.2. 자가면역 질환

댑손은 중등도, 중증 또는 난치성 피부 루푸스 홍반 환자에게 효과적이고 안전하다. 특발성 혈소판 감소성 자반증 환자의 부가적인 글루코코르티코이드 절약 치료에도 효과적이고 안전하며, 항핵 항체가 있는 환자에게는 다나졸 또는 인터페론 알파보다 선호된다. 만성 특발성 두드러기 환자에게 2차 치료제로도 쓰이는데, 항히스타민제 및 기타 1차 치료제에 실패한 경우에 효과적이고 안전하다. 임상 시험은 없지만, 재발성 연골염 치료에 25mg/일에서 200mg/일의 용량으로 효과적이라는 많은 사례 보고가 있다.

4.3. 기타

듀링 피부염과 글루텐 프리 식단을 함께 사용한다.

갈색 은둔 거미에게 물린 곳이 괴사되는 것을 치료하는 데 사용될 수 있다.

지속성 융기성 홍반의 권장 치료법이며, 초기 사례의 80%에서 효과가 있었다. 그러나 댑손은 심각한 부작용을 일으킬 수 있으므로 스테로이드나 다른 항생제를 대신 사용하기도 하는데, 효과는 떨어진다.

2015년 8월의 한 검토에서는 댑손이 범발성 육아종에 효과가 있는 것으로 보고되었다.

댑손은 염료 흡착 고분자 설계에 단량체로 사용되어 왔다.

댑손은 다음과 같은 질환에도 효과를 나타낸다.
* 지속성 융기성 홍반, 듀링 포진상 피부염, 천포창, 유천포창, 색소성 가려움증
* 한센병
* 피부 결절성 다발 동맥염, 아나필락시스 자반, 피부 알레르기성 혈관염, 두드러기성 혈관염 등의 혈관염
* 선상 IgA 수포증이나 점막 유천포창 등의 수포증
* 호산구성 농포성 모낭염이나 각층하 농포증 등의 무균성 농포성 질환군
* 괴저성 농피증이나 스위트 증후군, 베체트병 등의 호중구성 질환
* 안면 파종상 조립성 낭창이나 환상 육아종 등의 육아종증
* 피부근염의 피부 증상, 원반상 홍반성 루푸스, 아급성 피부 홍반성 루푸스 등의 교원병
* 집족성 여드름, 급성 두창상 태선상 비강진

5. 금기 및 주의사항

포르피린증, 빈혈, 심장 질환, 폐 질환, HIV 감염, G6PD 결핍증, 간 기능 장애가 있는 사람은 댑손 사용 시 부작용 위험이 더 높다.

6. 부작용

댑손은 다양한 부작용을 일으킬 수 있다.

피부에 바를 경우, 가벼운 자극, 붉어짐, 건조함, 화끈거림, 가려움증을 유발할 수 있다. 벤조일 과산화물과 함께 사용하면 일시적으로 피부색이 변할 수 있다.

혈액 관련 부작용으로는 용혈이 있으며, 이는 용혈성 빈혈 및 메트헤모글로빈혈증으로 이어질 수 있다. 특히 포도당-6-인산 탈수소효소 결핍증 환자에게 더 위험하다. 드물게 무과립구증이 발생할 수 있으며, 백혈구 생성 이상, 재생 불량성 빈혈은 댑손 치료로 인한 주요 사망 원인 중 하나이다. 메트헤모글로빈혈증은 장기간 댑손 치료 환자에게서 나타날 수 있으며, 특수 장비로만 감지 가능하다.

간 관련 부작용으로는 독성 간염과 담즙 정체성 황달이 보고되었다. 댑손은 Cytochrome P450 시스템에 의해 대사되며, 특정 대사 산물은 메트헤모글로빈혈증과 관련있다.

그 외에도 구역질, 두통, 발진, 불면증, 정신병, 말초 신경병증 등이 나타날 수 있으며, 드물지만 심각한 폐 관련 부작용도 발생할 수 있다.

6.1. 과민 반응

댑손 치료를 받는 사람의 1.4%에서 과민 반응이 나타나며, 의료 자원이 부족한 환경에서는 치명적일 수 있다. 이는 주로 DRESS 증후군 또는 DRESS 증후군과 유사한 반응이 발생하는 중증 피부 이상 반응(SCARs)의 한 형태이다.

6.2. 혈액

용혈은 댑손으로 치료받는 환자의 약 20%에서 발생하는 가장 두드러진 부작용이며, 용량 관련성이 있다. 이는 용혈성 빈혈 및 메트헤모글로빈혈증으로 이어질 수 있다. 이러한 부작용은 포도당-6-인산 탈수소효소 결핍증 환자에게 더 흔하고 심각하며, 댑손을 함유한 항말라리아 복합제인 랩댑(Lapdap)이 임상 사용에서 철수하게 된 원인이 되었다. 모유 속 댑손으로 인한 신생아의 용혈 사례도 보고되었다. 무과립구증은 댑손 단독 사용 시 드물게 발생하지만, 말라리아 예방을 위한 병용 요법에서는 더 자주 발생한다. 백혈구 생성 이상, 재생 불량성 빈혈을 포함하여 드물지만, 댑손 치료로 인한 사망의 주요 원인이 된다.

메트헤모글로빈혈증은 표준 용량(100mg/일)으로 장기간 댑손 치료를 받는 환자의 약 15%에서 발생한다. 특수 다중 파장 산소 측정기(CO-oximeter)만이 메트헤모글로빈혈증을 직접 감지할 수 있다. 일반적인 낮은 맥박 산소 측정기 판독값과 높은 동맥 혈액 가스 분석 결과 사이에 "포화도 격차"가 있을 때, 메트헤모글로빈혈증을 의심할 수 있다.

6.3. 간

독성 간염과 담즙 정체성 황달이 제조사에 의해 보고되었다. 이러한 독성 반응은 댑손 과민 반응 증후군(SCAR의 한 형태) 또는 댑손 증후군의 일부로 발생할 수도 있다. 댑손은 Cytochrome P450 시스템, 특히 동종 효소 CYP2D6, CYP2B6, CYP3A4, CYP2C19에 의해 대사된다. 시토크롬 P450 2C19 동종 효소에 의해 생성된 댑손 대사 산물은 약물의 메트헤모글로빈혈증 부작용과 관련이 있다.

6.4. 피부

국소적으로 사용할 때, 댑손은 가벼운 피부 자극, 발적, 건조, 작열감, 가려움증을 일으킬 수 있다. 벤조일 과산화물 제품과 함께 사용하면 일시적으로 피부가 황색이나 오렌지색으로 변색될 수 있다.

6.5. 댑손 과민성 증후군

일부 환자에게서 과민 반응이 발생한다. 이러한 반응은 여러 약제를 함께 사용하는 환자에게서 더 자주 나타날 수 있다.

이 반응은 항상 발진을 동반하며, 발열, 황달, 호산구 증가증을 포함할 수 있고, DRESS 증후군과 같은 SCARs 반응의 한 가지 증상일 가능성이 높다. 보통 이러한 증상은 치료 시작 후 처음 6주 안에 나타나거나 전혀 나타나지 않을 수 있으며, 코르티코스테로이드 치료로 증상이 완화될 수 있다.

6.6. 기타

흔하게 구역질, 두통, 발진, 불면증, 정신병, 말초 신경병증 등이 나타날 수 있다. 폐에 미치는 영향은 드물게 발생하며 심각할 수 있지만 일반적으로 회복 가능하다.

7. 합성

8. 공업 용도

4,4'-다이아미노디페닐설폰은 에폭시 수지 및 이민 기반 비트리머와 같은 재료의 경화제로 사용되며, 응용 분야로는 인쇄 회로 기판, 접착제 및 코팅제가 있다. 에폭시 시스템에서 사용하면 일반적으로 높은 유리 전이 온도를 가진 수지를 얻을 수 있다.

방향족폴리아민의 일종으로, 에폭시 수지의 경화제로 사용된다. 주요 용도는 유리 에폭시 기판의 제조이며, 다른 폴리아민 경화제와 비교하여 내열성이 우수하다.