분자 시계

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1. 개요

분자 시계는 생물체의 유전자 또는 단백질의 변화 속도가 비교적 일정하다는 가설을 바탕으로, 진화의 시간적 간격을 추정하는 방법이다. 1962년 에밀 추커칸들과 라이너스 폴링에 의해 처음 제시되었으며, 특정 단백질의 아미노산 변화가 시간에 따라 선형적으로 나타난다는 관찰을 근거로 한다. 분자 시계 가설은 시토크롬 c의 유전적 등거리, 알부민 단백질의 변화율 측정 등을 통해 발전했으며, 중립 진화 이론과 결합하여 이론적 토대를 다졌다. 분자 시계는 노드 보정, 팁 보정 등 다양한 방법을 통해 보정되며, 베이즈 추론과 같은 통계적 방법을 활용하여 연대 추정의 정확성을 높인다. 인류의 진화 연구와 한반도 생물 다양성 연구 등에서 활용되며, 화석 기록이 부족한 생물들의 분기 시점을 추정하는 데 기여한다. 그러나 유전체 내 변이 속도의 차이, 종별 차이, 세대 시간 변화 등 여러 요인에 의해 측정에 어려움이 있으며, 통계적 추론에 의존하기 때문에 신뢰 수준과 범위로 결과를 제시한다.

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분자 시계
개요
유형	진화 속도를 사용하여 생물 종의 공통 조상에서 분기된 시기를 추정하는 방법
기반	DNA 또는 단백질과 같은 분자의 변화 속도
사용 분야	계통 발생학 진화 생물학 고생물학 유전체학
주요 용도	종분화 사건의 시간 추정, 분기학에서 진화 속도 측정
기본 원리
돌연변이율 가정	돌연변이는 일정한 속도로 축적된다는 가정에 기반
진화 거리 계산	유전자 서열 또는 단백질 서열의 차이를 비교하여 진화 거리 측정
시간 추정	측정된 진화 거리를 사용하여 분기 시점 추정
시간 단위	일반적으로 백만 년(Ma) 단위로 추정
계산 방법
평균 진화 속도	주어진 유전자 또는 단백질의 평균 진화 속도를 사용
교정	화석 기록 또는 지질학적 사건을 기준으로 분자 시계를 교정
다중 시점 사용	여러 개의 교정 시점을 사용하여 정확도 향상
분자 시계의 종류
유전자 시계	유전자 서열의 돌연변이율을 이용
단백질 시계	단백질 서열의 아미노산 변화율을 이용
DNA 시계	DNA 염기서열의 변화율을 이용
rRNA 시계	리보솜 RNA의 진화 속도를 이용
장점
유연성	다양한 생물군에 적용 가능
화석 자료 부족 극복	화석 기록이 부족한 경우에도 진화 시간 추정 가능
넓은 적용 범위	다양한 시간 척도에서 진화 연구 가능
단점
일정한 진화 속도 가정의 한계	실제 진화 속도는 일정하지 않을 수 있음
교정의 어려움	정확한 교정 시점 확보의 어려움
유전자별 진화 속도 차이	유전자마다 진화 속도가 다를 수 있음
수평 유전자 전달의 영향	수평 유전자 전달은 분자 시계의 정확성을 저해할 수 있음
추가 정보
역사	1960년대에 제안됨
주요 연구자	에밀 추커칸들 라이너스 폴링
관련 용어
계통 발생학	생물의 진화적 관계를 연구하는 분야
분기학	진화적 관계를 나타내는 나무 그림
진화 속도	유전자 또는 단백질이 변화하는 속도

2. 개념의 성립과 발전

과거에는 다양한 생물들이 진화를 통해 분화되어 왔다고 생각되었지만, 그 분기 시점을 정확히 추정하는 것은 어려웠다. 화석을 이용한 추정은 지층에 의존하여 오차가 컸고, 방사성탄소연대측정도 6만 년 전 정도가 한계였다. 이 때문에 멀리 떨어진 장소에서 발견된 화석들의 선후 관계를 판단하는 것은 고생물학에서 논쟁거리였다. 또한, 화석으로 남지 않는 생물의 진화 계보를 추정하는 것은 더욱 어려웠다.

이러한 한계를 극복하기 위해 생물 분자 구조의 차이를 이용해 진화 계보를 탐색하는 연구가 시작되었다. 1955년경 라이너스 폴링과 에밀 추커칸들은 헤모글로빈 α사슬을 구성하는 아미노산에 주목했다. 이들은 여러 동물 간의 아미노산 배열 차이를 조사하여, 생물 간의 근연도가 높을수록 아미노산 배열 차이가 적다는 것을 발견하였다.

비교 대상	아미노산 배열 차이
인간 - 고릴라	1개
인간 - 개	23개
인간 - 도롱뇽	62개
인간 - 잉어	68개

폴링 등은 다양한 동물 간의 아미노산 배열 차이를 측정하고, 화석에서 이미 분기 시기가 밝혀진 것과의 상관관계를 조사한 결과, 아미노산 α사슬 배열 차이와 분기 시기 사이에 선형적 관계가 있음을 발견하였다.

이러한 발견을 바탕으로, 1962년 폴링 등은 아미노산 배열의 돌연변이가 항상 일정한 속도로 발생한다고 가정하면, 생물 간 분자 구조 차이와 시간당 변화량을 통해 진화 계보를 구성할 수 있다는 아이디어를 제시하고, 이를 '''분자 시계'''라고 명명했다. 분자 시계 개념은 기무라 모토의 중립진화설 등에 큰 영향을 주었다.

2. 1. 분자 시계 가설

1962년 에밀 추커반들과 라이너스 폴링은 화석에서 발견된 헤모글로빈의 아미노산 갯수가 시간의 흐름에 대해 비교적 선형적인 관계를 보이는 것을 발견하여 "분자 시계"의 개념을 제시하였다.^[45] 추커반들과 폴링은 이 관찰을 일반화하여 특정 단백질의 진화적 변화 속도가 대체적으로 일정하다고 주장하였으며, 이들의 주장은 '''분자 시계 가설'''이라고 불렸다.

1963년 에마누엘 마골리아쉬는 "임의의 두 종이 지닌 시토크롬c의 잔여 수량은 대부분 두 종이 공통조상에서 분기된 후 얼마의 시간이 흘렀는지에 따른다. 이것이 맞다면, 모든 포유류와 어류 사이에서 나타나는 시토크롬c의 차이는 모든 조류와 어류 사이에서 나타나는 것과 동등하여야 한다."라고 하면서 '''유전적 등거리''' 개념을 제안하였다.^[46]

예를 들어 잉어의 시토크롬c와 개구리, 거북, 닭, 토끼, 말의 시토크롬c의 차이는 13% - 14%로 매우 일정하다. 마찬가지로, 세균의 시토크롬c와 효모, 밀, 나방, 참치, 비둘기 및 말의 차이는 64% - 69% 사이이다. 즉, 비교적 가까운 시기에 분화된 집단은 적은 차이를, 오래전에 분화된 집단은 큰 차이를 보인다. 이 결과는 유전적 등거리에 있는 생물 집단의 분기 시점을 추정할 근거를 마련하였고 추커반들과 폴링의 아미노산 서열 분석과 함께 분자 시계의 토대가 되었다.^[47]

1967년 빈센트 새리치와 앨런 윌슨은 현대 영장류 사이에서 알부민 단백질을 이루는 분자의 차이가 조사한 모든 계통에서 거의 일정한 변화율을 보인다는 점을 증명하였다.^[48] 이 분석 결과를 진화에 대입하면 공통 조상에서 분화된 두 종 사이의 진화 속도 차이를 가늠할 수 있다.

새리치와 윌슨은 현생 인류인 호모 사피엔스와 신세계 원숭이인 광비원류 사이의 알부민에 대한 면역학적 교차 반응이 침팬지와 광비원류 사이의 것과 오차 범위 내에서 같다는 점을 밝혔다. 이 실험에서 현생인류와 침팬지는 비교군이 되고 광비원류는 이 비교의 기준인 외부 집단이 된다. 즉, 현생인류와 침팬지는 광비원류를 포함한 공통 조상에서 분화된 이후 거의 동일한 속도로 진화를 겪었다.

2. 2. 유전적 등거리

1963년 에마누엘 마골리아쉬는 "임의의 두 종이 지닌 시토크롬c의 잔여 수량은 대부분 두 종이 공통조상에서 분기된 후 얼마의 시간이 흘렀는지에 따른다"고 하면서 '''유전적 등거리''' 개념을 제안하였다.^[46]

예를 들어 잉어의 시토크롬c와 개구리, 거북, 닭, 토끼, 말의 시토크롬c의 차이는 13% - 14%로 매우 일정하다. 마찬가지로, 세균의 시토크롬c와 효모, 밀, 나방, 참치, 비둘기 및 말의 차이는 64% - 69% 사이이다. 즉, 비교적 가까운 시기에 분화된 집단은 적은 차이를, 오래전에 분화된 집단은 큰 차이를 보인다. 이 결과는 유전적 등거리에 있는 생물 집단의 분기 시점을 추정할 근거를 마련하였고 에밀 추커반들과 라이너스 폴링의 아미노산 서열 분석과 함께 분자 시계의 토대가 되었다.^[47]

2. 3. 상대 빈도 시험

1967년, 빈센트 새리치와 앨런 윌슨은 현대 영장류의 알부민 단백질 분자 차이가 모든 계통에서 거의 일정한 변화율을 보인다는 것을 증명하였다.^[48] 이 분석 결과를 진화에 대입하면 공통 조상에서 분화된 두 종 사이의 진화 속도 차이를 가늠할 수 있다. 즉, 공통 조상에서 분화된 두 계통 가운데 한쪽의 변이가 다른 쪽보다 빠르다면, 진화가 빠른 계통은 더 많은 돌연변이를 축적하여 공통 조상보다 먼 다른 계통(외부 집단)과 비교할 때 더 많은 분자 차이를 보일 것이다. 반면 느리게 진화하는 집단은 더 적은 분자 차이를 보일 것이다. 이를 상대 빈도 시험이라고 한다.

새리치와 윌슨은 현생 인류인 호모 사피엔스와 신세계 원숭이인 광비원류 사이의 알부민 면역학적 교차 반응이 침팬지와 광비원류 사이의 것과 오차 범위 내에서 같다는 점을 밝혔다. 진화 계통에서 현생 인류와 침팬지는 비교적 가까운 시기에 분화되었고 광비원류는 그보다 훨씬 먼 옛날에 분화되었기 때문에, 이 실험에서 현생 인류와 침팬지는 비교군이 되고 광비원류는 비교 기준인 외부 집단이 된다. 즉, 현생 인류와 침팬지는 광비원류를 포함한 공통 조상에서 분화된 이후 거의 동일한 속도로 진화를 겪었다. 새리치와 윌슨은 조사한 모든 영장류에서 동일한 결과를 확인했다. 이 연구는 KT 경계(약 6천6백만 년 전)를 기준으로 그 이전 시기에는 영장류 화석이 발견되지 않으므로, 이를 근거로 돌연변이 발생 빈도를 계산하여 현생 인류와 침팬지의 분화 시점을 약 4 - 6백만 년 전이라고 추정하였다.^[49] 물론 이 시점은 현생 인류가 아직 나타나지 않은 시기로, 침팬지로 진화할 그룹과 인간으로 진화할 그룹이 분화된 시점을 뜻한다. 침팬지와 인간은 그 이후 독자적인 진화 과정을 겪어 지금의 모습에 이르렀다.

3. 중립 진화 이론과의 관계

기무라 모토의 중립 진화 이론은 분자 시계의 이론적 토대를 제공하였다.^[50] 중립 진화 이론은 자연 선택의 영향을 받지 않는 순전히 확률적인 사건으로도 진화가 진행될 수 있다고 설명한다. 이 이론에 따르면, 돌연변이는 확률적으로 발생하며, 특정 유전체에 나타나는 돌연변이가 유전자 재조합 없이 누적된다면 이를 바탕으로 계통수를 재구성할 수 있다. 중립적 돌연변이는 개체의 적합도에 영향을 주지 않으며, 일정 빈도로 발생하여 세대를 거쳐 유전되면서 집단 내에서 일정 비율을 차지한다. 이 비율은 대립형질 발현 빈도에 따라 변동하지만, 병목 현상이나 창시자 효과를 겪으면 고착될 수 있다.

3. 1. 중립 돌연변이와 분자 진화

기무라 모토가 제시한 중립 진화 이론은 분자 시계의 이론적 토대를 제공하였다.^[50] 중립 진화 이론은 자연 선택의 영향을 받지 않는 중립 돌연변이가 확률적으로 발생하여 누적되며, 이를 통해 분자 진화가 진행된다고 설명한다. 이러한 중립적 돌연변이는 개체의 적합도에 영향을 주지 않으며, 일정한 빈도로 발생하여 세대를 거쳐 유전되면서 집단 내에서 특정 비율을 차지하게 된다. 이 비율은 대립형질의 발현 빈도에 따라 변동하지만, 병목 현상이나 창시자 효과와 같은 사건을 겪으면 고착될 수 있다.

분자 변화의 속도는 초기에는 현상학적으로 관찰되었다.^[6] 이후 기무라 모토의 연구는 분자 시계를 예측하는 중립 진화 이론을 제시하였다. N명의 반수체 개체 집단에서 새로운 중립 돌연변이 비율을 μ라고 할 때, 이 돌연변이가 집단 내에서 고정될 확률은 1/N이다. 매 세대마다 각 개체는 새로운 돌연변이를 가질 수 있으므로, 집단 전체적으로 μN개의 새로운 중립 돌연변이가 발생한다. 즉, 매 세대마다 μ개의 새로운 중립 돌연변이가 고정된다. 분자 진화 동안 관찰되는 대부분의 변화가 중립적이라면, 집단 내의 고정은 개체의 중립 돌연변이 비율과 같은 속도로 축적된다.

1955년경 미국의 라이너스 폴링과 에밀 츠커캔들은 헤모글로빈의 α 사슬을 구성하는 아미노산에 주목했다. 헤모글로빈 α 사슬은 141개의 아미노산으로 구성되며, 동물에 따라 배열이 다르다. 폴링 등은 여러 동물 간 아미노산 배열 차이를 조사하여 다음과 같은 결과를 얻었다.

비교 대상	아미노산 배열 차이 (개수)
인간 - 고릴라	1^[37]
인간 - 개	23^[37]
인간 - 도롱뇽	62^[37]
인간 - 잉어	68^[37]

생물의 근연도가 높을수록 아미노산 배열 차이가 적었다. 다양한 동물 간 아미노산 배열 차이를 측정하고, 화석에서 밝혀진 분기 시기와의 상관관계를 조사한 결과, 아미노산 α 사슬 배열 차이와 분기 시기에 직선 관계가 있음을 발견했다.

이러한 결과를 바탕으로 아미노산 배열의 돌연변이가 항상 일정한 속도로 발생한다고 가정하면, 생물 간 분자 구조 차이와 시간당 변화량으로 진화 계보를 구성할 수 있다는 아이디어가 나왔다. 1962년, 폴링 등은 이것을 '분자 시계'라고 명명했다. 이 개념은 기무라 모토의 중립진화설 등에 큰 영향을 주었다.

3. 2. 분자 시계의 "초침"

기무라 모토가 중립 진화 이론을 제시하여 분자 시계의 이론적 토대가 마련되었다.^[50] 중립 진화 이론은 자연 선택의 압력을 받지 않는 순전히 확률적 사건으로도 진화가 진행될 수 있다는 이론이다. 이 이론에 따르면 돌연변이는 계속해서 확률적으로 발생하며, 특정 유전체에 나타나는 돌연변이가 유전자 재조합 없이 누적된다면 이를 근거로 계통수를 재구성할 수 있다.

중립 진화 이론을 따르는 중립적 돌연변이는 정의에 의해 개체의 적합도에 영향을 주지 않는다. 이러한 돌연변이가 일정 빈도로 발생하면, 한 번 발생한 돌연변이는 세대를 거쳐 계속 유전되므로 분자 진화 과정을 통해 전체 집단에서 일정한 비율을 차지하게 된다. 이 비율은 대립형질의 발현 빈도에 따라 오르내리며 유지되지만, 병목 현상이나 창시자 효과와 같은 사건을 겪으면 이러한 변이가 고착될 수 있다. 결과적으로 한 개체에서 일어나는 중립적 돌연변이의 발생 빈도는 분자 시계의 "초침" 간격을 결정하게 된다.

4. 연대 추정

분자 시계는 자체만으로는 특정 시기를 정확히 알 수 없고, 구간의 상대적인 길이만 비교할 수 있다. 따라서 분자 시계를 이용하여 종의 분기 시점을 추정하려면 화석과 같은 독립적인 연대 측정이 가능한 기준을 통해 시기를 보정해야 한다.^[51]

과거에는 다양한 생물들이 진화로 분화되었다고 생각했지만, 그 분기가 언제 일어났는지를 정확히 추정하는 것은 어려웠다. 화석을 이용한 추정은 오차가 컸고, 지층으로 판단하는 것도 한계가 있었다. 방사성탄소연대측정도 6만 년 전 정도가 이론적 한계였다. 이 때문에 발견 장소가 다른 화석들의 선후 관계는 고생물학적 논쟁거리였다. 또한, 화석만으로 생물의 진화 계보를 구성하거나 화석으로 남지 않는 생물의 진화 계보를 추정하는 것은 매우 어려웠다. 그래서 생물 분자 구조의 차이를 통해 진화 계보를 탐색하는 연구가 시작되었다.

바이러스나 고대 DNA의 경우 진화적 시간 척도를 통해 진화 시기를 추정할 수 있지만, 대부분의 다세포 생물은 화석과 같이 독립적으로 연대 측정이 가능한 기준을 통해 시기를 보정해야 한다.^[51]

4. 1. 노드 보정

계통군의 가장 오래된 화석이 있다면 이를 연대 추정의 보정 기준으로 사용할 수 있다. 화석은 단편적으로 발견되기 때문에 해당 계통군의 가장 최근의 공통 조상 화석을 직접 발견하기란 매우 어렵다.^[53] 그러나 층서학에 따라 이미 지질 연대에 따른 생물의 발생 시기가 널리 알려져 있기 때문에 여기에 한 집단의 출생-사망 모델을 대입하면 그 계통군이 발생한 최대 하한과 최소 상한을 정할 수 있게 된다.^[54] 최대 하한이나 최소 상한을 대체하여 분기 시간의 사전 확률을 설정하여 분자 시계를 보정할 수 있다. 이렇게 보정되는 확률 분포는 정규 분포, 로그 정규 분포, 지수분포, 감마 분포, 연속균등분포 등 여러 분포 곡선이 사용된다.^[55] 각각의 분포 곡선은 경험적인 사실에 비추어 선택되고 실제 화석의 연대를 참조하여 기준 연대를 정한다.^[56] 연대가 알려진 계통수에 보정된 노드를 배치하면 계통 전반에 걸친 연대를 추정할 수 있고, 이를 바탕으로 추정하고자 하는 집단의 발생 연대를 확률적으로 계산할 수 있다.

노드 보정에 의한 기존의 분자 시계 보정 방식은 단일한 화석만을 사용할 수 있다는 제약이 있었지만,^[57] [http://beast.community/ BEAST]^[58]나 r8s^[59]와 같은 현대 분석에서는 복수의 화석을 이용하여 분자 시계를 보정할 수 있다. 이 방법을 사용한 시뮬레이션 연구에서는 기준 화석의 수가 많을 수록 분자 시계의 연대 추정이 정확해진다.^[60]

4. 2. 팁 보정

팁 보정은 연대가 잘 알려진 화석을 분류군으로 취급하여 계통수의 끝에 배치함으로써 연대 추정을 보정하는 분자 시계 보정 방법이다. 이 방법은 현생 분류군에 대한 분자 데이터 세트와 멸종 및 현생 분류군 모두에 대한 형태학적 데이터 세트를 포함하는 행렬을 생성하여 수행된다.^[11] 팁 보정은 분자 및 형태학적 모델을 동시에 작동시켜 형태학이 화석 배치를 알려주도록 한다.^[8]

팁 보정은 각 분지군의 가장 오래된 화석에만 의존하지 않고 시계 보정 중에 모든 관련 화석 분류군을 사용한다. 노드 보정이 해당 계통군이 발생한 최대 하한을 정하기 위해 더 이상 같은 계통의 화석이 발견되지 않는 지점을 설정하는 부정적 방법이 필요한 반면, 팁 보정은 이와 같은 부정적 증거 해석에 의존하지 않는다.^[11]

4. 3. 모든 증거 연대 측정

분자 시계는 자체만으로는 특정 시기를 정확히 알 수 없고, 구간의 상대적인 길이만 비교할 수 있다. 바이러스나 고대 DNA의 경우 진화적 시간 척도를 통해 진화 시기를 추정할 수 있지만, 대부분의 다세포 생물은 화석과 같이 독립적으로 연대 측정이 가능한 기준을 통해 시기를 보정해야 한다.^[51]

화석 데이터를 이용한 분자 시계 보정에는 노드 보정과 팁 보정 두 가지 방법이 일반적이다.^[52] 노드 보정은 특정 계통군의 가장 오래된 화석을 기준으로 연대를 추정하는 방식이다. 층서학에 따른 지질 연대와 출생-사망 모델을 결합하여 계통군의 발생 시기 범위를 설정하고, 사전 확률 분포를 통해 분자 시계를 보정한다. 정규 분포, 로그 정규 분포, 지수분포, 감마 분포, 연속균등분포 등 다양한 분포 곡선이 사용되며, 경험적 사실과 화석 연대를 참고하여 기준 연대를 정한다.^[54]^[55]^[56] 기존 노드 보정은 단일 화석만을 사용했지만,^[57] [http://beast.community/ BEAST]^[58]나 r8s^[59]같은 현대 분석에서는 복수의 화석을 이용할 수 있다. 시뮬레이션 연구에 따르면 기준 화석이 많을수록 연대 추정이 정확해진다.^[60]

팁 보정은 연대가 알려진 화석 분류군을 계통수 끝에 놓고 연대 추정을 보정하는 방식이다. 멸종군부터 현생군까지 전체 분류군 데이터 세트를 만들고, 알려진 연대를 기준으로 연대를 추정한다.^[61] 노드 보정이 계통군 발생 최대 하한을 설정하기 위해 부정적 증거 해석이 필요한 반면, 팁 보정은 그렇지 않다.^[62]

계통군 진화와 관련된 모든 화석을 데이터로 사용하여 연대를 측정하는 방법도 있다. 화석의 형태와 발생 위치를 고려하여 계통수를 재구성하고, 다중 계통수 발생 위치에 대한 연대를 기준으로 삼아 연구 편향을 줄일 수 있다.^[63] 이 방법은 노드 보정이나 팁 보정과 함께 사용하여 정확성을 높일 수 있다. 현대 분자 시계 보정은 다중 방식을 함께 사용하여 측정 간 정합성을 유지한다.^[64] 오늘날 분자 시계 보정에는 화석 출생-사망 모델이 함께 사용되며, 이는 화석에서 현생군의 "표본 조상"을 상정하여 화석과 현생 생물을 하나의 계통수에 배치할 수 있게 한다.^[65]

4. 3. 1. 베이즈 추론

베이즈 추론은 알려져 있는 사전 확률을 근거로 추정하고자 하는 대상의 사후 확률을 계산한다. 분자 시계의 연대 측정에서 베이즈 추론은 보다 적절한 추정치를 제공할 수 있으며,^[66] 특히 계통유전체학에서 얻어지는 것과 같은 대규모 데이터 세트를 사용하는 경우 발산 시점에 대한 보다 적절한 추정치를 제공할 수 있다.^[23]

5. 비율이 일정하지 않은 분자 시계

해장죽족(Arundinarieae)과 대나무족(Bambuseae)은 세대 주기가 길고 돌연변이 비율이 낮은 반면, 올리라족(Olyreae)은 세대 주기가 짧고 돌연변이 비율도 크다는 것을 보여주는 계통수

분자 시계는 유전체의 위치, 계통군, 세대 주기 등에 따라 속도가 달라질 수 있다. 1990년대 초부터 진행된 연구는 종마다 분자 시계의 작동 간격이 다르다는 많은 사례를 보여주었다.^[68]

생물 종에 따라 미토콘드리아 DNA의 염기 치환 속도가 다르다는 것이 이미 알려져 있다. 또한, 어떤 시대에도 염기 치환 속도가 일정하게 유지되었는지도 큰 의문으로 남아 있다. 이러한 점들을 고려하여 분자 시계의 정확성에 의문을 제기하는 목소리도 있다. 빠른 변화율을 보이는 분자가 과거에는 더 느린 변화율을 보인 예도 보고되었다.^[44]

5. 1. 부적 선택과 정제 선택

유전체의 염기서열이 변이를 일으키는 비율은 위치에 따라 다르게 분포할 수 있다. 세균, 포유류, 무척추동물, 식물 등에서 DNA 염기서열의 부적 선택(Negative selection)은 일반적으로 백만년 당 0.7%–0.8%의 변이 비율을 보이지만, 유전체 가운데 rRNA의 부호화를 담당하는 부분은 높은 수준의 부적 선택이나 정제 선택을 경험하여 다른 부분과 달리 5천만년 당 1%에 불과한 변이 비율을 보인다.^[67] 부적 선택은 DNA 염기 서열의 제거와 같은 방식으로 선택에 불리한 유전자가 사라지는 방식의 자연 선택이다. 정제 선택은 여기에 더해 유리한 기능만이 남아 정제되는 과정을 의미한다. 부적 선택의 대표적 사례는 회충과 같은 기생충이 선조가 가지고 있던 기능을 버리고 장내 생활에 적응한 것이 있다. 이 역시 진화의 일종으로 퇴화라는 표현은 오해의 소지가 있다.

낮은 수준의 음성 선택을 경험하는 DNA 서열은 박테리아, 포유류, 무척추동물 및 식물에서 0.7%/Myr~0.8%/Myr의 분기 속도를 보였다.^[24] 같은 연구에서 매우 높은 음성 선택 또는 정제 선택(rRNA 암호화)을 경험하는 게놈 영역은 상당히 느렸다(50 Myr당 1%).

5. 2. 종별 차이와 분자 시계

1990년대 초부터 진행된 연구는 종마다 분자 시계의 작동 간격이 다르다는 많은 사례를 보여주었다.^[68] 예를 들어 흉내지빠귀는 비교적 짧은 시간에 분화하여 분자 시계가 빠르게 돌아간다.^[69] 반면 슴새목 새들의 분자 시계는 다른 새들보다 절반의 속도로 작동한다.^[70] 이러한 차이는 자손을 남길 수 있는 세대의 기간 차이 때문에 생기는데, 대부분 몇 개월에서 1년에 불과한 세대 주기를 갖는 소형 포유류에 비해 매우 긴 세대 주기를 갖는 거북이들의 분자 시계는 1/8 속도로 작동한다.^[71]

5. 3. 분자 시계 가설에 대한 비판

프란시스코 아얄라와 같은 학자들은 분자 시계 가설 자체에 의문을 제기하였다.^[72]^[73]^[74] 아얄라는 1999년 분자 시계 추정을 제약하는 5가지 요소를 다음과 같이 제시하였다.

세대 시간 변화: 새로운 돌연변이 비율이 햇수보다는 세대 수에 더 관련이 있을 경우 (세대 주기가 짧으면 더 많은 돌연변이가 발생한다).
개체수 크기: 유전자 부동에 따른 대립형질 고착은 개체수가 적을 때 더 강하게 나타나므로, 다수 돌연변이의 효과가 중립적이다.
종별 차이: 종마다 물질대사 메커니즘, 생태적 지위, 진화 과정이 서로 달라 일률적인 돌연변이 비율을 가정하기 어렵다.
단백질 기능 변화: 유전자가 슈도진과 같은 비암호화 DNA가 되어 유전자 발현에 관여하지 않게 되면, 계통군 내 다른 집단과 다른 돌연변이 비율을 보일 수 있다.
자연 선택 강도 변화: 기존에 중립적이었던 형질도 환경 변화로 자연 선택 압력이 강해지거나 약해질 수 있다. 이 경우 특정 돌연변이를 가진 집단의 수가 급격히 변하여 점진적이고 선형적인 비율을 전제로 하는 분자 시계 측정과 맞지 않게 된다.

분자 시계는 매우 짧거나 긴 시간 척도에서 정확한 측정에 어려움을 겪는다. 긴 시간 척도에서는 돌연변이 포화 현상이 발생한다. 유전체의 특정 구간에서 오랜 시간에 걸쳐 돌연변이가 반복되면, 너무 많은 돌연변이로 인해 특정 돌연변이 시기를 추정하기 어려워진다. 따라서 실제 계통 분화가 일어났더라도 분자 시계는 이를 감지하지 못할 수 있다.^[77]

짧은 시간 척도에서는 집단 내 대립유전자들이 분화의 시작으로 오인될 수 있다. 공통 조상 시기부터 존재했던 대립형질이 고착되지 않고 유전되면, 계통 분화 후에도 양쪽 집단 모두 같은 대립형질을 가질 수 있다. 이를 다른 집단으로 분화하는 돌연변이로 간주하면 실제보다 과장된 분화가 일어난 것으로 오인하게 된다.^[78]^[79]

5. 3. 1. 완화된 분자 시계

프란시스코 아얄라의 비판에 대응하여, 분자 시계를 옹호하는 연구자들은 최대가능도 방법과 베이즈 통계학을 포함한 여러 통계적 접근 방식을 사용하여 해결 방법을 개발하였다. 특히 계통군 사이의 돌연변이 속도 변동을 고려한 모델을 제안하여 보다 나은 추정치를 얻고자 하였다. 이 모델은 기존의 "엄격한" 분자 시계와 조세프 펠센스타인이 제시하였던 다 속도 모델^[75]의 중간에 위치하여 계통수에 MCMC를 이용한 가중치를 부여한다. 이는 애초의 유전적 등거리 개념을 수정한 것이어서 '''완화된 분자 시계'''^[76]라고 한다.

분자 시계를 사용한 연대 추정은 직접적인 증거가 아니라 통계적 추론을 통한 간접 증거라는 것을 유념하여야 한다. 따라서 분자 시계를 이용한 어떤 생물의 생존 시기 추정은 신뢰 수준과 함께 최대 하한에서 최소 상한 사이의 범위로 표현된다.

5. 4. 측정의 어려움

분자 시계는 유전체의 염기서열 변화를 추적하여 생물의 진화 과정을 연구하는 방법이지만, 여러 요인으로 인해 정확한 측정이 어려울 수 있다.

시간 척도의 문제:
너무 긴 시간 척도: 오랜 시간이 지나면 유전체의 특정 위치에 여러 번의 돌연변이가 발생하여, 초기 돌연변이를 파악하기 어려워진다. 이를 돌연변이 포화라고 한다.
너무 짧은 시간 척도: 공통 조상으로부터 물려받은 다양한 대립유전자가 아직 집단 내에 남아있을 수 있다. 이 때문에 실제 분화 시점보다 더 이른 시기에 분화가 일어난 것으로 오인할 수 있다.^[78]^[79]
세대 시간 변화: 생물 종마다 세대 시간이 다르기 때문에, 돌연변이 비율이 햇수보다는 세대 수에 더 큰 영향을 받을 수 있다. 예를 들어, 흉내지빠귀는 짧은 시간에 분화하여 분자 시계가 빠르게 작동하는 반면, 슴새목 새들은 다른 새들보다 절반의 속도로 작동한다.^[69]^[70]
개체수 크기: 개체수가 적은 집단에서는 유전자 부동의 영향으로 대립형질 고착이 더 강하게 나타나, 돌연변이 효과가 중립적으로 나타날 수 있다.
종별 차이: 종마다 물질대사 방식, 생태적 지위, 진화 과정 등이 다르기 때문에 돌연변이 비율을 일률적으로 가정하기 어렵다.
단백질 기능 변화: 유전자가 슈도진처럼 기능을 잃게 되면, 돌연변이 비율이 달라질 수 있다.
자연 선택 강도 변화: 환경 변화에 따라 특정 형질에 대한 자연 선택 압력이 달라지면, 돌연변이 집단의 수가 급격히 변하여 분자 시계 측정에 영향을 줄 수 있다.

이러한 문제점들을 극복하기 위해, 연구자들은 최대가능도 방법이나 베이즈 통계학과 같은 통계적 방법을 사용하고, 돌연변이 속도 변동을 고려한 모델을 개발하는 등 노력을 기울이고 있다. 이를 '''완화된 분자 시계'''라고 부른다.^[76] 그러나 분자 시계를 이용한 연대 추정은 통계적 추론에 의한 간접적 증거이므로, 신뢰 수준을 고려하여 결과를 해석해야 한다.

6. 분자 시계의 활용

분자 시계 기법은 분자계통학, 거대진화, 계통발생 비교 방법 등에서 중요한 도구이다. 화석으로 기록되지 않은 사건, 예를 들어 살아있는 분류군 간의 분기와 같은 계통발생 사건의 연대를 추정하여, 화석 기록이 제한적인 유기체의 거대진화 과정을 연구할 수 있게 한다. 계통발생 비교 방법은 교정된 계통발생수에 크게 의존한다.^[1]

분자 시계는 화석만으로는 연대 측정이 어려운 계통군의 분기 시점을 추정하는 데 유용하다. 그러나 그 측정 값은 통계적인 추정치일 뿐 실제 발생한 연대와는 차이가 있을 수 있으며, 때로는 50% 이상의 차이를 보이기도 한다. 이러한 오차를 줄이기 위해 신뢰 수준을 높게 설정하면 추정 기간이 길어진다. 예를 들어 Y염색체 아담의 생존 시기는 대개 33만 8천 년 전으로 알려져 있지만, 2013년 연구에서는 95% 신뢰 수준에서 23만 7천 년 전에서 58만 1천 년 전 사이로 추정되었다.

6. 1. 인류의 진화 연구

분자 시계는 화석 기록만으로는 연대 측정이 어려운 계통군의 분기 시점을 추정하는 데 유용하게 사용된다. 특히 분자계통학, 거대진화 연구에 중요한 도구로 활용된다.

1967년 빈센트 셜리치와 앨런 윌슨은 분자 시계를 확장하여 인류, 고릴라, 침팬지, 오랑우탄, 긴팔원숭이의 항원 단백질 변이를 조사했다.^[38] 이들은 비교하는 두 종류의 생물 DNA 사슬을 섞은 하이브리드 DNA를 만들고, 이 하이브리드 DNA의 열적 안정성을 조사하여 DNA 염기 서열 차이를 확인했다. 이 실험 데이터로 연대와의 상관관계를 구하고 분자 시계를 만든 결과, 유인원 계열에서 긴팔원숭이는 1100만 년 전부터 1300만 년 전, 오랑우탄은 900만 년 전부터 1100만 년 전, 인류는 침팬지 및 고릴라와 400만 년 전부터 500만 년 전에 분기했다는 결과가 나왔다.^[39] 이는 당시 유인원과 인류의 분기가 약 1400만 년 전에 서식했던 라마피테쿠스라는 주류 견해와 상반되어 큰 논쟁을 일으켰다. 이후 유전자 연구 및 분석 방법이 고도화되면서 분자 시계도 갱신되었으며, 새로운 분자 시계는 셜리치 등의 연구를 뒷받침했다.

1981년 프레더릭 생거 등은 최초로 인류 미토콘드리아 DNA(mt-DNA) 전체 염기 서열 해독을 완료했고,^[40] 여기서 구해진 인류와 침팬지의 분기 시점도 400만 년 전 정도였다. 한편, 라마피테쿠스는 이 무렵 오랑우탄의 조상에 가까운 것으로 밝혀졌다.^[41]

1991년, 울프 길렌스타인(Ulf Gyllensten) 등^[43]은 미토콘드리아 DNA에 부계 유래의 것이 있다는 것을 발견했다. 이에 따르면 분자시계는 더 빠르게 진행된다.

1997년에는 스반테 페보 등이 세계 최초로 네안데르탈인의 미토콘드리아 DNA 분석에 성공하여, 현생인류(호모 사피엔스)와 네안데르탈인(호모 네안데르탈렌시스)의 분기가 60만 년 전에 일어났다는 추정 결과를 얻었다.

6. 1. 1. 미토콘드리아 이브

1987년, 미국의 앨런 윌슨(Alan Wilson) 등은 유럽, 아프리카, 아시아, 오스트레일리아, 미국의 147명의 미토콘드리아 DNA를 이용한 조사 결과를 발표했다.^[42] 조사 결과, 놀랍게도 모두 14만 년 전부터 29만 년 전 아프리카에 살았던 여성의 후손이라는 것이 밝혀졌다. 이는 아프리카인들의 염기서열이 가장 다양하고, 아프리카에서 멀어질수록 염기서열이 비슷해지는 점에서 알 수 있었다. 이 결과는 인류가 아프리카에서 발생하여 전 세계로 진출했다는 가설을 뒷받침했다.

당시 인류의 발생에 대해서는 특정 지역에서 발생하여 전 세계로 퍼져나갔다는 인류 확산설(아프리카 사바나 기원설)과 세계 각지에서 동시에 발생했다는 다지역 발생설(다지역 인류 진화설) 간의 논쟁이 있었다. 미토콘드리아 DNA 분석 결과는 인류 확산설을 지지하는 강력한 증거가 되었으며, 다윈 이후 제기되었던 인류의 아프리카 기원설에 힘을 실어주었다.

이 연구를 통해 인류의 공통 여성 조상을 미토콘드리아 이브라고 부르게 되었다. 이 여성은 아프리카에 살았던 것으로 추정되지만, 이 여성에게서만 현재 인류가 모두 태어났다는 의미는 아니다.

6. 1. 2. 네안데르탈인과의 관계

1967년 빈센트 셜리치와 앨런 윌슨은 분자 시계를 확장하여 인류, 고릴라, 침팬지, 오랑우탄, 긴팔원숭이의 항원 단백질 변이를 조사했다.^[38] 이들은 비교하는 두 종류의 생물 DNA 사슬을 섞은 하이브리드 DNA를 만들고, 이 하이브리드 DNA의 열적 안정성을 조사하여 DNA 염기 서열 차이를 확인했다.

이 실험 데이터로 연대와의 상관관계를 구하고 분자 시계를 만든 결과, 유인원 계열에서 긴팔원숭이는 1100만 년 전부터 1300만 년 전, 오랑우탄은 900만 년 전부터 1100만 년 전, 인류는 침팬지 및 고릴라와 400만 년 전부터 500만 년 전에 분기했다는 결과가 나왔다.^[39]

이는 당시 유인원과 인류의 분기가 약 1400만 년 전에 서식했던 라마피테쿠스라는 주류 견해와 상반되어 큰 논쟁을 일으켰다. 이후 유전자 연구 및 분석 방법이 고도화되면서 분자 시계도 갱신되었으며, 새로운 분자 시계는 셜리치 등의 연구를 뒷받침했다.

1981년 프레더릭 생거 등은 최초로 인류 미토콘드리아 DNA(mt-DNA) 전체 염기 서열 해독을 완료했고,^[40] 여기서 구해진 인류와 침팬지의 분기 시점도 400만 년 전 정도였다. 한편, 라마피테쿠스는 이 무렵 오랑우탄의 조상에 가까운 것으로 밝혀졌다.^[41]

6. 2. 한반도 생물 다양성 연구

분자 시계는 분자계통학과 거대진화 연구에 중요한 도구로 사용되며, 특히 한반도 고유종의 기원과 진화 과정을 밝히는 데 기여하고 있다. 화석 기록이 부족한 생물종의 계통발생 연대를 추정하여, 분류군 간의 분기와 같은 진화 과정을 연구할 수 있게 해준다.^[1]

참조

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