아테놀올

1. 개요

아테놀롤은 갑상선 기능 항진증, 고혈압, 협심증 등 다양한 질환 치료에 사용되는 베타 차단제이다. 25, 50, 100mg의 경구 정제 형태로 제공되며, 클로르탈리돈과 복합된 제형으로도 사용된다. 아테놀롤은 뇌졸중 및 당뇨병 발생 위험을 높일 수 있으며, 다른 고혈압 치료제에 비해 효과가 적다는 연구 결과가 있다. 과량 투여 시 서맥, 저혈압, 심부전 등의 증상이 나타날 수 있으며, 레세르핀, 칼슘 채널 차단제 등과 약물 상호작용을 일으킬 수 있다. 아테놀롤은 신장을 통해 배설되며, 6~7시간의 반감기를 갖는다.

2. 의학적 용도

아테놀롤은 갑상선 기능 항진증, 고혈압, 협심증, QT 연장 증후군, 급성 심근 경색, 상심실성 빈맥, 심실성 빈맥, 알코올 금단 증상 등 여러 질환에 사용되는 약물이다.

베타 차단제의 고혈압 치료 역할은 2006년 영국에서, 이후 미국에서 다른 약제보다, 특히 노인 환자에게는 ACE 억제제, 칼슘 채널 차단제, 티아지드 이뇨제, 안지오텐신 수용체 차단제보다 덜 적합하다는 이유로 격하되었다.

일본에서는 본태성 고혈압증(경증~중등증), 협심증, 빈맥성 부정맥(동성 빈맥, 기외 수축)에 효능·효과가 승인되었다. 그러나 QT 연장 증후군, 심근 경색, 심실 빈맥, alcohol withdrawal^영어 증상 완화에도 효과가 있는 것으로 여겨진다.

친수성이 높아 중추 작용이 약하므로 편두통 예방 효과는 낮다.

2.1. 적응증

아테놀롤은 갑상선 기능 항진증, 고혈압, 협심증, QT 연장 증후군, 급성 심근 경색, 상심실성 빈맥, 심실성 빈맥, 그리고 알코올 금단 증상을 포함한 여러 질환에 사용된다.

베타 차단제의 고혈압 치료 역할은 2006년 6월 영국에서, 그리고 이후 미국에서 다른 약제, 특히 노인 환자에게 ACE 억제제, 칼슘 채널 차단제, 티아지드 이뇨제 및 안지오텐신 수용체 차단제보다 적합하지 않다는 이유로 격하되었다.

일본에서 승인된 효능·효과는 본태성 고혈압증(경증~중등증), 협심증, 빈맥성 부정맥 (동성 빈맥, 기외 수축)이다. 하지만, QT 연장 증후군, 심근 경색, 심실 빈맥, alcohol withdrawal^영어 증상 완화에도 효과가 있다고 여겨진다.

친수성이 높고 중추에 대한 작용이 약하기 때문에 편두통 예방 효과는 낮다.

2.2. 제형

아테놀롤은 25, 50, 100mg의 경구 정제 형태로 제공된다. 50 또는 100mg의 아테놀롤과 50mg의 클로르탈리돈을 함유하는 복합제 형태의 경구 정제로도 제공된다. 이전에 0.5mg/mL의 주사제 용액으로도 사용 가능했으나, 이 제형은 단종되었다.

3. 부작용

아테놀롤과 같은 베타 차단제는 고혈압 치료에 사용되지만, ACE 억제제나 안지오텐신 수용체 차단제에 비해 제2형 당뇨병 발생 위험을 높일 수 있다. 특히 60세 이상 환자에서는 다른 고혈압 치료제보다 뇌졸중 및 사망률 감소 효과가 약할 수 있으며, 이뇨제가 더 나은 심혈관 및 뇌혈관 결과를 보일 수도 있다.

드물게 아테놀롤은 급성 섬망을 유발할 수 있으며, 서맥, 심부전, 기립성 저혈압, 호흡 곤란, 기관지 경련, 혈소판 감소증, 자반병 등의 심각한 부작용이 나타날 수 있다. 또한 제2형 당뇨병 유발 위험이 높다고 알려져 있다.

일부 연구에서는 아테놀롤이 다른 고혈압 치료제보다 심혈관 합병증 발생을 줄인다고 보고하지만, 다른 연구에서는 이뇨제가 더 효과적이라고 주장하며, 이에 대한 명확한 결론은 아직 없다.

3.1. 일반적인 부작용

아테놀롤과 같은 β-차단제로 고혈압을 치료하면 ACE 억제제나 안지오텐신 수용체 차단제로 치료하는 경우보다 새로운 제2형 당뇨병 발생률이 더 높다. 60세 이상 환자에서 아테놀롤은 다른 고혈압 치료제에 비해 뇌졸중 및 사망률에 대한 보호 효과가 약하며, 이뇨제는 노인에서 β-차단제보다 더 나은 심혈관 및 뇌혈관 결과를 보일 수 있다.

드물게 아테놀롤은 급성 섬망 유발과 관련이 있다. 첨부 문서에 기재되어 있는 중대한 부작용으로는 서맥, 심부전, 심흉비 증대, 방실 블록, 동방 블록, 실신을 동반하는 기립성 저혈압, 호흡 곤란, 기관지 경련, 천명, 혈소판 감소증, 자반병 등이 있다. 아테놀롤은 제2형 당뇨병을 유발할 위험성이 높다는 것이 알려져 있다.

아테놀롤을 사용한 항고혈압 치료의 잠정적인 데이터에 따르면, 다른 고혈압 치료제에 비해 심혈관 합병증(심근 경색, 뇌경색 등)의 발현이 적다. 일부 환자에서는 이뇨제가 더 우수한 효과를 나타내는 경우가 있지만, 적절하게 통제된 임상 시험은 실시되지 않았다.

3.2. 중대한 부작용

아테놀롤과 같은 β-차단제로 고혈압을 치료하는 경우, ACE 억제제나 안지오텐신 수용체 차단제로 치료할 때보다 새로운 제2형 당뇨병 발생률이 더 높다. 아테놀롤은 특히 60세 이상 환자에게는 다른 고혈압 치료제에 비해 뇌졸중 및 사망률을 줄이는 효과가 떨어진다. 이뇨제는 노인 환자에게 β-차단제보다 심혈관 및 뇌혈관 질환 예방에 더 효과적일 수 있다.

드물게 아테놀롤이 급성 섬망을 유발하는 경우도 보고되었다. 첨부 문서에 기재된 중대한 부작용으로는 서맥, 심부전, 심흉비 증대, 방실 블록, 동방 블록, 실신을 동반하는 기립성 저혈압, 호흡 곤란, 기관지 경련, 천명, 혈소판 감소증, 자반병 등이 있다.

아테놀롤은 제2형 당뇨병 발병 위험을 높이는 것으로 알려져 있다. 다른 고혈압 치료제와 비교했을 때 아테놀롤이 심혈관 합병증(심근 경색, 뇌경색 등) 발생을 줄인다는 잠정적인 연구 결과가 있지만, 일부 환자에게는 이뇨제가 더 효과적일 수 있으며, 이에 대한 적절한 임상 시험은 아직 수행되지 않았다.

3.3. 당뇨병 위험 증가

아테놀롤과 같은 베타 차단제로 고혈압을 치료하는 경우, 티아지드 이뇨제와 함께 사용하거나 단독으로 사용하는 것은 ACE 억제제나 안지오텐신 수용체 차단제로 치료하는 것보다 제2형 당뇨병 발생 위험이 더 높다. 아테놀롤은 제2형 당뇨병을 유발할 위험성이 높다고 알려져 있다.

3.4. 기타

베타 차단제인 아테놀롤로 고혈압을 치료하는 경우, 단독으로 또는 티아지드 이뇨제와 함께 사용하면 ACE 억제제나 안지오텐신 수용체 차단제로 치료하는 경우보다 새로운 제2형 당뇨병 발생률이 더 높다.

아테놀롤은 주로 연구된 β-차단제로, 60세 이상 환자에서 다른 고혈압 치료제에 비해 뇌졸중 및 사망률에 대한 보호 효과가 약하다. 이뇨제는 노인에서 β-차단제보다 더 나은 심혈관 및 뇌혈관 결과를 보일 수 있다.

드물게 아테놀롤은 급성 섬망 유발과 관련이 있다.

아테놀롤의 중대한 부작용으로는 서맥, 심부전, 심흉비 증대, 방실 블록, 동방 블록, 실신을 동반하는 기립성 저혈압, 호흡 곤란, 기관지 경련, 천명, 혈소판 감소증, 자반병 등이 첨부 문서에 기재되어 있다.

아테놀롤은 제2형 당뇨병을 유발할 위험성이 높다고 알려져 있다.

아테놀롤을 사용한 항고혈압 치료의 잠정적인 데이터에 따르면, 다른 고혈압 치료제에 비해 심혈관 합병증(심근 경색, 뇌경색 등)의 발현이 적다고 한다. 일부 환자에서는 이뇨제가 더 우수한 효과를 나타내는 경우가 있지만, 적절하게 통제된 임상 시험은 실시되지 않았다.

4. 과량 투여

아테놀올 과량 투여 시 β₁ 및 β₂ 수용체에 대한 과도한 작용이 나타난다. 혈액 또는 혈장 내 아테놀롤 농도를 측정하여 입원 환자의 중독 진단을 확인하거나 법의학적 사망 조사를 도울 수 있다. 치료 중 혈장 농도는 일반적 3mg/L 미만이나, 과량 투여 시 3~30mg/L 범위를 보인다.

4.1. 증상

과량 복용의 증상은 β₁ 및 β₂ 수용체에 대한 과도한 약력학적 작용으로 인해 발생한다. 여기에는 서맥(느린 심박수), 심한 저혈압과 쇼크, 급성 심부전, 저혈당증 및 기관지 경련 반응이 포함된다. 초기 증상으로 구토를 나타내는 경우도 있다.

4.2. 치료

과량 복용의 증상은 β₁ 및 β₂ 수용체에 대한 과도한 약력학적 작용으로 인해 발생한다. 여기에는 서맥(느린 심박수), 심한 저혈압과 쇼크, 급성 심부전, 저혈당증 및 기관지 경련 반응이 포함된다. 치료는 주로 대증 요법이다. 입원 및 집중적인 모니터링이 필요하다. 활성탄은 약물 흡수에 유용하다. 아트로핀은 서맥에 대응하고, 글루카곤은 저혈당증에 도움이 되며, 도부타민은 저혈압에 투여할 수 있으며, 살부타몰과 같은 β₂-작용제의 흡입은 기관지 경련을 종식시킨다. 입원 환자의 중독 진단을 확인하거나 의료 법적 사망 조사를 돕기 위해 혈액 또는 혈장 아테놀롤 농도를 측정할 수 있다. 혈장 농도는 치료 투여 중에는 일반적으로 3mg/L 미만이지만, 과량 복용 피해자에서는 3mg/L~30mg/L 범위일 수 있다.

5. 상호작용

아테놀롤은 레세르핀, 칼슘 채널 차단제, 디소피라미드, 아미오다론, 클로니딘, 인도메타신, 디기탈리스 배당체 등과 상호작용을 일으킨다.

아테놀롤은 주로 신장을 통해 배설되며, 간이나 사이토크롬 P450 효소에 의해 대사되지 않아 사이토크롬 P450 관련 약물 상호작용 가능성은 거의 없다. 베타 차단제는 교감신경 흥분제 및 암페타민과 같은 약물의 심혈관 효과를 감소시키거나 차단할 수 있다.

아테놀롤은 모노아민 산화 효소 억제제(MAOI)인 페넬진과 병용 시 안전하며, 기립성 저혈압 및 페넬진과의 고혈압 반응을 개선하기도 한다.

5.1. 상호작용이 있는 약물

아테놀롤과의 상호작용에는 레세르핀(모노아민 고갈제), 칼슘 채널 차단제, 디소피라미드, 아미오다론, 클로니딘, 인도메타신(프로스타글란딘 억제제), 디기탈리스 배당체가 있다. 이러한 상호작용의 대부분은 아테놀롤 효과의 부가적인 심혈관 효과 또는 감소와 관련이 있다.

아테놀롤은 주로 신장을 통해 배설되며, 간이나 사이토크롬 P450 효소에 의해 대사되지 않는다. 결과적으로, 이러한 효소의 효소 억제제 및 효소 유도제와 같은 사이토크롬 P450 관련 약물 상호작용의 가능성은 거의 또는 전혀 없다. 따라서, 광범위한/비선택적 사이토크롬 P450 억제제인 시메티딘은 아테놀롤 수치에 영향을 미치지 않았지만, 시메티딘은 메토프롤롤 및 프로프라놀롤 수치를 상당히 증가시키는 것으로 나타났다.

아테놀롤과 같은 베타 차단제는 교감신경 흥분제 및 암페타민과 같은 고혈압 및 빈맥의 심혈관 효과를 감소시키거나 차단할 수 있다.

아테놀롤은 비선택적 모노아민 산화 효소 억제제(MAOI) 페넬진과 병용 시 안전한 것으로 밝혀졌으며, 실제로 기립성 저혈압 및 페넬진과의 고혈압 반응을 개선했다. 그러나 아테놀롤과 같은 베타 차단제를 MAOI 치료에 추가하는 것이 MAOI를 사용한 기립성 저혈압 개선에 안전하고 효과적인지 평가하기 위해 더 많은 연구가 필요하다.

5.2. 기타

아테놀롤은 레세르핀(모노아민 고갈제), 칼슘 채널 차단제, 디소피라미드, 아미오다론, 클로니딘, 인도메타신(프로스타글란딘 억제제), 디기탈리스 배당체(강심 배당체)와 상호작용을 일으킨다. 이러한 상호작용은 대부분 아테놀롤 효과에 부가적인 심혈관 효과를 주거나, 효과를 감소시킨다.

아테놀롤은 주로 신장을 통해 배설되며, 간이나 사이토크롬 P450 효소에 의해 대사되지 않는다. 따라서 사이토크롬 P450 관련 효소 억제제 및 효소 유도제와 같은 약물 상호작용 가능성은 거의 없다. 비선택적 사이토크롬 P450 억제제인 시메티딘은 아테놀롤 수치에 영향을 미치지 않지만, 메토프롤롤 및 프로프라놀롤 수치는 상당히 증가시키는 것으로 나타났다.

아테놀롤과 같은 베타 차단제는 교감신경 흥분제 및 암페타민과 같은 고혈압 및 빈맥의 심혈관 효과를 감소시키거나 차단할 수 있다.

아테놀롤은 비선택적 모노아민 산화 효소 억제제(MAOI)인 페넬진과 병용 시 안전하며, 실제로 기립성 저혈압 및 페넬진과의 고혈압 반응을 개선하는 것으로 밝혀졌다. 그러나 MAOI를 사용한 기립성 저혈압 개선에 아테놀롤과 같은 베타 차단제를 추가하는 것이 안전하고 효과적인지 평가하기 위해서는 더 많은 연구가 필요하다.

6. 약리학

아테놀롤은 베타 차단제로서 β 아드레날린 수용체에 작용한다. 특히, β₁-아드레날린 수용체를 선택적으로 차단하며, 내인성 교감신경 자극 활성이나 막 안정화 효과는 없다. 고용량에서는 β₂-아드레날린 수용체도 차단할 수 있다.

아테놀롤의 베타 차단 효과는 심박수 및 심박출량 감소, 수축기 혈압 및 이완기 혈압 감소, 빈맥 억제 등을 포함한다.

아테놀롤은 경구 투여 후 1시간 이내에 효과가 나타나기 시작하여 2~4시간 내에 최대 효과에 도달한다. 50~100mg 경구 투여 시 효과는 최소 24시간 동안 지속된다. 정맥 내 투여 시에는 5분 이내에 최대 효과가 나타나지만, 10mg 단일 투여 후 12시간 이내에 효과가 사라진다.

6.1. 약력학

아테놀롤은 베타 차단제이며, 수용체 길항제의 β 아드레날린 수용체이다. 특히, 결합 선택성이 있는 β₁-아드레날린 수용체의 길항제이며, 내인성 교감신경 자극 활성 (즉, 부분 효능제 활성) 또는 막 안정화 효과가 없다. 그러나 아테놀롤의 선호적인 작용은 절대적인 것은 아니며, 고용량에서는 β₂-아드레날린 수용체도 차단할 수 있다.

아테놀롤의 베타 차단 효과에는 안정 시 심박수 및 운동 시의 심박수 및 심박출량 감소, 안정 시 및 운동 시 수축기 혈압 및 이완기 혈압 감소, 이소프로테레놀 (비선택적 β-아드레날린 수용체 작용제)에 의해 유도된 빈맥 억제, 반사성 빈맥 기립성 빈맥 감소 등이 포함된다.

아테놀롤의 베타 차단 효과는 운동 관련 빈맥 감소로 측정했을 때, 경구 투여 후 1시간 이내에 나타나며, 2~4시간 이내에 최대가 된다. 아테놀롤의 일반적인 효과(베타 차단 및 항고혈압 효과 포함)는 50 또는 100mg의 경구 투여 후 최소 24시간 동안 지속된다. 정맥 내 투여 시, 운동 관련 빈맥의 최대 감소는 5분 이내에 발생하며, 10mg 단일 투여 후 12시간 이내에 사라진다. 아테놀롤의 작용 지속 시간은 용량 의존적이며, 아테놀롤의 순환 수준과 상관관계가 있다.

6.2. 약동학

아테놀롤의 경구 투여 시 생체 이용률은 약 50~60%이다. 경구 투여 시 아테놀롤의 흡수는 빠르고 일정하지만 불완전하다. 아테놀롤 경구 투여량의 약 50%는 장에서 흡수되며, 나머지는 대변으로 배설된다. 아테놀롤의 최고 혈중 농도는 경구 투여 후 2~4시간에 나타나지만, 정맥 주사 시에는 5분 이내에 최고 농도에 도달한다. 아테놀롤의 약동학적 프로파일은 개인 간에 약 4배의 변동성을 보이는 비교적 일관된 혈장 약물 농도를 나타낸다. 아테놀롤의 혈장 단백질 결합은 6~16%이다.

아테놀롤은 낮은 친유성을 가진 베타 차단제로 분류되며, 따라서 혈액-뇌 장벽을 통과하여 뇌에 들어갈 가능성이 낮다. 이는 결과적으로 중추 신경계에 미치는 영향이 적고 신경정신과적 부작용의 위험이 낮을 수 있다. 아테놀롤은 소량만 뇌에 들어간다고 한다. 한 연구에서 아테놀롤의 뇌 대 혈액 비율은 0.2:1이었고, 같은 연구에서 프로프라놀롤의 비율은 33:1이었다.

아테놀롤은 간(liver)에 의한 대사가 거의 또는 무시할 정도로 미미하게 일어난다. 아테놀롤의 약 5%가 대사되는 것으로 추정된다. 이는 프로프라놀롤과 메토프롤롤과 같은 다른 베타 차단제와는 대조적이지만, 나도롤과 유사하다. 간 대사가 이루어지지 않으므로, 프로프라놀롤과는 달리 아테놀롤의 약동학은 간 기능 장애에서 변경되지 않는다. 아테놀롤의 두 가지 대사체가 확인되었다: 하이드록시아테놀롤과 아테놀롤 글루쿠로나이드. 이 대사체들이 활성을 가지고 있는지 여부는 알려지지 않았다. 그러나 다른 출처에서는 하이드록시아테놀롤이 아테놀롤의 베타 차단 활성의 10분의 1을 가진다고 언급했다.

아테놀롤은 간 대사 대신, 주로 신장(콩팥) 배설을 통해 혈액에서 제거된다. 경구 투여 시 아테놀롤의 약 40~50%가 소변으로, 50%가 대변으로 배설된다. 반대로 정맥 투여 시에는 85~100%가 변화 없이 소변으로 배설되고, 10%가 대변으로 배설된다. 아테놀롤과 함께 소량의 하이드록시아테놀롤과 아테놀롤 글루쿠로나이드가 소변에서 발견된다.

아테놀롤의 제거 반감기는 약 6~7시간이다. 아테놀롤의 반감기는 지속적인 투여에도 변하지 않는다. 정맥 투여 시 아테놀롤 수치는 처음 7시간 동안 급격히(5~10배) 감소하며, 그 이후에는 경구 투여와 유사한 속도로 감소한다.

아테놀롤의 제거는 신장 기능 저하 시 늦어지며, 제거 속도는 사구체 여과율(GFR)과 밀접한 관련이 있으며, 크레아티닌 청소율이 35mL/min/1.73m² 미만일 때 상당한 축적이 발생한다. GFR이 10mL/min 미만일 경우 아테놀롤의 반감기는 최대 36시간까지 증가한다.

7. 화학

아테놀롤은 치환된 페네틸아민 화학 유도체이다. 특히 α-케토 화학 치환체로 β-페닐에틸아민을 치환하고, 페닐 고리의 4-위치를 치환한 것이다.

아테놀롤의 실험적 log P는 0.16이며, 예측된 log P 범위는 −0.03에서 0.57이다.

아테놀롤은 메토프롤롤 및 다른 특정 베타 차단제와 구조적 유사체 관계에 있다. 또한 카테콜아민 신경전달물질인 에피네프린(아드레날린) 및 노르에피네프린(노르아드레날린)과 구조적으로 관련되어 있다.

8. 사회와 문화

아테놀롤은 어떤 질환 치료에 다른 약물만큼 효과적이지 않다는 의학적 증거가 있음에도 의료 서비스 제공자들이 처방 방식을 얼마나 느리게 바꾸는지를 보여주는 예시로 제시되어 왔다. 2012년, 이 약물은 미국 환자들에게 3,380만 건 처방되었다. 2014년에는 메디케어 환자에게 가장 많이 처방된 상위 1% 약물에 속했다. 효능에 대한 제한적인 증거가 제시되는 기사가 발표된 이후, 처방 건수는 꾸준히 감소했지만, 고혈압 치료에 아테놀롤 처방을 중단하는 데 20년이 걸릴 것으로 추정되었다. 아테놀롤은 새로운 고혈압 치료제에 비해 효능이 감소했음에도 불구하고, 베타 차단제는 다양한 특성을 가진 약물 집단이며, 추가 연구가 필요하므로, 일부 질환 치료에 여전히 관련 있는 임상적 선택지이다. 결과적으로, 베타 차단제의 인기가 느린 의료 시스템에 전적으로 기인하는 것은 아니며, 환자 순응도 요인, 예를 들어 치료 비용 및 기간 등도 치료 준수와 인기에 영향을 미친다.