지프라시돈
1. 개요
지프라시돈은 정신분열증, 급성 조증, 양극성 장애와 관련된 혼재 상태 치료에 사용되는 항정신병 약물이다. 미국 식품의약국(FDA)의 승인을 받았으며, 근육 주사 형태는 정신분열증 환자의 급성 흥분 상태 치료에 사용된다. 2013년 연구에서 지프라시돈은 다른 항정신병 약물과 비교하여 보통 정도의 효과를 보였으며, 졸음, 두통 등의 부작용이 나타날 수 있다. 또한, 치매 관련 정신병 환자에서 사망률 증가에 대한 블랙 박스 경고를 받았으며, 일부 환자에게 조증을 유발할 수 있다. 지프라시돈은 화이자가 처음 합성했으며, 2001년 FDA 승인을 받았다.
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| IUPAC 이름 | 5-{2-[4-(1,2-벤즈아이소싸이아졸-3-일)-1-파이페라진일]에틸}-6-클로로-1,3-다이하이드로-2H-인돌-2-온 |
|---|---|
| 상품명 | 지오돈 젤독스 집웰 기타 |
| Drugs.com | 지프라시돈 |
| MedlinePlus | a699062 |
| DailyMedID | 지프라시돈 |
| 미국 라이선스 | 지프라시돈 |
| 호주 임신 등급 | C |
| 브라질 법적 규제 | C1 |
| 브라질 법적 규제 설명 | Collegiate Board Resolution No. 784 - Lists of Narcotic, Psychotropic, Precursor, and Other Substances under Special Control |
| 미국 법적 규제 | 처방전 필요 |
| 투여 경로 | 입으로 복용 (캡슐) 근육 주사 (IM) |
| 약물 분류 | 비정형 항정신병제 |
| 생체 이용률 | 60% (경구) 100% (IM) |
|---|---|
| 대사 | 간 (알데하이드 환원 효소) |
| 소멸 반감기 | 7 ~ 10시간 |
| 배설 | 소변 및 대변 |
| CAS 등록번호 | 146939-27-7 |
|---|---|
| ATC 코드 | N05AE04 |
| PubChem | 60854 |
| IUPHAR 리간드 | 59 |
| DrugBank | DB00246 |
| ChemSpiderID | 54841 |
| UNII | 6UKA5VEJ6X |
| KEGG | D08687 |
| ChEBI | 10119 |
| ChEMBL | 708 |
| 분자식 | C21H21ClN4OS |
|---|---|
| SMILES | O=C1Cc2c(N1)cc(Cl)c(c2)CCN3CCN(CC3)c4nsc5ccccc45 |
| StdInChI | 1S/C21H21ClN4OS/c22-17-13-18-15(12-20(27)23-18)11-14(17)5-6-25-7-9-26(10-8-25)21-16-3-1-2-4-19(16)28-24-21/h1-4,11,13H,5-10,12H2,(H,23,27) |
| StdInChIKey | MVWVFYHBGMAFLY-UHFFFAOYSA-N |
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도파민 대항제 -
클로자핀
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도파민 대항제 -
클로미프라민
클로미프라민은 강박 장애 치료에 사용되는 삼환계 항우울제로, 세로토닌-노르에피네프린 재흡수 억제제로 작용하며 부작용과 과다 복용 시 심각한 증상을 유발할 수 있다. -
비정형적 항정신병제제 -
클로자핀
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비정형적 항정신병제제 -
리스페리돈
리스페리돈은 조현병, 양극성 장애, 자폐증 관련 과민성 및 정신지체 행동장애 치료에 사용되는 2세대 항정신병제이며, 다양한 제형으로 출시되어 얀센 파마에서 '리스페달'로 판매되지만, 치매 환자에게는 사용에 주의가 필요하고 여유증 등의 부작용 관련 소송이 제기되기도 했다. -
세로토닌 수용체 대항제 -
클로자핀
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세로토닌 수용체 대항제 -
미르타자핀
미르타자핀은 사환계 항우울제로, 주요 우울 장애 치료에 사용되며, 히스타민 및 특정 세로토닌 수용체 차단 작용을 통해 진정 효과를 나타내고, 항불안제, 수면제, 구토약, 식욕유발제 등 다양한 용도로 활용되며, 수의학 분야에서도 사용된다.
2. 의학적 용도
지프라시돈은 미국 식품의약국(FDA)에서 다음과 같은 질환의 치료제로 승인되었다.
* 조현병(정신분열증)
* 급성 조증
* 양극성 장애와 관련된 혼재 상태
또한, 근육 주사 형태는 조현병 환자의 급성 흥분 상태를 조절하는 데 사용된다.
2.1. 조현병 (정신분열증)
지프라시돈은 미국 식품의약국(FDA)의 승인을 받아 조현병(정신분열증)과 급성 조증, 그리고 양극성 장애와 관련된 혼재 상태 치료에 사용된다. 근육 주사 형태는 조현병 환자의 급성 흥분 상태 완화에 사용하도록 승인되었다.
2013년 조현병 증상 치료 효과를 비교한 15가지 항정신병 약물 연구에서 지프라시돈은 중간 정도의 효과를 보였다. 이 연구에 따르면 지프라시돈은 루라시돈과 일로페리돈보다 15% 더 효과적이었고, 클로르프로마진 및 아세나핀과는 비슷한 효과를 나타냈다. 반면, 할로페리돌, 퀘티아핀, 아리피프라졸보다는 9~13% 덜 효과적인 것으로 평가되었다. 지프라시돈은 조현병 치료에 효과가 있지만, CATIE 임상 시험 결과에서는 올란자핀보다는 효과가 적고 퀘티아핀과는 비슷한 수준의 효과를 보이는 것으로 나타났다. 또한, 지프라시돈을 저용량으로 사용할 경우 약물 중단율이 높아지는데, 이는 고용량보다 효과가 부족하기 때문일 수 있다.
2.3. 기타 적응증 (미국)
지프라시돈은 미국 식품의약국(FDA)의 승인을 받아 정신분열증과 급성 조증, 그리고 양극성 장애와 관련된 혼재 상태를 치료하는 데 사용된다. 근육 주사 형태는 지프라시돈 단독 치료가 적합한 정신분열증 환자의 급성 흥분 상태에 사용하도록 승인되었다.
3. 부작용
지프라시돈은 다른 2세대 항정신병 약물(SGAs)과 마찬가지로 치매 관련 정신병 환자에게서 사망률 증가 위험으로 인해 블랙 박스 경고를 받았다.
주요 부작용으로는 졸음과 두통이 매우 흔하게(10% 이상) 나타나며, 그 외 다양한 소화기계, 신경계 증상 및 추체외로 증상 등이 흔하게(1~10%) 나타날 수 있다.
다른 항정신병 약물에 비해 체중 증가 및 인슐린 저항성 유발 가능성이 상대적으로 낮은 것으로 알려져 있다. 일부 양극성 장애 환자에게 조증을 유발할 수 있으며, 고혈당증 및 제2형 당뇨병 발병 위험에 대한 주의가 필요하다. 드물지만 심각한 피부 반응인 DRESS가 보고된 바 있다. 동물 연구에서는 선천적 결손 유발 가능성이 시사되었으나, 사람에게서는 확인되지 않았다.
3.1. 흔한 부작용 (10% 이상)
졸음과 두통은 매우 흔한 부작용(10% 이상)이다.
3.2. 일반적인 부작용 (1~10%)
지프라시돈 복용 시 1~10%의 환자에게 나타날 수 있는 흔한 부작용은 다음과 같다.
* 소화기계: 과도한 침 분비 또는 구강건조증, 메스꺼움 및 구토, 복통, 변비 또는 설사, 식욕 부진
* 호흡기계: 콧물, 호흡기 질환 또는 기침
* 신경계: 어지럼증, 불안, 경련
* 순환기계: 빈맥, 갑자기 일어설 때 혈압 감소 (기립성 저혈압)
* 근골격계: 근육통, 쇠약
* 피부: 발진
* 대사: 체중 증가 (다른 항정신병 약물에 비해 체중 증가 위험은 가장 낮은 편이다.)
* [[추체외로 증상]]: 진전, 근긴장 이상 (지속적 또는 반복적인 근육 수축), 정좌 불능증 (움직여야 할 필요성을 느낌), 파킨슨증, 근육 강직 등이 흔하게 나타날 수 있다. 2013년 15개 항정신병 약물을 비교한 메타 분석에서 지프라시돈은 추체외로 증상 유발 가능성 면에서 8위를 차지했다.
3.3. 기타 부작용
지프라시돈은 다른 2세대 항정신병 약물(SGAs)과 마찬가지로 치매 관련 정신병 환자에게서 사망률 증가 위험으로 인해 블랙 박스 경고를 받았다.
졸음과 두통은 매우 흔하게(>10%) 나타나는 부작용이다.
흔한 부작용(1~10%)은 다음과 같다.
* 과도한 침 분비 또는 입 마름
* 콧물, 호흡기 질환 또는 기침
* 메스꺼움 및 구토, 복통, 변비 또는 설사
* 식욕 부진
* 체중 증가 (그러나 다른 항정신병 약물에 비해 체중 증가 위험은 가장 낮은 편이다)
* 발진
* 빠른 심장 박동
* 갑자기 일어설 때 혈압이 떨어지는 증상 (기립성 저혈압)
* 근육통, 쇠약, 경련
* 어지럼증 및 불안
추체외로 증상 역시 흔하게 나타나며, 떨림(진전), 지속적이거나 반복적인 근육 수축(근긴장 이상), 가만히 있지 못하고 움직여야 할 필요성을 느끼는 증상(정좌 불능증), 파킨슨증, 근육 강직 등이 포함된다. 2013년에 15개의 항정신병 약물을 비교한 메타 분석 연구에서 지프라시돈은 이러한 부작용 발생 순위에서 8위를 차지했다.
지프라시돈은 일부 양극성 장애 환자에게 조증을 유발할 수 있는 것으로 알려져 있다.
동물 연구에서는 이 약물이 선천적 결손을 유발할 가능성이 시사되었으나, 이러한 부작용이 사람에게서 확인된 바는 없다.
미국 식품의약국(FDA)은 일부 비정형 항정신병 약물 제조사에게 고혈당증 및 제2형 당뇨병 발병 위험에 대한 경고 문구를 포함하도록 요구했다. 일부 증거에 따르면 지프라시돈은 올란자핀과 같은 다른 비정형 항정신병 약물만큼 인슐린 저항성을 유발하지 않는 것으로 보인다. 체중 증가 역시 다른 비정형 항정신병 약물에 비해 지프라시돈에서 덜 우려되는 문제이다. 실제로 지프라시돈을 이용한 장기 치료 시험에서 과체중 환자(BMI > 27)는 평균적으로 체중이 감소하는 경향을 보였다. 제조사 설명서에 따르면 지프라시돈은 평균 2.2kg의 체중 증가를 유발했는데, 이는 다른 비정형 항정신병 약물보다 현저히 낮은 수치여서 체중 문제에 민감한 환자에게 더 적합할 수 있다.
2014년 12월, FDA는 지프라시돈이 드물지만 잠재적으로 치명적인 피부 반응인 DRESS(Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms)를 유발할 수 있다고 경고했다.
3.4. 중단 시 주의사항
영국 약품집은 급성 금단 증후군이나 급격한 재발을 피하기 위해 항정신병 약물 중단 시 점진적인 중단을 권장한다. 중단 시 나타날 수 있는 금단 증상으로는 일반적으로 메스꺼움, 구토, 식욕 부진 등이 있다. 다른 증상으로는 안절부절 못함, 땀 과다, 수면 장애 등이 있을 수 있으며, 덜 흔하게는 세상이 빙빙 도는 듯한 느낌, 무감각 또는 근육통이 나타나기도 한다. 이러한 증상은 일반적으로 짧은 시간 안에 해결된다.
항정신병 약물 중단이 정신병을 유발할 수 있다는 잠정적인 증거가 있으며, 치료 중이던 질환의 재발을 초래할 수도 있다. 드물게 약물 중단 시 지연성 운동 이상증이 발생할 가능성도 있다.
4. 약리학
지프라시돈의 약리학적 특성은 약물이 인체 내에서 어떻게 작용하는지(약력학)와 어떻게 흡수, 분포, 대사, 배설되는지(약동학)를 포함한다. 약력학적으로 지프라시돈은 주로 도파민 수용체 및 세로토닌 수용체에 영향을 미치며, 약동학적으로는 투여 경로와 식사 여부에 따라 흡수율이 달라지고 간에서 대사되는 특징을 보인다. 자세한 내용은 하위 문서를 참고한다.
4.1. 약력학
비정형 항정신병 약물#약력학, 항정신병 약물#약물 비교
| 부위 | Ki (nM) | 작용 | 참고 | |
|---|---|---|---|---|
| 세로토닌 수송체 (SERT) | 112 | 차단제 | ||
| 노르에피네프린 수송체 (NET) | 44 | 차단제 | ||
| 도파민 수송체 (DAT) | >10,000 | 자료 없음 | ||
| 5-HT1A | 2.5–76 | 부분 효능제 | ||
| 5-HT1B | 0.99–4.0 | 부분 효능제 | ||
| 5-HT1D | 5.1–9.0 | 부분 효능제 | ||
| 5-HT1E | 360–1,279 | 자료 없음 | ||
| 5-HT2A | 0.08–1.4 | 길항제 | ||
| 5-HT2B | 27.2 | 길항제 | ||
| 5-HT2C | 0.72–13 | 길항제 | ||
| 5-HT3 | >10,000 | 자료 없음 | ||
| 5-HT5A | 291 | 자료 없음 | ||
| 5-HT6 | 61–76 | 길항제 | ||
| 5-HT7 | 6.0–9.3 | 길항제 | ||
| α1A | 18 | 길항제 | ||
| α1B | 9.0 | 길항제 | ||
| α2A | 160 | 길항제 | ||
| α2B | 48 | 길항제 | ||
| α2C | 59–77 | 길항제 | ||
| β1 | ≥2,570 | 자료 없음 | ||
| β2 | >10,000 | 자료 없음 | ||
| D1 | 30–130 | 자료 없음 | ||
| D2 | 4.8 | 길항제 | ||
| D2L | 4.6 | 길항제 | ||
| D2S | 4.2 | 길항제 | ||
| D3 | 7.2 | 길항제 | ||
| D4 | 0.8–105 | 길항제 | ||
| D4.2 | 28–39 | 길항제 | ||
| D4.4 | 14.9 | 길항제 | ||
| D5 | 152 | 자료 없음 | ||
| H1 | 15–130 | 길항제 | ||
| H2 | 3,500 | 자료 없음 | ||
| H3 | >10,000 | 자료 없음 | ||
| H4 | >10,000 | 자료 없음 | ||
| M1 | ≥300 | 자료 없음 | ||
| M2 | ≥3,000 | 자료 없음 | ||
| M3 | ≥1,300 | 자료 없음 | ||
| M4 | ≥1,600 | 자료 없음 | ||
| M5 | ≥1,600 | 자료 없음 | ||
| σ1 | 110 | 자료 없음 | ||
| σ2 | 자료 없음 | 자료 없음 | 자료 없음 | |
| 오피오이드 | >1,000 | 자료 없음 | ||
| 니코틴성 아세틸콜린 수용체 (nACh) | >10,000 | 자료 없음 | ||
| N-메틸-D-아스파르트산 수용체 (NMDA) (펜사이클리딘 부위 (PCP)) | >10,000 | 자료 없음 | ||
| 전압 의존성 칼슘 통로 (VDCC) | >10,000 | 자료 없음 | ||
| 전압 의존성 나트륨 통로 (VGSC) | 2,620 | 자료 없음 | ||
| hERG (인간 Ether-à-go-go 관련 유전자) | 169 | 차단제 | ||
| 값은 Ki (nM)입니다. 값이 작을수록 약물이 해당 부위에 더 강하게 결합합니다. 모든 데이터는 H3 (기니피그), σ1 (기니피그), 오피오이드 (설치류), N-메틸-D-아스파르트산 수용체 (NMDA)/펜사이클리딘 부위 (PCP) (쥐), 전압 의존성 칼슘 통로 (VDCC), 및 전압 개폐 나트륨 통로 (VGSC)를 제외하고 인간 클론 단백질에 대한 것입니다. | ||||
지프라시돈은 주로 도파민 (D2), 세로토닌 (5-HT2A, 부분적으로 5-HT1A, 5-HT2C, 그리고 5-HT1D) 수용체와 에피네프린/노르에피네프린 (α1)에 매우 높은 친화력을 가지며 작용한다. 또한 히스타민 (H1)에는 중간 정도의 친화력으로 작용한다. 지프라시돈은 세로토닌과 노르에피네프린의 재흡수를 어느 정도 억제하지만, 도파민의 재흡수는 억제하지 않는다. 이러한 특성은 세로토닌 재흡수 억제제 및 세로토닌-노르에피네프린 재흡수 억제제와 유사한 작용 기전을 일부 공유함을 시사한다.
지프라시돈이 정신 분열증의 양성 증상(환각, 망상 등) 치료에 효과를 보이는 것은 주로 도파민 수용체, 특히 D2 수용체에 대한 길항 작용(수용체 차단) 때문으로 여겨진다. 5-HT2A 수용체 차단 역시 양성 증상 개선에 기여할 수 있지만, 이 작용의 중요성에 대해서는 아직 연구자들 간의 논의가 진행 중이다. 반면, 5-HT2A 및 5-HT2C 수용체 차단, 5-HT1A 수용체 활성화, 그리고 세로토닌과 노르에피네프린 재흡수 억제는 정신 분열증의 음성 증상(무감정, 의욕 저하 등) 완화에 도움을 줄 수 있다. 그러나 5-HT1A 수용체에 대한 영향은 제한적일 수 있다는 연구 결과도 있다. 한 연구에 따르면, 지프라시돈은 약리학적 효과를 내는 용량보다 더 높은 용량, 즉 인체에 부작용을 일으킬 수 있는 수준의 용량에서만 5-HT1A 수용체에 감지 가능한 수준으로 결합하는 것으로 나타났다.
지프라시돈이 α1-아드레날린 수용체에 비교적 약하게 작용하는 것은 기립성 저혈압(일어설 때 혈압이 떨어지는 증상)과 같은 부작용의 원인 중 하나로 설명된다. 다른 많은 항정신병 약물과 달리, 지프라시돈은 mACh 수용체에 거의 결합하지 않기 때문에 입마름, 변비 등 항콜린성 부작용이 거의 나타나지 않는다. 대부분의 항정신병 약물처럼 지프라시돈도 주로 세로토닌과 도파민 수용체 차단 효과로 인해 진정(졸음) 효과를 유발할 수 있다.
4.2. 약동학
지프라시돈의 생체이용률은 투여 경로와 식사 여부에 따라 달라진다. 근육 주사 시에는 100%의 생체이용률을 보이며, 경구 투여 시에는 식사와 함께 복용하면 60%이다. 그러나 식사 없이 경구 투여하면 생체이용률은 약 절반으로 감소한다.
근육 주사 후에는 일반적으로 약 60분 이내에 최고 혈청 농도에 도달하며, 1~3일 이내에 정상 상태 혈장 농도에 이른다. 약물 노출은 투여 용량에 비례하여 증가하며, 3일간 근육 주사를 하더라도 약물이 크게 축적되지는 않는다.
지프라시돈은 주로 간에서 알데히드 산화효소에 의해 대사되며, 일부는 사이토크롬 P450 3A4 (CYP3A4) 효소를 통해 대사된다. 따라서 CYP3A4 효소를 유도하는 약물(예: 카르바마제핀)은 지프라시돈의 혈중 농도를 낮추고, 반대로 CYP3A4 효소를 억제하는 약물(예: 케토코나졸)은 혈중 농도를 높일 수 있다.
지프라시돈의 생물학적 반감기는 80~120밀리그램 용량에서 약 10시간이다.
5. 역사
지프라시돈은 화학적으로 리스페리돈과 유사하며, 이는 구조적 유사체이다. 1987년 미국 코네티컷주 그로턴에 위치한 화이자 중앙 연구 캠퍼스에서 처음 합성되었다.
1995년에 1상 임상 시험이 시작되었고, 1998년에는 스웨덴에서 처음으로 승인되었다. 이후 미국 식품의약국(FDA)이 QT 연장 증후군에 대한 우려를 제기하자, 추가적인 임상 시험이 실시되어 FDA에 제출되었다. FDA는 이러한 결과를 바탕으로 2001년 2월 5일에 지프라시돈을 최종 승인했다.
6. 사회와 문화
(내용 없음)
6.1. 법적 문제
2009년 9월, 미국 법무부는 화이자가 지오돈(지프라시돈)을 포함한 여러 의약품의 사기성 마케팅을 이유로 2.3의 기록적인 벌금을 부과받았다고 발표했다. 화이자는 의학적으로 승인되지 않은 용도로 지오돈을 불법 홍보하고, 이를 통해 정부 의료 보험 프로그램에 허위 청구를 제출한 혐의를 받았다. 또한, 이번 민사 합의는 화이자가 지오돈 및 다른 의약품의 처방을 유도하기 위해 의료 서비스 제공자에게 리베이트를 제공했다는 의혹도 다루었다. 이는 당시 제약 회사를 상대로 한 민사 사기 합의 중 가장 큰 규모였다.
6.2. 브랜드명
미국에서는 지오돈(Geodon)이 화이자(Pfizer)에서 업존(Upjohn)이 분사된 후 비아트리스(Viatris)에 의해 판매된다.