항정신병제제

1. 개요

항정신병제제는 정신 질환 치료에 사용되는 약물로, 1세대, 2세대, 3세대로 분류된다. 1세대 항정신병제는 도파민 D2 수용체를 차단하며, 추체외로 증상과 고프로락틴혈증 부작용이 나타날 수 있다. 2세대 항정신병제는 도파민뿐 아니라 세로토닌 수용체에도 작용하며, 체중 증가 및 대사장애 위험이 있다. 3세대 항정신병제는 도파민 D2 수용체 부분 작용제로, 부작용을 줄이기 위해 개발되었다. 항정신병제는 조현병, 양극성 장애, 우울증 등 다양한 질환에 사용되며, 부작용과 장기적인 영향, 과잉 처방 및 제약 회사의 마케팅에 대한 논란이 있다.

2. 종류

항정신병제는 크게 1세대 항정신병제(정형 항정신병제)와 2세대 항정신병제(비정형 항정신병제)로 나눌 수 있다. 1세대 항정신병제는 1950년대에 개발된 클로르프로마진을 시작으로, 주로 도파민 D2 수용체를 차단하여 조현병(정신분열증)의 양성 증상을 완화한다.

1세대 항정신병제는 항정신병 작용의 강도에 따라 고역가 약물과 저역가 약물로 나뉜다. 고역가 약물은 도파민 D2 수용체에 대한 선택성이 높아 추체외로 증상이 나타나기 쉽고, 저역가 약물은 도파민 D2 수용체 선택성이 낮아 무스카린 수용체 및 아드레날린 α수용체에도 작용하여 항콜린 작용 및 항아드레날린 작용을 일으키기 쉽다.

2세대 항정신병제는 도파민 D2 수용체뿐만 아니라 세로토닌 수용체 등 다양한 수용체에 작용한다. 1세대 항정신병제에 비해 추체외로 증상 발생 위험이 낮지만, 체중 증가, 대사 장애 등의 부작용 발생 위험이 있다.

3세대 항정신병제는 도파민 D2 수용체 부분 작용제로서, 1세대 및 2세대 항정신병제와는 다른 작용 기전을 가진다.

다음은 항정신병제의 종류를 나타낸 표이다.

2.1. 1세대 항정신병제 (정형 항정신병제)

1세대 항정신병제(정형 항정신병제)는 1950년대에 개발된 약물로, 주로 뇌의 도파민 경로에 작용하여 도파민 D2 수용체를 차단한다. 이 작용을 통해 정신분열증(조현병)의 양성 증상(환각, 망상 등)을 완화하는 효과가 있다. 하지만, 추체외로 증상(EPS)이나 고프로락틴혈증과 같은 부작용을 일으킬 수 있다.

정형 항정신병제는 항정신병 작용의 강도에 따라 고역가 약물과 저역가 약물로 나뉜다. 고역가 약물은 도파민 D2 수용체에 대한 선택성이 높아 추체외로 증상이 나타나기 쉽고, 저역가 약물은 도파민 D2 수용체 선택성이 낮아 무스카린 수용체 및 아드레날린 α수용체에도 작용하여 항콜린 작용 및 항아드레날린 작용을 일으키기 쉽다.

대표적인 1세대 항정신병제로는 클로르프로마진, 할로페리돌, 플루페나진 등이 있다.

2.1.1. 부티로페논 계열

부티로페논계는 정형 항정신병약의 대표적인 계열이다. 할로페리돌(상품명: 셀레네스, 할로스텐, 데포제로서는 할로먼스 등)이 여기에 포함되기 때문이다. 고역가 항정신병약의 대표이기도 하다. 항콜린 작용은 약하고, 추체외로 증상은 일어나기 쉬우며, α1 차단 작용은 약하지만 진토 작용은 강하다. 대표적인 약물로는 할로페리돌(상품명: 셀레네스, 할로스텐, 데포제로서는 할로먼스 등), 브롬페리돌(상품명: 임프로멘), 티미페론(상품명: 트로페론), 스피페론 (상품명: 스피로피탄), 피모지드(상품명: 오랩)이 있다.

2.1.2. 페노티아진 계열

1952년에 처음 사용된 최초의 항정신병약인 클로르프로마진을 포함하는 페노티아진을 기본 골격으로 하는 계열이다. 대표적인 약물로는 클로르프로마진(상품명: 콘토민, 윈타민), 레보메프로마진(상품명: 힐나민, 레보토민), 티오리다진(상품명: 메레릴), 플루페나진(상품명: 플루메진, 데포 제제로서 플루데카신), 프로페리시아진(상품명: 아파민, 뉴레프틸), 페르페나진(상품명: 피제트시, 트릴라폰, 트리오민) 등이 있다. 측쇄에 따라 세분류되는 경우가 있다. 클로르프로마진보다 강한 항정신병약으로는 할로페리돌이 있다.

; 알킬아미노 측쇄군
: 클로르프로마진(상품명: 콘토민, 윈타민), 레보메프로마진(상품명: 힐나민, 레보토민) 등이 포함된 군이다. 이 군에 포함된 약물은 α1 차단 작용이 강하고 진정 작용, 최면 작용이 매우 강하기 때문에 흥분, 불안 환자에게 사용되며, 불면이 심한 환자의 수면제로도 사용된다. 구토 억제 작용도 강한 것이 많다. 비특이적 수용체 결합도 강하기 때문에 항콜린 작용도 나타나기 쉽다. 저역가 항정신병약의 대표이며, 하루 200mg 정도의 사용이 일반적이다.

; 피페리딘 측쇄군
: 프로페리시아진(상품명: 아파민, 뉴레프틸) 등이 포함된다. 저역가 항정신병약 중에서는 역가가 강하다. 추체외로 장애가 약하고, 항콜린 작용, 기립성 저혈압이 많은 것은 다른 저역가 항정신병약과 마찬가지이다. α1 차단 작용은 강하지만 구역질에 대한 효과는 약하다.

; 피페라진 측쇄군
: 플루페나진(상품명: 플루메진, 데포 제제로서 플루데카신), 페르페나진(상품명: 피제트시) 등이 포함된다. 진토 작용이 강한 것이 많아 수술 전후 기간의 진토제로 자주 사용된다. 다른 페노티아진계에 비해 상당히 고역가이며 고역가 항정신병약으로서의 특성을 갖는다.

2.1.3. 티옥산텐 계열

주어진 원본 소스에는 '티옥산텐 계열'에 대한 정보가 없으므로, 해당 섹션에는 내용을 추가할 수 없다.

2.2. 2세대 항정신병제 (비정형 항정신병제)

1990년대 이후 개발된 항정신병제로, 도파민 D2 수용체뿐만 아니라 세로토닌 수용체 등 다양한 수용체에 작용한다. 1세대 항정신병제에 비해 추체외로 증상 발생 위험이 낮지만, 체중 증가, 대사 장애 등의 부작용 발생 위험이 있다.

2세대 항정신병제(비정형 항정신병제)에는 다음 약물들이 있다.

* 올란자핀(자이프렉사): 미국 릴리사에서 개발
* 쿠에티아핀(쎄로켈): 영국 아스트라제네카사에서 개발
* 블로난세린(로나센): 일본 다이닛폰 스미모토사에서 개발
* 팔리페리돈(인베가): 미국 존슨앤드존슨에서 개발
* 아리피프라졸(아빌리파이): 일본 오츠카제약에서 개발
* 아미설피리드(솔리안)

이 외에도 다양한 종류의 2세대 항정신병제가 존재하며, 각 약물은 작용 기전, 효과, 부작용 등에서 차이를 보인다.

2.2.1. 벤즈아미드 계열

아미설프라이드는 고용량(400mg 초과)으로 처방될 경우 양성 및 음성 증상이 동시에 혼재된 경우에 효과적이다. 저용량에서는 도파민 자가수용체에 작용하여 도파민 전달을 증가시켜 정신분열증의 음성 증상을 개선하며, 지속성 우울 장애 및 사회 불안 장애에도 사용된다.

네모나프라이드는 일본에서 사용되며, 도파민 D₂, D₃, D₄ 수용체를 억제하여 항환각, 항망상 작용을 가지며 부작용도 약하다.

레목시프라이드는 재생 불량성 빈혈 위험으로 시장에서 철수되었으며, 고프로락틴혈증 및 추체외로 증상 발생 가능성이 낮다.

설토프라이드는 1976년 사노피-아벤티스에서 출시되었으며, 유럽, 일본, 홍콩 등에서 사용된다. 선택적 D2 및 D3 수용체 길항제로 작용한다.

설피리드는 도파민 D₃ 수용체를 강하게 억제하여 각성도를 저하시키지 않고, 정신 활동 억제 작용이 거의 없으며, 추체외로 장애도 극히 드물다. 환각, 망상 억제 효과와 탈억제 작용이 강하며, 스트레스성 위궤양, 우울증, 신경증에도 사용된다.

술토프리드는 강력한 진정 작용을 가지며, 추체외로 장애가 강해 조증 치료에 사용될 수 있다.

2.2.2. 디벤조티아제핀 계열

아스트라제네카사의 서방형 조현병 치료제 '쎄로켈 XR'(푸마르산 쿠에티아핀)은 젤매트릭스 제법으로 약물이 서서히 흡수되어, 하루 한 번 복용으로 체내 약물 농도를 유효 범위 내에서 유지할 수 있다. 이는 성인의 주요 우울 장애 치료를 위한 부가 요법제로 승인되었다.

2.2.3. 기타

일본 오츠카제약이 1988년 발견한 아리피프라졸(에빌리파이)은 도파민 부분 효능제(Dopamine Partial Agonist)로, 조현병의 발병 원인으로 알려진 도파민 분비량의 불균형을 완화시켜 준다. 기존 조현병 치료제와 달리 도파민 D2 수용체에 부분적으로 작용하여 도파민 과다 분비 시에는 길항제로, 부족 시에는 효능제로 작용하여 양성 및 음성 증상을 모두 개선한다.

아리피프라졸은 기존 치료제에서 발생하던 고프로락틴혈증 등의 추체외로계 부작용을 최소화하고, 운동 및 대사 장애와 같은 추체외로 증상(EPS) 부작용도 현저히 낮아 장기 복용에 적합하다.

오츠카제약은 아리피프라졸의 정신분열병 적응증 취득을 시작으로, 양극성 장애 관련 급성 조증 및 혼재성 삽화, 주요 우울 장애 치료의 부가 요법제 등으로 적응증을 확대했다. 또한, 대한민국 내 소아 및 청소년 대상 임상시험을 통해 뚜렛 장애까지 적응증을 확대하여 다양한 정신 질환에 대한 치료 효과와 안전성을 입증했다.

2.3. 3세대 항정신병제

도파민 D2 수용체 부분 작용제로서, 1세대 및 2세대 항정신병제와는 다른 작용 기전을 가진다. 3세대 항정신병제는 2세대(비정형) 항정신병제의 D₂ 수용체 및 5HT-_2A 수용체 길항 작용, 그리고 1세대(전형적) 항정신병제의 D2 길항 작용과는 반대로 D₂ 수용체 부분 작용을 보인다.

일본 오츠카제약이 1988년 발견한 아리피프라졸(Abilify)은 도파민 분비량의 불균형을 완화시켜주는 도파민 부분 효능제(Dopamine Partial Agonist)이다. 아리피프라졸은 도파민이 과도하게 분비된 상태에서는 도파민 농도를 낮추는 길항제로, 도파민 분비량이 부족한 상태에서는 도파민 효능제로 작용하여 도파민의 비정상적인 분비로 인한 조현병의 양성 및 음성 증상을 동시에 개선시킨다. 기존 조현병 치료제들이 도파민을 억제하여 발생했던 고프로락틴 혈증 등의 추체 외로계 부작용은 도파민 분비량을 안정화해 주면서 최소화할 수 있다. 아리피프라졸은 운동 및 대사 장애와 같은 추체 외로계 장애(EPS) 등 부작용이 현저히 낮고, 장기 복용에 적합하여 내약성이 우수하다. 오츠카제약은 아리피프라졸의 제조사로, 정신분열병에 대한 적응증 취득을 시작으로 양극성 장애, 주요 우울 장애 치료의 부가 요법제에 대한 적응증을 취득하였다. 또한, 뚜렛 장애까지 적응증을 확대하여 다양한 정신 질환에 대한 치료 효과와 안전성을 입증하였다.

3세대 항정신병제는 다음과 같다.

* 아리피프라졸(Abilify) - D₂ 수용체의 부분 효능제. 전형적인 3세대 항정신병 약물로 간주된다.
* 아리피프라졸 라우록실(Abilify Maintena) – 주사용 아리피프라졸의 장기 지속형 제제.
* 브렉스피프라졸(Rexulti) – D₂ 수용체의 부분 효능제. 아리피프라졸의 후속 약물.
* 브릴라록사진 – D_2/3/4 및 5-HT_1A 부분 효능제이며 5-HT_2A/2B/7 길항제
* 카리프라진(Vraylar, Reagila) – D₃를 선호하는 D_2/3 부분 효능제.
* 자노멜린/트로스피움 클로라이드(Cobenfy)
* 루마테페론(Caplyta) – 2019년 12월, 시냅스 전 D₂ 수용체 부분 작용제이자 시냅스 후 D₂ 수용체 길항제인 루마테페론은 성인 조현병 치료를 위해 미국에서 최초로 승인을 받았다. 2020년과 2021년에는 단독 요법으로, 또는 리튬이나 발프로에이트와 병용 요법으로 성인의 양극성 I 또는 II 장애와 관련된 우울 에피소드에 대해 FDA의 승인을 받았다.

3. 의학적 용도

항정신병제제는 다음과 같은 질환에 처방된다.

* 조현병
* 분열정동장애: 우울형의 경우 항우울제와 함께, 양극성형의 경우 기분 안정제와 함께 사용된다. 항정신병제제는 기분 안정 효과가 있어 기분 조절 장애를 치료하는 단독 약물로 사용될 수 있다.
* 양극성 장애: 급성 조증 및 혼재 삽화의 경우, 전형적 항정신병제제 또는 비정형 항정신병제제로 치료할 수 있지만, 비정형 항정신병제제가 더 선호되는 경향이 있다. 비정형 항정신병제제는 일반적으로 더 유리한 부작용 프로파일을 가지며, 최근 메타 분석에 따르면, 조증에서 우울증으로의 전환을 유발할 가능성이 더 낮다.
* 정신병적 우울증: 이 경우 정신과 의사는 비정형 항정신병제제와 항우울제를 병용 처방하는 것이 일반적인데, 이는 증거에 의해 가장 잘 뒷받침되는 치료법이다.
* 치료 저항성 우울증: 표준 항우울제 치료의 보조 요법으로 사용된다.

치매와 관련된 행동 문제를 치료할 수 있는 옵션이 제한적이므로, 항정신병제제를 사용하기 전에 다른 약리학적 및 비약리학적 중재를 시도하는 것이 일반적이다. 항정신병제제의 부작용 위험과 잠재적 이점, 대체 중재의 부작용, 환자의 행동이 안전하지 않게 될 때 개입에 실패할 위험을 비교하여 위험-대비 이익 분석을 수행한다. 불면증의 경우에도 마찬가지이며, 항정신병제제는 1차 치료법으로 권장되지 않는다. 소아에서 항정신병제제를 사용하는 것에 대한 근거 기반 적응증(예: 틱 장애, 양극성 장애, 정신병)이 있지만, 그러한 상황 외에서 항정신병제제를 사용하는 것(예: 행동 문제 치료)은 상당한 주의가 필요하다.

항정신병제제는 뚜렛 증후군과 관련된 틱을 치료하는 데 사용된다. 아리피프라졸은 비정형 항정신병제제로, 여성의 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI) 항우울제의 증상인 성 기능 장애를 완화하기 위한 부가 약물로 사용된다. 쿠에티아핀은 범불안 장애를 치료하는 데 사용된다.

항정신병 약물 치료는 국립 보건 및 임상 우수 연구소(NICE), 미국 정신 의학 협회, 및 영국 정신 약물학 학회의 정신 분열증 치료 권고의 핵심 구성 요소이다. 항정신병 약물 치료의 주요 목표는 망상과 환각을 포함하는 정신병의 양성 증상을 줄이는 것이다. 항정신병 약물 사용이 주요 음성 증상(무관심, 감정적 둔감, 사회적 상호 작용에 대한 관심 부족 등) 또는 인지 증상(기억력 감퇴, 계획 및 실행 능력 감소)에 미치는 상당한 영향에 대한 근거는 혼재되어 있다. 일반적으로, 양성 증상을 줄이는 항정신병 약물 치료의 효과는 기저 증상의 심각성과 함께 증가하는 것으로 보인다.

정신 분열증 치료에 항정신병 약물의 적용에는 정신병 발병 위험이 높은 증상을 보이는 사람에 대한 예방, 첫 번째 에피소드 정신병 치료, 유지 치료(예방의 한 형태, 유지 치료는 치료적 이점을 유지하고 증상 재발을 방지하는 것을 목표로 함), 재발성 급성 정신병 에피소드 치료 등이 있다.

항정신병제제는 도파민 길항제로, 주요 작용은 뇌내 신경 전달 물질인 도파민의 차단이다. 주로 중뇌 변연계의 도파민 작용성 뉴런의 도파민 D₂ 수용체를 차단하여 망상이나 환각과 같은 정신 증상을 경감시킨다. 양전자 방출 단층촬영(PET) 연구를 통해 고프로락틴혈증이나 추체외로 등의 부작용이 발생하는 것보다 적은 양으로 유효한 반응이 나타나는 것이 밝혀졌다.

비정형 항정신병약인 에빌리파이(아리피프라졸), 지프렉사(올란자핀), 세로켈(퀘티아핀), 리스페달(리스페리돈)은 적응 외 사용의 불법적인 마케팅에 대해 벌금 최고액을 경신하고 있다.

4. 부작용

항정신병제는 1세대 항정신병제(정형적 항정신병제)와 2세대 항정신병제(비정형적 항정신병제)로 나눌 수 있으며, 각 제제는 서로 다른 부작용을 나타낸다. 1세대 항정신병제는 추체외로 증상(EPS) 및 고프로락틴혈증을, 2세대 항정신병제는 체중 증가 및 대사 장애를 일으키는 것으로 알려져 있다. 약을 줄여가면서 나타날 수 있는 일시적인 금단 증상으로는 불면증, 불안, 정신증 및 추체외로계 장애 등이 있으며, 이러한 증상들 때문에 환자와 보호자들이 기저 증상이 재발하는 것으로 오해하기도 한다.

항정신병 약물의 부작용은 다음과 같이 요약될 수 있다.

* 일반적인 부작용:
* 불쾌감, 무관심
* 진정(특히 아세나핀, 클로자핀, 올란자핀, 퀘티아핀, 클로르프로마진, 조테핀에서 흔함)
* 두통, 어지럼증, 설사, 불안
* 추체외로 부작용 (정좌불능증, 근육긴장 이상, 가성 파킨슨증 등)
* 고프로락틴혈증 (유루증, 여성형 유방증, 성기능 장애, 골다공증 등)
* 기립성 저혈압
* 체중 증가 (특히 클로자핀, 올란자핀, 퀘티아핀 및 조테핀에서 두드러짐)
* 항콜린성 부작용 (시야 흐림, 변비, 구강 건조증, 땀 감소 등)
* 지연성 운동 이상증
* 드물거나 흔하지 않은 부작용:
* 혈액 질환
* 대사 증후군 및 제2형 당뇨병
* 신경이완제 악성 증후군
* 췌장염
* QT 간격 연장
* Torsades de pointes
* 발작
* 혈전색전증
* 심근 경색
* 뇌졸중
* 피사 증후군

항정신병제는 치매 환자의 조기 사망 위험을 증가시킬 수 있으며, 장기 복용 시 뇌 용적 감소와 관련될 수 있다는 연구 결과도 있다. 또한, 항정신병제 사용과 유방암 사이에 연관성이 있다는 연구 결과도 보고되었다.

4.1. 일반적인 부작용

일반적으로, 부작용 증가로 인해 한 번에 두 가지 이상의 항정신병 약물을 사용해서는 안 된다. 일부 비정형 항정신병 약물은 상당한 체중 증가, 당뇨병 및 대사 증후군의 위험과 관련이 있다. 원치 않는 부작용은 사람들이 치료를 중단하게 하여 재발을 초래한다. 리스페리돈(비정형)은 할로페리돌(전형)과 유사한 추체외로 증상 발생률을 보인다.

드물지만 잠재적으로 치명적인 질환인 신경이완제 악성 증후군(NMS)이 항정신병 약물 사용과 관련이 있다. 조기 인지와 적절한 개입을 통해 발생률이 감소했지만, 개입을 가능하게 하기 위해 이 증후군에 대한 인식이 권장된다. 또 다른 드문 질환인 지연성 운동 이상증은 항정신병 약물을 장기간 사용한 결과로 수개월 또는 수년 후에 발생할 수 있는데, 이는 전형적인 항정신병 약물 사용 시 더 자주 보고된다. 매우 드물게 항정신병 약물은 지연성 정신병을 유발할 수 있다.

클로자핀은 체중 증가, 피로, 과다 타액 분비와 같은 부작용과 관련이 있으며, 더 심각한 부작용으로는 발작, NMS, 호중구 감소증 및 무과립구증(낮은 백혈구 수치)이 있으며, 사용 시 주의 깊은 모니터링이 필요하다. 클로자핀은 또한 혈전 색전증(폐색전증 포함), 심근염 및 심근병증과 관련이 있다. 클로자핀 관련 폐색전증에 대한 체계적 검토에 따르면 이 부작용은 종종 치명적일 수 있으며, 조기에 발병하고 용량 의존적이다. 이 연구 결과는 클로자핀 치료 시작 후 정맥 혈전 색전증 예방 치료를 고려하고 이를 6개월 동안 지속할 것을 권고했다. 변비는 클로자핀 사용 시 3배 더 자주 발생하며, 심각한 경우에는 회장 및 장 허혈로 이어져 많은 사망자를 낳을 수 있다.

그러나 클로자핀으로 인한 심각한 부작용의 위험은 낮으며, 자살 및 공격성의 위험 감소와 같은 유익한 효과를 얻을 수 있다. 전형적인 항정신병 약물과 비정형 리스페리돈은 성기능 장애라는 부작용을 가질 수 있다. 클로자핀, 올란자핀 및 퀘티아핀은 다양한 정신 요법의 도움을 받아 성기능에 유익한 효과를 보인다.

일반적인 (대부분의 항정신병 약물에서 1% 이상 50% 이하의 발생률) 항정신병제의 부작용은 다음과 같다.

* 불쾌감 및 무관심(도파민 수용체 차단으로 인해)
* 진정(특히 아세나핀, 클로자핀, 올란자핀, 퀘티아핀, 클로르프로마진 및 조테핀에서 흔함)
* 두통
* 어지럼증
* 설사
* 불안
* 추체외로 부작용(특히 1세대 항정신병제에서 흔함)
종종 괴로운 내적 불안감을 느끼는 정좌불능증
비정상적인 근육 수축인 근육긴장 이상
가성 파킨슨증, 떨림 및 침 흘림을 포함하여 파킨슨병 환자가 경험하는 증상과 유사함
* 고프로락틴혈증(클로자핀, 퀘티아핀 및 아리피프라졸 치료 환자에게 드물게 발생)
유즙의 비정상적인 분비인 유루증
유방 조직의 비정상적인 성장인 여성형 유방증
성기능 장애(남녀 모두)
골다공증
* 기립성 저혈압
* 체중 증가(특히 클로자핀, 올란자핀, 퀘티아핀 및 조테핀에서 두드러짐), 메트포르민으로 약물 시작 시 완화 가능
* 항콜린성 부작용(올란자핀, 클로자핀에 흔함; 리스페리돈에서는 덜 나타남)
시야 흐림
변비
구강 건조증(타액 과다 분비가 발생할 수도 있음)
땀 감소
* 지연성 운동 이상증은 할로페리돌과 같은 고효능 1세대 항정신병제에서 더 자주 나타나며, 급성 치료가 아닌 만성 치료 후에 나타나는 경향이 있다. 이는 느리고(따라서 "지연성") 반복적이며, 불수의적이고 목적 없는 움직임(주로 얼굴, 입술, 다리 또는 몸통)으로 특징지어지며, 치료에 저항하는 경향이 있고 종종 되돌릴 수 없다. TD의 발생률은 항정신병 약물을 사용한 매년 약 5%이다(사용된 약물에 관계없이).
* 유방암: 2백만 명 이상을 대상으로 한 관찰 연구의 체계적인 검토 및 메타 분석 결과, 항정신병제 사용과 유방암 사이에 30% 이상의 연관성이 있는 것으로 추정되었다.

드문/흔하지 않은 (대부분의 항정신병 약물에서 1% 미만의 발생률) 항정신병제의 부작용은 다음과 같다.

* 혈액 질환(예: 무과립구증, 백혈구 감소증 및 호중구 감소증), 클로자핀을 복용하는 환자에게서 더 흔하게 나타남.
* 대사 증후군 및 제2형 당뇨병과 같은 기타 대사 문제 — 특히 클로자핀, 올란자핀 및 조테핀에서 흔함. 미국 연구에 따르면 아프리카계 미국인은 제2형 당뇨병 발생 위험이 더 높은 것으로 나타났다. 증거에 따르면 여성은 남성보다 1세대 항정신병제의 대사 부작용에 더 민감하다. 대사 부작용은 히스타민 H₁ 및 세로토닌 5-HT_2C 수용체 길항작용 및 아마도 중추 신경계의 다른 신경 화학적 경로와의 상호 작용에 의해 매개되는 것으로 보인다.
* 신경이완제 악성 증후군, 잠재적으로 치명적인 상태
자율 신경 불안정, 빈맥, 메스꺼움, 구토, 발한 등으로 나타날 수 있음
고열 — 체온 상승.
정신 상태 변화(혼란, 환각, 혼수 등)
근육 강직
실험실 이상(예: 크레아틴 키나아제 상승, 철분 혈장 수치 감소, 전해질 이상 등)
* 췌장염
* QT 간격 연장 — 아미설프리드, 피모지드, 서틴돌, 치오리다진 및 지프라시돈으로 치료받는 환자에서 더 두드러짐.
* Torsades de pointes
* 발작, 특히 클로르프로마진 및 클로자핀으로 치료받는 사람들에게서 발생.
* 혈전색전증
* 심근 경색
* 뇌졸중
* 피사 증후군

여러 연구에서 항정신병제 사용이 평균 수명 감소와 관련이 있다는 것을 발견했으며, 추가 연구가 필요하다고 주장했다.

2005년 미국 식품의약국(FDA)은 비정형 항정신병약이 고령의 치매 환자의 사망률을 1.6~1.7배 높이기 때문에 경고를 발표했다. FDA는 포장에 해당 경고 문구를 추가했다. 특히 치매 환자의 경우 투여를 시작한 직후 사망 위험이 높다. 일본의 첨부 문서에도 자살 관련 기왕력이 있는 환자에 대해 악화될 수 있다는 내용이 기재되어 있다.

2018년 체계적 문헌고찰은 352건의 무작위 비교 시험을 분석하여 전체 사망률에 차이가 없어 정신분열증에서는 사망률 증가가 없다고 결론 내렸지만, 치매나 고령자를 대상으로 하면 사망률 증가가 인정되었다. 고령자의 경우 비정형 항정신병 약물 투여 후 첫 30일 동안 심장 발작 위험이 2.19배, 60일에는 1.62배, 90일에는 1.36배, 1년에는 1.15배 증가한다.

4.2. 드물지만 심각한 부작용

신경이완제 악성 증후군(NMS)은 항정신병 약물 사용과 관련된 드물지만 잠재적으로 치명적인 질환이다. 조기 인지와 적절한 개입을 통해 발생률을 줄일 수 있지만, 이를 위해서는 이 증후군에 대한 인식이 필요하다. 지연성 운동 이상증은 항정신병 약물을 장기간 사용한 결과로 수개월 또는 수년 후에 발생할 수 있는 또 다른 드문 질환이며, 전형적인 항정신병 약물 사용 시 더 자주 보고된다. 매우 드물게 항정신병 약물은 지연성 정신병을 유발할 수 있다.

클로자핀은 발작, NMS, 호중구 감소증 및 무과립구증(낮은 백혈구 수치)과 같은 심각한 부작용을 유발할 수 있어 사용 시 주의 깊은 모니터링이 필요하다. 또한 혈전 색전증(폐색전증 포함), 심근염, 심근병증과 관련이 있으며, 클로자핀 관련 폐색전증은 조기에 발병하고 용량 의존적이며 치명적일 수 있다. 따라서 클로자핀 치료 시작 후 6개월 동안 정맥 혈전 색전증 예방 치료를 고려해야 한다. 변비는 클로자핀 사용 시 3배 더 자주 발생하며, 심각한 경우 회장 및 장 허혈로 이어져 사망에 이를 수 있다. 매우 드문 클로자핀 부작용으로는 눈 주위 부종이 있다.

항정신병제는 치매 환자의 조기 사망 위험을 증가시킬 수 있다. 2005년 미국 식품의약국(FDA)은 비정형 항정신병약이 고령의 치매 환자의 사망률을 1.6~1.7배 높인다고 경고했다. FDA는 포장에 해당 경고 문구를 추가했으며, 특히 치매 환자의 경우 투여를 시작한 직후 사망 위험이 높다. 고령자에서는 정형 또는 비정형 항정신병제제 모두 폐렴의 위험성을 높이며, 특히 비정형에서는 치명적인 폐렴의 위험성이 약 6배이다.

4.3. 장기적인 영향

일반적으로 부작용 증가 우려 때문에 한 번에 두 가지 이상의 항정신병 약물을 사용해서는 안 된다. 일부 비정형 항정신병 약물은 체중 증가, 당뇨병, 대사 증후군의 위험을 높인다. 이러한 부작용은 환자들이 치료를 중단하게 만들어 재발을 초래하기도 한다. 리스페리돈(비정형)은 할로페리돌(전형)과 유사한 추체외로 증상 발생률을 보인다.

드물지만 잠재적으로 치명적인 신경이완제 악성 증후군(NMS)이 항정신병 약물 사용과 관련되어 있다. 조기 인지와 적절한 개입으로 발생률이 감소했지만, 여전히 주의가 필요하다. 항정신병 약물을 장기간 사용하면 수개월 또는 수년 후에 지연성 운동 이상증이 발생할 수 있는데, 이는 전형적인 항정신병 약물에서 더 자주 보고된다. 매우 드물게 항정신병 약물은 지연성 정신병을 유발할 수 있다.

클로자핀은 체중 증가, 피로, 과다 타액 분비 등의 부작용을 유발할 수 있다. 더 심각한 부작용으로는 발작, NMS, 호중구 감소증, 무과립구증(낮은 백혈구 수치) 등이 있어 사용 시 주의 깊은 모니터링이 필요하다. 클로자핀은 혈전 색전증(폐색전증 포함), 심근염, 심근병증과도 관련이 있다. 클로자핀 관련 폐색전증은 조기에 발병하고 용량 의존적이며 치명적일 수 있어, 치료 시작 후 6개월 동안 정맥 혈전 색전증 예방 치료를 고려해야 한다. 변비는 클로자핀 사용 시 3배 더 자주 발생하며, 심각한 경우 회장 및 장 허혈로 이어져 사망에 이를 수 있다. 클로자핀의 매우 드문 부작용으로는 눈 주위 부종이 있다.

그러나 클로자핀으로 인한 심각한 부작용의 위험은 낮으며, 자살 및 공격성 감소와 같은 긍정적인 효과를 얻을 수 있다. 전형적인 항정신병 약물과 비정형 리스페리돈은 성기능 장애를 유발할 수 있다. 반면 클로자핀, 올란자핀, 쿠에티아핀은 정신 요법과 함께 사용하면 성기능에 긍정적인 효과를 보이기도 한다.

영국 약품집은 급성 금단 증후군이나 급격한 재발을 피하기 위해 항정신병 약물을 중단할 때 점진적인 중단을 권장한다. 금단 증상으로는 메스꺼움, 구토, 식욕 부진(거식증), 정신운동성 초조, 다한증(과도한 발한), 불면증(수면 장애), 현기증(세상이 빙빙 도는 느낌), 무감각, 근육통 등이 있다.

항정신병 약물 중단이 정신병을 유발할 수 있다는 증거가 있으며, 치료받던 질환이 재발할 수도 있다. 드물게 약물 중단 시 지연성 운동 이상증이 발생할 수 있다. 지연성 운동 이상증은 항정신병 약물 중단 중에 완화될 수도 있지만, 지속될 수도 있다.

한 항정신병 약물에서 다른 약물로 변경할 때 콜린성 반동, 활성화 증후군, 운동 이상증 등의 금단 효과가 발생할 수 있다. 이러한 부작용은 급격한 변화 중에 더 자주 발생하므로, 점진적인 변경을 통해 최소화해야 한다. 영국 약품집은 급성 금단 증상이나 급격한 재발을 피하기 위해 점진적인 용량 감소를 권장한다.

2005년 미국 식품의약국(FDA)은 비정형 항정신병약이 고령의 치매 환자의 사망률을 1.6~1.7배 높인다는 경고를 발표했다. FDA는 포장에 해당 경고 문구를 추가했으며, 특히 치매 환자의 경우 투여 시작 직후 사망 위험이 높다. 일본의 첨부 문서에도 자살 관련 기왕력이 있는 환자에 대해 악화될 수 있다는 내용이 기재되어 있다.

2018년 체계적 문헌고찰에서는 정신분열증 환자에게는 사망률 증가가 없지만, 치매나 고령자를 대상으로 하면 사망률 증가가 나타난다고 결론 내렸다.

2011년 연구에서는 항정신병 약물로 치료받은 조현병 환자에게서 뇌 조직의 미미한 감소가 보고되었다. 뇌 용적은 질병 이환 기간 및 항정신병 약물 투여량과 역상관 관계를 보였다. 그러나 이 연구 결과는 항정신병 약물 사용 중단을 의미하는 것이 아니라, 최소량 처방, 비약리학적 방법 추가, 환자별 이점 및 유해 영향 모니터링의 중요성을 강조한다. 원숭이 실험에서는 항정신병 약물의 지속적인 사용이 뇌 전체 용적의 10% 감소를 유발했다.

2012년 메타 분석에서는 뇌 영상 연구의 75%에서 용적 감소가 관찰되었으며, 항정신병 약물 치료 환자에게서 더 두드러졌다. 2017년 메타 분석에서는 항정신병 약물과 뇌 변화에 대한 연구가 통계적으로 유의미하지 않은 경우가 많았지만, 추가 연구가 필요하다고 언급했다.

항정신병 약물은 젊은 치매의 위험 인자 중 하나이다.

4.4. 금단 증상

항정신병 약물을 줄여가면서 나타날 수 있는 일시적인 금단 증상으로는 불면증, 불안, 정신증 및 추체외로계 장애가 있다. 이러한 증상들 때문에 환자와 보호자들이 기저 증상이 재발하는 것으로 오해하여 정상적인 사회 복귀를 어렵게 만들기도 한다.

항정신병 약물의 대량 처방으로부터 감량하는 과정에서 과민성 정신병이라는 금단 증상으로 인해 정신 증상이 악화될 가능성이 있어 주의가 필요하다.

5. 작용 기전

할로페리돌 및 클로르프로마진과 같은 항정신병제는 뇌의 도파민 경로에서 도파민 D₂ 수용체를 차단하여 해당 경로에서 방출되는 도파민의 효과를 감소시킨다. 중변연계 경로에서 과도한 도파민 방출은 정신병적 경험과 관련이 있으며, 전전두피질에서 도파민 방출 감소 및 다른 경로에서의 과도한 도파민 방출은 조현병 및 양극성 장애의 정신병적 에피소드와 관련이 있다.

도파민 길항 작용 외에도, 항정신병제(특히 비정형 신경이완제)는 5-HT_2A 수용체도 길항한다. 5-HT_2A 수용체의 다양한 대립 유전자는 우울증을 포함한 조현병 및 기타 정신병과 관련이 있다. 특히 오른쪽 꼬리핵을 포함한 피질 및 피질하 영역에서 더 높은 농도의 5-HT_2A 수용체가 역사적으로 기록되었다.

전형적인 항정신병제는 중피질 경로, 결절-깔때기 경로, 흑질-선조체 경로의 도파민 수용체도 차단한다. 이 다른 경로에서 D₂ 수용체를 차단하는 것은 전형적인 항정신병제가 유발할 수 있는 몇 가지 원치 않는 부작용을 일으키는 것으로 생각된다. 이들은 저효능에서 고효능의 스펙트럼으로 분류되었으며, 여기서 효능은 약물이 도파민 수용체에 결합하는 능력을 나타낸다. 할로페리돌과 같은 고효능 항정신병제는 일반적으로 몇 밀리그램의 용량을 가지며, 클로르프로마진 및 티오리다진과 같은 저효능 항정신병제는 몇 백 밀리그램의 용량을 갖는다. 후자는 항콜린성 및 항히스타민성 활성이 더 커서 도파민 관련 부작용을 상쇄할 수 있다.

비정형 항정신병제는 D₂ 수용체에 유사한 차단 효과를 나타내지만, 대부분 5-HT_2A 및 5-HT_2C 수용체를 포함한 세로토닌 수용체에도 작용한다. 클로자핀과 퀘티아핀은 항정신병 효과를 유발할 정도로만 충분히 오랫동안 결합하지만, 추체외로 부작용 및 고프로락틴혈증을 유도할 만큼 오래 지속되지는 않는 것으로 보인다. 5-HT_2A 길항 작용은 흑질-선조체 경로에서 도파민성 활성을 증가시켜 비정형 항정신병제의 추체외로 부작용 위험을 낮춘다.

정형 항정신병 약물의 치료 효과와 주요 부작용인 추체외로 증상은 도파민 D₂ 수용체의 약물 친화성과 상관관계가 있다. 정형 항정신병 약물의 도파민 D₂ 수용체 차단 작용은 중추 신경의 도파민 경로 전체에 미치지만, 중뇌 변연계와 중뇌 피질계에 대한 길항 작용이 주요 약리 작용으로 여겨진다. 중뇌 변연계의 차단 작용은 조현병의 양성 증상 개선에 효과가 있다. 또한 흑질선조체로 및 뇌하수체의 도파민 D₂ 수용체 차단으로 인해 약물성 파킨슨증 등의 부작용이 발생한다. 음성 증상의 개선에는 세로토닌 계통의 관여 등이 시사되며, 정형 항정신병 약물로는 개선이 부족한 경향이 있다. 비정형 항정신병 약물은 정형 항정신병 약물에 비해 도파민 D₂ 수용체에 대한 작용이 완화되어 있으며, 세로토닌 수용체나 도파민 D₄ 수용체, 도파민 D₂ 수용체의 해리 속도 등의 차이로 인해 더 높은 항정신병 작용을 가지며, 추체외로 장애, 고프로락틴혈증, 심혈관계 부작용도 적다. 정형 항정신병 약물은 진정 작용이 강하기 때문에 섬망, 불안 치료 및 비정형 항정신병 약물로 치료가 무효였던 경우에 사용된다. 정형 항정신병 약물은 고역가 항정신병 약물과 저역가 항정신병 약물로 크게 나뉘며, 역가는 항정신병 작용의 강도를 의미한다. 고역가 항정신병 약물은 할로페리돌로 대표되는 부티로페논 계통이 중심이며, 저역가 항정신병 약물은 클로르프로마진으로 대표되는 페노티아진 계통이 중심이 된다. 고역가 약물은 저역가 약물에 비해 진정 작용과 기립성 저혈압의 부작용이 적고, 저역가 약물은 고역가 약물에 비해 추체외로 증상이 적은 경향이 있다. 이는 도파민 D₂ 수용체와의 친화성과 관련이 있다고 여겨진다. 고역가 약물은 도파민 D₂ 수용체에 대한 선택성이 매우 높기 때문에 추체외로 증상이 나타나기 쉽고, 저역가 약물은 도파민 D₂ 수용체 선택성이 낮아 무스카린 수용체 및 아드레날린 α수용체에도 비특이적인 결합을 일으켜 항콜린 작용 및 항아드레날린 작용을 일으키기 쉽다.

신경 세포의 네트워크가 신경계의 기능적 단위를 형성하는 구조는 장경로형, 국소 회로형, 단일 기원 발산형의 세 가지 패턴만 존재한다. 말초 신경은 장경로형만 사용되고, 중추 신경에서는 세 가지 형태가 모두 사용된다.

; 장경로형
: 말초 신경의 감각 및 운동 경로는 매우 유명하다. 운동기 및 말초 수용체와 중추 신경을 비교적 단순한 신경 회로로 연결하며, 정보 통합 및 수정은 극히 적다. 자율 신경의 경우 하나의 절전 섬유가 여러 절후 섬유와 연결되어 발산형 신호 전달을 한다. 발산형 신호 전달에서는 정보 가공 및 수정이 추가되는 경우가 많지만, 자율 신경계의 경우에는 그렇지 않다. 중추 신경에서의 장경로형 뉴런은 정보 통합 및 수정을 수행한다. 상류로부터 다수의 연결을 받아 수렴형 신호 전달을 하면서 하류로도 다수의 연결이 있어 발산형 신호 전달을 한다. 이 때문에 중심 주변형 신호 전달이라고도 한다. 시상의 감각 뉴런은 말초에서 전신으로부터의 감각 정보를 받아 중심후회의 특정 부위만을 흥분시키고, 더 나아가 그 주변 부위를 억제하는 작용을 한다.

; 국소 회로형
: 국소 회로형은 주로 인접한 영역 내부의 뉴런 연결을 유지하며, 일반적으로 신호 전달의 조절에 관여한다. 대뇌 피질에 매우 많이 존재하는 회로이다. 외측 슬상체에서는 특정 발화 패턴에 대응하여 피질 영역을 흥분시키는 회로가 있다. 이로 인해 직선을 보았을 때, 직선을 인식하는 피질 영역이 흥분하고, 직선으로 인지할 수 있다고 생각된다.

; 단일 발산형
: 뇌간, 시상하부, 전뇌 기저부에 존재하는 신경핵에서는 단일 신경핵에 기시하는 여러 뉴런이 다수의 표적 세포를 신경 지배하여 단일 기원 발산형의 신경 회로를 구축한다. 광범위계의 구축이라고도 한다. 주로 G 단백질 결합형 수용체에 작용하는 생체 아민을 이용하여 조절적으로 영향을 미치는 경우가 많다.

많은 정신과 약물이 비특이적인 수용체 결합으로 약리 활성을 가지므로, 광범위계가 관여한다고 생각되는 수많은 약리 작용이 인정된다. 최근 많은 항정신병약이 기분에 관여한다고 생각되는 세로토닌, 노르에피네프린에 대한 영향이 인정되므로 과거에는 항정신병약은 조현병 치료제로서의 측면이 강조되었지만 우울증, 신경증과 같은 수많은 질환에 사용되는 경향이 있다. 또한 단일 발산형의 신경 회로에 작용하는 약물 외에 중추 신경 세포의 활동을 직접 변화시키는 약물 치료도 존재한다. 중추 신경계에서는 흥분 아미노산인 글루탐산, 억제 아미노산인 γ-아미노부티르산 (GABA)이 유명하다. GABA 수용체에 작용하는 약물로서 항간질약 및 항불안제 (대부분은 벤조디아제핀 계열)도 병용하는 경우가 있다. 또한 Na 채널에 작용하는 항간질약으로 페니토인(상품명 아레비아친) 및 발프로산(상품명 데파켄), 카르바마제핀(상품명 테그레톨) T형 칼슘 채널에 작용하는 약물로서 발프로산(상품명 데파켄)도 병용되는 경우가 있다.

할로페리돌은 NMDA 수용체 길항제로 작용한다. IC₅₀은 2µM이며 최대 80%를 억제한다。

6. 논란 및 사회적 측면

항정신병제는 때때로 강제 입원 또는 외래 환자 치료 명령을 통해 강제 정신과 치료의 일부로 투여된다. 조앤나 몬크리프는 항정신병 약물 치료가 종종 환자가 겪는 특정 증상을 치료하기 위한 수단보다는 통제의 수단으로 사용된다고 주장했다.

항정신병제 계열 약물 사용은 시설 관리에서 비판받아 왔다. 사용되는 약물이 환자를 더 차분하고 순응하게 만들 수 있기 때문에, 비평가들은 약물이 과도하게 사용될 수 있다고 주장한다. 외부 의사들은 요양원 직원들로부터 압력을 느낄 수 있다. 영국 정부 장관들이 의뢰한 공식 검토에서 치매 치료에서 불필요한 항정신병 약물 사용이 광범위하며 연간 1,800명의 사망과 관련이 있다고 보고되었다. 미국에서는 정부가 제약 회사 존슨앤드존슨을 상대로 요양원에서 항정신병 약물 리스페리돈을 홍보하기 위해 리베이트를 옴니케어에 지급했다는 혐의로 소송을 제기했다.

정신 분열증 유지 요법에는 반론이 있다. 유지 요법에 관한 연구를 검토한 결과, 장기간의 항정신병 약물 치료는 위약보다 정신 분열증 환자의 재발을 감소시키는 데 우수하다고 결론지었지만, 일부 연구는 소규모였다. 북미에서의 대규모 횡단 연구를 검토한 결과, 상당수의 정신 분열증 환자가 증상으로부터 자연스럽게 회복된 것으로 보이며, 일부 환자는 유지 투약이 필요 없었을 가능성이 높다는 것을 밝혔다. 또한, 장기적인 항정신병 약물에 의한 유지 관리의 많은 연구에는 재발률에 대한 항정신병 약물의 금단 증상의 역할을 고려하지 않은 것에 기인하는 결함이 있을 수 있다고 논의되고 있다.

항정신병 약물 사용이 뇌 용적을 감소시키는지에 대해서는 추가적인 연구가 필요하다. 항정신병 약물 사용은 젊은 치매 발병의 위험 인자이다.

2006년, 알래스카 주 대법원은 항정신병 약물에 관한 소송 판결문에서, "정신 약물은 환자의 심신에 중대하고 영구적인 악영향을 미칠 수 있다", "수많은 파괴적인 부작용을 일으킬 가능성이 있는 것으로 알려져 있다"라고 설명했다.

6.1. 과잉 처방

항정신병제제는 한때 모든 의약품 중 가장 많이 판매되고 수익성이 높은 약물 중 하나였으며, 2008년에 전 세계적으로 22의 매출을 올렸다. 2003년 미국에서 약 321만 명의 환자가 항정신병제제를 처방받았으며, 이는 약 2820의 가치에 해당한다. 처방전의 2/3 이상이 새롭고 더 비싼 비정형 항정신병제제였으며, 각 약품의 연간 평균 비용은 164USD인 반면, 구형 제제의 경우 40USD였다. 2008년 미국 내 매출은 14600에 달해 치료 계열별로 미국에서 가장 많이 판매되는 약물이 되었다.

2017년 7월 이후 5년 동안 영국에서 지역사회에 처방된 항정신병제제의 수가 11.2% 증가했다. 또한 가격도 상당히 상승했다. 리스페리돈 6mg 정제의 경우, 2017년 7월 3.09GBP에서 2022년 6월 41.16GBP로 가장 큰 폭으로 증가했다. NHS는 항정신병제제에 연간 33를 추가로 지출하고 있다. 할로페리돌 500마이크로그램 정제가 이 중 14.3를 차지했다.

요양원 환자 집단에서 항정신병제제는 과다 처방되는 경우가 많으며, 종종 치매 환자를 다루기 쉽게 하기 위한 목적으로 사용된다. 미국 요양원에서 항정신병제제 사용을 줄이려는 연방 차원의 노력으로 인해 2012년 전국적으로 사용량이 감소했다.

항정신병 약물의 과잉 처방이 문제시되고 있다. 투여량 증가에 따른 치료 효과는 정체되지만, 부작용 발현율은 상승하므로, 세계 보건 기구(World Health Organization^영어) 및 영미의 진료 가이드라인에서는 단일 제제 요법을 권장한다. 일본에서도 2010년에 항정신병 약물의 종류가 2종류 이하인 경우에 진료 보수가 유리해지는 개정이 이루어졌다. 후생노동성 자살·우울증 등 대책 프로젝트 팀이 "정신 분열증에 대한 항정신병 약물 다제 처방의 시정에 관한 가이드라인"의 제정을 계획하고 있으며, 2013년 10월에 SCAP법이라는 감약 가이드라인이 공개되었다. 항정신병 약물의 대량 처방으로부터의 감량은 과민성 정신병이라는 금단 증상에 의한 정신 증상의 악화를 일으킬 가능성이 있어 주의가 필요하다.

6.2. 제약 회사의 마케팅

항정신병제제는 한때 모든 의약품 중 가장 많이 판매되고 수익성이 높은 약물 중 하나였으며, 2008년에 전 세계적으로 22의 매출을 올렸다. 2003년 미국에서 약 321만 명의 환자가 항정신병제제를 처방받았으며, 이는 약 2820의 가치에 해당한다. 처방전의 2/3 이상이 새롭고 더 비싼 비정형 항정신병제제였으며, 각 약품의 연간 평균 비용은 164USD인 반면, 구형 제제의 경우 40USD였다. 2008년 미국 내 매출은 14600에 달해 치료 계열별로 미국에서 가장 많이 판매되는 약물이 되었다.

2017년 7월 이후 5년 동안 영국에서 지역사회에 처방된 항정신병제제의 수가 11.2% 증가했다. 또한 가격도 상당히 상승했다. 리스페리돈 6mg 정제의 경우, 2017년 7월 3.09GBP에서 2022년 6월 41.16GBP로 가장 큰 폭으로 증가했다. NHS는 항정신병제제에 연간 33를 추가로 지출하고 있다. 할로페리돌 500마이크로그램 정제가 이 중 14300를 차지했다.

제약 마케팅과 항정신병 약물 홍보에서 제약 회사의 역할에 대한 논란도 있었는데, 여기에는 부작용 축소 또는 은폐, 질환의 수 증가 또는 허가 외 사용 불법 홍보에 대한 의혹이 포함되어 있다. 또한, 비싸고 수익성이 높은 새로운 비정형 항정신병 약물이 특허가 만료된 저렴한 구형 정형 항정신병 약물보다 우월하다는 것을 보여주기 위해 약물 임상 시험(또는 그 출판)에 영향을 미쳤다는 의혹도 있다. 불법 마케팅 혐의에 따라, 미국에서 두 개의 대형 제약 회사가 합의한 내용은 기업에 부과된 사상 최대의 형사 벌금 기록을 세웠다. 한 사건은 일라이 릴리 앤 컴퍼니의 항정신병 약물 자이프렉사와 관련이 있었고, 다른 하나는 벡스트라와 관련이 있었다. 벡스트라 사건에서 정부는 또한 화이자를 또 다른 항정신병 약물 게오돈의 불법 마케팅 혐의로 기소했다. 또한 아스트라제네카는 세로켈(쿠에티아핀)의 이전 사용자들로부터 수많은 개인 상해 소송에 직면해 있다. 아스트라제네카의 세로켈과 일라이 릴리의 자이프렉사는 적응증을 확대함으로써 2008년 가장 많이 팔린 항정신병 약물이 되었으며, 각각 5500와 5400의 세계 판매량을 기록했다.

하버드 대학교 의과대학 교수 조셉 비더만은 아동의 양극성 장애에 대한 연구를 수행하여 그러한 진단이 증가했다. 2008년 조사에서 비더만이 2000년부터 2007년 사이에 항정신병 약물 제조업체를 포함한 회사들로부터 1600의 강연 및 컨설팅 수수료를 받았으며, 그 중 일부는 하버드에 공개되지 않은 것으로 밝혀졌다. 존슨앤드존슨은 비더만이 2002년부터 2005년까지 이끌었던 연구 센터에 700 이상을 기부했으며, 이 센터에서는 부분적으로 회사의 항정신병 약물인 리스페달에 대한 연구가 수행되었다. 비더만은 돈이 자신에게 영향을 미치지 않았고 특정 진단이나 치료를 홍보하지 않았다고 응답했다.

제약 회사들은 또한 소비자 옹호 단체에 자금을 지원하는 것과 같은 활동을 통해 정신 건강 어젠다를 설정하려 했다는 비난을 받았다.

자이프렉사(올란자핀)는 1996년에 시장에 출시되었지만, 복용 후 당뇨병이나 다른 질병에 걸렸다는 소송이 제기되어 2005년에는 8,000건의 소송에 대해 700, 2007년에는 18,000건의 소송에 대해 500를 지불했다.

각 제약 회사는 허가 외 사용을 권장하는 불법적인 마케팅으로 사상 최고액의 벌금을 갱신하고 있다. 많은 경우 사망 위험을 높인다는 증거가 있음에도 고령자에게 판매를 촉진하거나, 허가 외 소아에게, 또는 조현병이나 양극성 장애 이외의 승인되지 않은 용도로 불법적인 마케팅을 했다.

2007년에는 브리스톨 마이어스 스퀴브는 비정형 항정신병 약물인 아빌리파이(아리피프라졸)의 승인되지 않은 소아에 대한 사용과, 치매 환자에게는 치명적인 부작용이 있다는 블랙 박스 경고를 고려하지 않은 불법적인 마케팅으로 515의 벌금이 부과되었다.

2009년, 일라이 릴리 앤 컴퍼니는 비정형 항정신병 약물 지프렉사(올란자핀)에 대해 체중 증가 등의 부작용 정보를 고지하지 않고, 또한 정량으로 사망 위험을 높이는 노인에 대한 수면제로서의 이용을 권장하는 등의 불법적인 마케팅으로 1400의 벌금이 부과되었다.

2009년, 화이자는 지프라시돈의 허가 외 용도 마케팅으로 301의 벌금이 부과되었다.

2010년, 아스트라제네카는 비정형 항정신병 약물 세로켈(쿠에티아핀)을 고령자나, 사망 위험을 높이는 소아에게 허가 외 불법 마케팅을 하여 520의 벌금이 부과되었다.

2012년, 존슨앤존슨은 비정형 항정신병 약물 리스페달(리스페리돈)의 소아나 고령자에 대한 허가 외 마케팅 및 약물이 체중 증가와 당뇨병과 상관관계가 있다는 데이터 은폐, 또한 다른 약물의 불법 마케팅으로 계류 중이며, 1500~2000가 부과될 것으로 예상된다. 리스페달을 처방할 때마다 5,000달러의 벌금으로 계류 중이다.

7. 주요 개발사

클로르프로마진은 1950년대에 개발된 1세대 항정신병제제이다. 이후, 비정형적 항정신병제제라고 불리는 2세대 항정신병제제가 개발되었다. 주요 개발사와 제품은 다음과 같다.

* 릴리사 (미국): '자이프렉사(올란자핀)'
* 아스트라제네카 (영국): '쎄로켈(푸마르산 쿠에티아핀)', '쎄로켈 XR(푸마르산 쿠에티아핀)'
* 다이닛폰 스미모토사 (일본): '로나센(블로난세린)'
* 존슨앤드존슨 (미국): '인베가(팔리페리돈)'
* 오츠카 제약 (일본): '아빌리파이(아리피프라졸)'

오츠카 제약이 개발한 3세대 항정신병제제 중 하나인 '아빌리파이(아리피프라졸)'는 도파민 부분 효능제(Dopamine Partial Agonist)로 작용하여 조현병 치료에 사용된다. 2002년 미국 발매를 시작으로 전 세계적으로 처방되고 있으며, 조현병 치료제 중 매출 1위를 기록하기도 했다.