암 후성유전학
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1. 개요
암 후성유전학은 암 발생 및 진행에 관여하는 후성유전학적 변화를 연구하는 분야이다. 주요 메커니즘으로는 DNA 메틸화, 히스톤 변형, 마이크로RNA 발현 변화, 대사 재편성, 그리고 DNA 복구 경로의 변화가 있다. 암세포는 정상 세포와는 다른 후성유전체 프로파일을 보이며, 이는 암의 진단, 예후 예측, 그리고 치료에 활용될 수 있다. 후성유전학적 치료는 DNA 메틸기전이 효소 억제제, 히스톤 탈아세틸화 효소 억제제 등을 통해 암세포의 후성유전적 변형을 되돌리는 것을 목표로 하며, 기존 항암제와의 병용 요법도 연구되고 있다. 또한, 특정 환경 요인 및 화학 물질이 후성 유전적 발암 물질로 작용할 수 있으며, 연구 방법으로는 바이설파이트 시퀀싱, 염색질 면역 침강 분석 등이 사용된다.
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- 후성유전학 - 메틸화
메틸화는 메틸기를 분자에 첨가하는 과정으로, 생물학에서 유전자 발현 조절 등 생명현상에 관여하고 유기화학에서 유기 합성에 활용되며, 다양한 생물종에 존재하는 중요한 생리적 과정이다. - 후성유전학 - DNA 메틸화
DNA 메틸화는 시토신 염기에 메틸기가 결합되는 화학적 변형으로, 유전자 발현 조절, 유전체 각인, X 염색체 불활성화, 반복 서열 억제, 암 발생 등 다양한 생물학적 과정에 관여하며, 특히 포유류에서는 CpG 염기서열의 메틸화율이 높고, 유전자 프로모터 영역의 CpG 섬은 유전자 발현 조절에 중요한 역할을 한다.
| 암 후성유전학 |
|---|
2. 메커니즘
암세포는 정상 세포와 달리 대사 과정을 조절하여 암 발생과 진행에 필요한 물질을 생성하며, 이는 후성유전학적 변화를 일으킨다.[21] 암으로 인한 대사 변화는 히스톤과 DNA 변형 등 후성유전학적 환경을 변화시켜 악성 형질 전환, 영양 부족 적응, 전이 등을 촉진한다. 암세포는 종양 유전자와 종양 억제 유전자를 조작하여 대사 경로를 변경하고, 특정 대사 산물의 축적은 후성유전 효소를 표적으로 하여 후성유전학적 환경을 변화시킨다. 이러한 변화는 국소 특이적 후성유전학적 표지를 다시 코딩하도록 유도한다.[21]
암 후성유전체는 다음 세 가지 방식을 통해 세포 대사에 의해 정밀하게 재프로그래밍될 수 있다.[21]
# 대사 산물에 의한 암 후성유전체의 용량 반응 조절
# 대사 효소의 서열 특이적 모집
# 영양 신호에 의한 후성유전 효소 표적화
분자 수준의 조절 외에도 영양, 염증, 악성 조직의 면역 반응과 같은 미세 환경적 요인이 대사 재코딩에 영향을 미칠 수 있다.
DNA 손상은 암 발생의 주요 원인이며[22][23], DNA 복구가 제대로 이루어지지 않으면 DNA 손상이 축적되어 돌연변이와 후성유전학적 변화를 증가시켜 암을 유발할 수 있다.[24][25]
2. 1. DNA 메틸화
DNA 메틸화는 CpG 섬의 시토신 염기에 메틸기(-CH3)가 추가되는 현상으로, 주로 유전자 발현을 억제한다.[9] DNA 분자에서 두 개의 시토신이 메틸화된 모습은
암세포는 정상 세포와 다른 DNA 메틸화 패턴을 보인다. 종양 억제 유전자 프로모터가 과메틸화되면 유전자가 침묵되어 암 발생이 촉진되고, 전체 게놈의 저메틸화는 염색체 불안정성을 증가시킨다. 대장암, 위암 등 한국인에게 흔한 암에서 DNA 메틸화 변화는 암 발생의 주요 원인 중 하나로 알려져 있다.
DNA 복구 경로에서 DNA 복구 단백질이 결핍되면 돌연변이 위험이 증가한다. 특히, DNA 복구 유전자 발현 감소는 후성 유전적 변화로 인해 발생할 수 있다.
| 암 | 유전자 | 암에서의 빈도 | 영역 결함에서의 빈도 | 참고 |
|---|---|---|---|---|
| 대장직장 | MGMT | 46% | 34% | [60] |
| 대장직장 | MGMT | 47% | 11% | [61] |
| 대장직장 | MGMT | 70% | 60% | [62] |
| 대장직장 | MSH2 | 13% | 5% | [61] |
| 대장직장 | ERCC1 | 100% | 40% | [38] |
| 대장직장 | PMS2 | 88% | 50% | [38] |
| 대장직장 | XPF | 55% | 40% | [38] |
| 머리와 목 | MGMT | 54% | 38% | [63] |
| 머리와 목 | MLH1 | 33% | 25% | [64] |
| 머리와 목 | MLH1 | 31% | 20% | [65] |
| 위암 | MGMT | 88% | 78% | [66] |
| 위암 | MLH1 | 73% | 20% | [67] |
| 위암 | ERCC1 | 95-100% | 14-65% | [68] |
| 위암 | PMS2 | 95-100% | 14-60% | [68] |
| 식도암 | MLH1 | 77%–100% | 23%–79% | [69] |
암은 높은 수준의 게놈 불안정성을 보이며, 이는 높은 빈도의 돌연변이와 관련이 있다. DNA 손상은 오류가 발생하기 쉬운 복구 과정에서 후성 유전적 변화를 일으킬 수 있다.[24][25][75][76]
2. 1. 1. 암에서의 DNA 메틸화
체세포에서 DNA 메틸화 패턴은 대개 매우 높은 정확도로 딸세포로 전달된다.[8] 일반적으로 이러한 메틸화는 고등 진핵생물의 CpG 디뉴클레오티드에서 구아노신의 5'에 위치한 시토신에서만 발생한다.[9] 그러나 후생적 DNA 메틸화는 정상 세포와 종양 세포 간에 다르게 나타난다. "정상적인" CpG 메틸화 양상은 종양을 유발하는 세포에서 종종 역전된다.정상 세포에서 유전자 프로모터 앞의 CpG 섬은 일반적으로 메틸화되지 않고 전사 활성을 갖는 경향이 있는 반면, 게놈 전체의 다른 개별 CpG 디뉴클레오티드는 메틸화되는 경향이 있다. 그러나 암세포에서는 종양 억제 유전자 프로모터 앞에 있는 CpG 섬이 종종 과메틸화되는 반면, 종양 유전자 프로모터 영역과 기생 반복 서열의 CpG 메틸화는 종종 감소한다.[10]
종양 억제 유전자의 프로모터 영역 과메틸화는 해당 유전자 침묵(silencing)을 초래할 수 있다. 이러한 유형의 후생유전학적 돌연변이는 세포가 통제할 수 없을 정도로 성장하고 재생산되도록 하여 종양 형성을 유발한다. 시토신에 메틸기가 추가되면 DNA가 히스톤 단백질 주위에 단단히 감겨 전사를 겪을 수 없는 DNA(전사 침묵 DNA)가 생성된다. 프로모터의 과메틸화로 인해 전사적으로 침묵되는 것으로 흔히 발견되는 유전자에는 세포 주기 억제제인 사이클린 의존성 카이네이스(CDK) 억제제 p16, DNA 복구 유전자인 MGMT, 세포 주기 조절제인 APC, DNA 복구 유전자인 MLH1, 그리고 또 다른 DNA 복구 유전자인 BRCA1이 있다. 실제로, 암세포는 일부 주요 종양 억제 유전자의 프로모터 과메틸화로 인해 전사 침묵에 의존적일 수 있으며, 이는 후생유전학적 중독으로 알려져 있다.[11]
게놈의 다른 부분에서 CpG 디뉴클레오티드의 저메틸화는 유전자 각인 손실 및 이동성 유전자 요소의 재활성화와 같은 메커니즘으로 염색체 불안정성을 초래한다. 인슐린 유사 성장 인자 유전자(IGF2)의 각인 상실은 대장암 위험을 증가시키고 신생아 암 위험을 크게 증가시키는 베크위드-비데만 증후군과 관련이 있다. 건강한 세포에서는 더 낮은 밀도의 CpG 디뉴클레오티드가 암호화 및 비암호화된 유전자간 영역에서 발견된다. 일부 반복 서열의 발현과 중심체에서의 감수분열 재조합은 메틸화를 통해 억제된다.[12]
암세포의 전체 게놈에는 건강한 세포의 게놈보다 훨씬 적은 양의 메틸시토신이 포함되어 있다. 실제로 암세포 게놈은 게놈 전반에 걸쳐 개별 CpG 디뉴클레오티드의 메틸화가 20~50% 적다. 프로모터 영역에서 발견되는 CpG 섬은 일반적으로 DNA 메틸화로부터 보호된다. 암세포에서 CpG 섬은 저메틸화되어 있다.[13] CpG 섬 해안이라고 불리는 CpG 섬 옆 지역은 CpG 디뉴클레오티드 환경에서 대부분의 DNA 메틸화가 일어나는 곳이다. 암세포는 CpG 섬 해안(CpG island shore)에서 차별적으로 메틸화된다. 암세포에서 CpG 섬 해안의 과메틸화는 CpG 섬으로 이동하기도 하고, CpG 섬의 저메틸화는 CpG 섬 해안으로 이동하여 이러한 유전적 요소 사이의 날카로운 후생유전학적 경계를 제거하기도 한다.[14] 암세포에서 DNA 메틸트랜스퍼라제(DNMT)의 파괴로 인한 "전역적 저메틸화"는 체세포 분열 재조합 및 염색체 재배열을 촉진할 수 있으며, 유사분열 중에 염색체가 적절하게 분리되지 않을 때 결국에는 이수성을 초래할 수 있다.
CpG 섬 메틸화는 유전자 발현 조절에 중요하지만, 시토신 메틸화는 불안정한 유전적 돌연변이와 전암성 세포 상태를 직접적으로 초래할 수 있다. 메틸화된 시토신은 아민기의 가수 분해와 티민으로의 자발적인 전환을 더욱 유리하게 만든다. 이는 크로마틴 단백질의 비정상적인 응집을 유발할 수 있다. 시토신 메틸화는 뉴클레오티드 염기의 자외선 흡수량을 변화시켜 피리미딘 이량체를 생성한다. 돌연변이로 인해 종양 억제 유전자 부위에서 이형접합성이 상실되면 이들 유전자가 비활성화될 수 있다. 또한, 복제 중 단일 염기쌍 돌연변이도 해로운 영향을 미칠 수 있다.
2. 2. 히스톤 변형
진핵생물의 DNA는 히스톤이라는 특수 단백질을 감싸 뉴클레오솜을 형성한다. 뉴클레오솜은 H2A, H2B, H3, H4의 4가지 히스톤으로 구성된 2쌍으로 구성되며, 히스톤 H1은 뉴클레오솜 외부 DNA 포장에 관여한다. 특정 히스톤 변형 효소는 히스톤에 작용기를 추가하거나 제거할 수 있으며, 이러한 변형은 히스톤을 둘러싸는 유전자의 전사 및 DNA 복제 수준에 영향을 미친다. 건강한 세포와 암세포의 히스톤 변형 양상은 서로 다르게 나타난다.[15]암세포에서는 건강한 세포에 비해 히스톤 H4의 모노아세틸화 및 트리메틸화 형태가 감소한다(H4ac 및 H4me3 감소). 쥐 모델 실험에서 p19ARF 프로모터의 히스톤 H4R3 비대칭적 디메틸화(H4R3me2a) 감소는 종양 발생 및 전이와 상관관계가 있었다.[15] 또한, 쥐 모델에서 종양이 성장함에 따라 히스톤 H4 아세틸화 및 트리메틸화 손실이 증가했다. 텔로미어 노화의 표지인 히스톤 H4 리신 16 아세틸화(H4K16ac)의 손실, 특히 아세틸화의 손실이 나타난다. 일부 과학자들은 이러한 히스톤 아세틸화의 특정한 손실이 히스톤 탈아세틸화 효소(HDAC) 억제제, 즉 H4K16에 특이적인 HDAC인 SIRT1에 의해 억제될 수 있기를 기대한다.
종양 발생과 관련된 다른 히스톤 표지에는 히스톤 H3 및 H4의 탈아세틸화(아세틸화 감소), 히스톤 H3 리신 4의 트리메틸화 감소(H3K4me3), 히스톤 H3 리신 9의 모노메틸화 증가(H3K9me1), 히스톤 H3 리신 27의 트리메틸화 증가(H3K27me3)가 있다. 이러한 히스톤 변형은 유전자의 CpG 섬 메틸화 감소에도 불구하고 종양 억제 유전자를 침묵시킬 수 있다.
일부 연구에서는 아세틸화된 히스톤에 대한 BRD4의 작용을 차단하는 데 초점을 맞추고 있으며, 이는 여러 암과 관련된 Myc 단백질의 발현을 증가시키는 것으로 나타났다. BRD4에 결합하는 약물 개발 과정은 협력적이고 개방적인 접근 방식으로 주목받고 있다.[16]
종양 억제 유전자 p53는 DNA 복구를 조절하고 조절되지 않는 세포에서 아폽토시스를 유도한다. E. 소토-레예스와 F. 레실라스-타르가는 p53 발현 조절에서 CTCF 단백질의 중요성을 밝혔다. CTCF, 즉 CCCTC 결합 인자는 p53 프로모터가 억제성 히스톤 표지가 축적되는 것을 차단하는 아연 핑거 단백질이다. 특정 유형의 암세포에서 CTCF 단백질은 정상적으로 결합하지 못하고 p53 프로모터가 억제성 히스톤 표지를 축적하여 p53 발현을 감소시킨다.
후성 유전 기계 자체의 돌연변이도 발생할 수 있으며, 이는 잠재적으로 암세포의 변화하는 후성 유전 프로파일의 원인이 될 수 있다. H2A 계열의 히스톤 변이체는 포유류에서 매우 보존되어 있으며, 염색질 구조를 변경하여 많은 핵 과정을 조절하는 데 중요한 역할을 한다. 주요 H2A 변이체 중 하나인 H2A.X는 DNA 손상을 표시하여 DNA 복구 단백질의 모집을 용이하게 하여 게놈 완전성을 복원한다. 다른 변이체인 H2A.Z는 유전자 활성화와 억제 모두에서 중요한 역할을 한다. 많은 암에서 높은 수준의 H2A.Z 발현이 감지되며 세포 증식 및 게놈 불안정성과 유의하게 연관되어 있다. 히스톤 변이체 macroH2A1은 간세포 암종과 같은 많은 유형의 암의 병인에 중요하다.[17] 다른 메커니즘으로는 H4K16ac의 감소는 히스톤 아세틸 전달 효소(HAT)의 활성 감소 또는 SIRT1에 의한 탈아세틸화 증가에 의해 발생할 수 있다. 마찬가지로, 많은 히스톤-꼬리 리신에 작용하는 히스톤 탈아세틸화 효소인 HDAC2의 비활성화 프레임 시프트 돌연변이는 변경된 히스톤 아세틸화 패턴을 보이는 암과 관련이 있다. 이러한 발견은 효소 억제 또는 향상을 통해 후성 유전 프로파일을 변경하는 유망한 메커니즘을 나타낸다.
DNA 손상은 UV광선, 이온화 방사선, 환경 독소 및 대사 화학 물질에 의해 발생하며, 이는 또한 게놈 불안정성과 암으로 이어질 수 있다. 이중 가닥 DNA 절단 (DSB)에 대한 DNA 손상 반응은 부분적으로 히스톤 변형에 의해 매개된다. DSB에서 MRE11-RAD50-NBS1 (MRN) 단백질 복합체는 운동 실조-모세 혈관 확장증 돌연변이(ATM) 키나제를 모집하여 히스톤 2A의 세린 129를 인산화한다. DNA 손상 검문점 1의 매개체인 MDC1은 인산화 펩타이드에 결합하며, H2AX의 인산화는 MRN-ATM 모집 및 인산화의 양성 피드백 루프에 의해 확산될 수 있다. TIP60은 γH2AX를 아세틸화하며, 그 후 폴리유비퀴틴화된다. RAP80은 DNA 복구 유방암 타입 1 감수성 단백질 복합체(BRCA1-A)의 서브유닛으로, 히스톤에 부착된 유비퀴틴에 결합한다. BRCA1-A 활성은 세포 주기를 G2/M 검문점에서 중단시켜 DNA 복구 시간을 허용하거나 아폽토시스를 시작할 수 있다.
2. 3. 마이크로RNA(miRNA) 발현 변화
마이크로RNA(miRNA)는 유전자 전사 활동을 조절하는 작은 비암호화 RNA로, 포유류에서는 단백질 암호화 유전자의 약 60%를 조절한다.[19] 일부 miRNA는 암세포에서 메틸화 관련 침묵 현상을 겪기도 한다. 예를 들어, Let-7과 miR15/16은 RAS 및 BCL2 암유전자를 하향 조절하는데, 암세포에서 이들의 침묵이 발생한다.종양 억제 유전자로 기능하는 miR-125b1의 발현 감소는 전립선암, 난소암, 유방암 및 교모세포종에서 관찰되었다. miR-125b1은 유방암 관련 유전자인 HER2/neu 및 ESR1을 표적으로 하며, DNA 메틸화, 특히 과메틸화가 miR-125b1의 후성유전적 침묵을 유발하는 주요 방식이다. 유방암 환자에서 전사 시작 부위 근처 CpG 섬의 과메틸화, CTCF 결합 손실, 억제성 히스톤 표지(H3K9me3, H3K27me3) 증가가 miR-125b1 침묵과 관련된다. CTCF는 DNA 메틸화 확산을 막는 경계 요소로 작용할 수 있다. 메틸화는 miR-125b1의 기능과 발현에 부정적인 영향을 미치며, DNA 메틸화가 유전자 침묵에 관여한다. 이러한 miRNA는 종양 표지자로 유용할 수 있다.
비정상적인 DNA 메틸화에 의한 miRNA 유전자의 후성유전적 침묵은 암세포에서 빈번하게 발생하며, 정상 유선 세포에서 활성화된 miRNA 프로모터의 거의 3분의 1이 유방암 세포에서 과메틸화된다. 이는 단백질 코딩 유전자에서 일반적으로 관찰되는 비율보다 몇 배나 높다.[20]
특정 miRNA의 과발현은 특정 DNA 복구 단백질의 발현을 직접 감소시킬 수 있다. Wan 등[27]은 6개의 DNA 복구 유전자(''ATM'' (miR-421), ''RAD52'' (miR-210, miR-373), ''RAD23B'' (miR-373), ''MSH2'' (miR-21), ''BRCA1'' (miR-182), ''P53'' (miR-504, miR-125b))를 언급했다. Tessitore 등[28]은 ''ATM'' (miR-18a, miR-101), ''DNA-PK'' (miR-101), ''ATR'' (miR-185), ''Wip1'' (miR-16), ''MLH1, MSH2'' 및 ''MSH6'' (miR-155), ''ERCC3'' 및 ''ERCC4'' (miR-192), ''UNG2'' (mir-16, miR-34c 및 miR-199a)를 추가했다. 이들 중 miR-16, miR-18a, miR-21, miR-34c, miR-125b, miR-101, miR-155, miR-182, miR-185 및 miR-192는 후성유전학적 저메틸화로 인해 결장암에서 과발현된다.[39]
MLH1 결핍이 나타나는 산발성 결장암의 최대 15%는 miR-155의 과발현으로 인한 것으로 보인다.[29] 그러나 DNA 불일치 복구 단백질 MLH1 발현이 감소된 68개의 산발성 결장암 대부분은 ''MLH1'' 유전자의 후성유전적 메틸화로 인해 결핍되었다.[30]
교아세포종의 28%에서 MGMT DNA 복구 단백질이 결핍되지만, ''MGMT'' 프로모터는 메틸화되지 않는다.[31] 메틸화되지 않은 ''MGMT'' 프로모터가 있는 교아세포종에서 miR-181d 수준은 MGMT 단백질 발현과 역상관 관계가 있으며, miR-181d의 직접 표적은 MGMT mRNA 3'UTR이다.[31] 교아세포종의 29–66%[31][32]에서 DNA 복구는 ''MGMT'' 유전자의 후성유전학적 메틸화로 인해 결핍된다.
AT-후크가 특징인 고이동성군 A(HMGA) 단백질은 전사를 조절하는 비히스톤, 염색체 관련 단백질이다. miRNA는 HMGA 단백질( HMGA1, HMGA2)의 발현을 제어한다. Palmieri 등[33]은 정상 조직에서 ''HGMA1'' 및 ''HMGA2'' 유전자가 miR-15, miR-16, miR-26a, miR-196a2, Let-7a에 의해 표적이 된다는 것을 보여주었다.
HMGA 발현은 분화된 성인 조직에서는 거의 감지되지 않지만 많은 암에서 증가한다. 갑상선, 전립선, 자궁경부, 대장직장, 췌장 및 난소 암종을 포함한 인간 신생물은 HMGA1a 및 HMGA1b 단백질의 강한 증가를 보인다.[34] HMGA1이 림프구 세포를 표적으로 하는 형질전환 마우스는 공격적인 림프종을 발생시켜, ''HMGA1'' 유전자가 암을 유발하는 종양 유전자 역할을 할 수 있음을 보여준다.[35] Baldassarre 등[36]은 HMGA1 단백질이 DNA 복구 유전자 ''BRCA1''의 프로모터 영역에 결합하여 ''BRCA1'' 프로모터 활성을 억제한다는 것을 보여주었다. 공격적인 유방암의 82%는 낮은 BRCA1 단백질 발현을 보였으며, 이는 높은 HMGA1 단백질 수준에 의한 염색질 리모델링 때문이었다.
HMGA2 단백질은 ''ERCC1''의 프로모터를 표적으로 하여 이 DNA 복구 유전자의 발현을 감소시킨다.[37] ERCC1 단백질 발현은 평가된 47개의 결장암의 100%에서 결핍되었다.[38]
Palmieri 등[33]은 ''HMGA'' 유전자를 표적으로 하는 각 miRNA가 정상 뇌하수체와 비교하여 거의 모든 인간 뇌하수체 선종에서 감소한다는 것을 보여주었다. HMGA1 및 HMGA2 특이적 mRNA의 증가가 관찰되었다. 이들 miRNA 중 3개(miR-16, miR-196a 및 Let-7a)[39][40]는 메틸화된 프로모터를 가지고 있어 결장암에서 발현이 낮다. miR-15 및 miR-16은 히스톤 탈아세틸화 효소 활성으로 인해 암에서 후성유전학적으로 침묵된다.[41] 이들 miRNA가 낮은 수준으로 발현될 때 HMGA1 및 HMGA2 단백질이 높은 수준으로 발현된다. HMGA1 및 HMGA2는 ''BRCA1'' 및 ''ERCC1'' DNA 복구 유전자를 표적으로 하여 발현을 감소시켜 DNA 복구를 감소시키고 암 진행에 기여한다.[23]
2. 4. 대사 재편성 (Metabolic recoding)
암세포는 정상 세포와 다르게 대사 과정을 조절하여 필요한 구성 요소를 생성하고 암의 시작과 진행을 돕는다. 이러한 암으로 인한 대사 변화는 히스톤과 DNA 변형과 같은 후성유전학적 환경을 변화시켜 악성 형질 전환, 영양 부족에 대한 적응, 전이 등을 유발한다.[21] 암세포의 생합성 요구를 충족시키기 위해 대사 경로는 종양 유전자와 종양 억제 유전자를 동시에 조작하여 변경된다. 암에서 특정 대사 산물이 축적되면 후성유전 효소를 표적으로 삼아 후성유전학적 환경을 전체적으로 변화시킬 수 있다. 암 관련 대사 변화는 국소 특이적 후성유전학적 표지를 다시 코딩하도록 유도한다. 암 후성유전체는 다음 세 가지를 통해 세포 대사에 의해 정밀하게 다시 프로그램될 수 있다.[21]# 대사 산물에 의한 암 후성유전체의 용량 반응 조절
# 대사 효소의 서열 특이적 모집
# 영양 신호에 의한 후성유전 효소 표적화
분자 수준에서 대사 프로그래밍을 조절하는 것 외에도, 대사 재코딩에 영향을 줄 수 있는 미세 환경적 요인이 존재한다. 여기에는 영양, 염증, 악성 조직의 면역 반응 등이 포함된다.
2. 5. DNA 복구 경로
DNA 손상은 암 발생의 주요 원인으로 보이며[22][23], DNA 복구가 제대로 이루어지지 않으면 DNA 손상이 축적되는 경향이 있다. 이러한 과도한 DNA 손상은 돌연변이와 후성유전학적 변화를 증가시켜 암을 유발할 수 있다.[24][25]DNA 복구 유전자의 생식 계열 돌연변이는 결장암의 2–5% 정도에서만 나타난다.[26] 그러나 DNA 복구 결핍을 유발하는 마이크로RNA의 변형된 발현은 암과 자주 관련되며, 중요한 인과적 요인이 될 수 있다.
특정 miRNA의 과발현은 특정 DNA 복구 단백질의 발현을 직접 감소시킬 수 있다. 예를 들어, Wan 등[27]은 ''ATM'' (miR-421), ''RAD52'' (miR-210, miR-373), ''RAD23B'' (miR-373), ''MSH2'' (miR-21), ''BRCA1'' (miR-182), ''P53'' (miR-504, miR-125b)와 같은 DNA 복구 유전자가 특정 miRNA에 의해 직접 표적이 된다고 언급했다. Tessitore 등[28]은 ''ATM'' (miR-18a, miR-101), ''DNA-PK'' (miR-101), ''ATR'' (miR-185), ''Wip1'' (miR-16), ''MLH1, MSH2'' 및 ''MSH6'' (miR-155), ''ERCC3'' 및 ''ERCC4'' (miR-192), ''UNG2'' (mir-16, miR-34c 및 miR-199a)를 포함한 더 많은 DNA 복구 유전자가 miRNA의 직접적인 표적이 된다고 보고했다. 이들 miRNA 중 miR-16, miR-18a, miR-21, miR-34c, miR-125b, miR-101, miR-155, miR-182, miR-185 및 miR-192는 후성유전학적 저메틸화로 인해 결장암에서 과발현된다.[39]
MLH1 결핍이 나타나는 산발성 결장암의 최대 15%는 MLH1 발현을 억제하는 마이크로RNA miR-155의 과발현으로 인한 것으로 보인다.[29] 그러나 DNA 불일치 복구 단백질 MLH1의 발현이 감소된 대부분의 산발성 결장암(68개)은 ''MLH1'' 유전자의 후성유전적 메틸화에 의해 결핍된 것으로 나타났다.[30]
교아세포종의 일부(28%)에서는 MGMT DNA 복구 단백질이 결핍되지만, ''MGMT'' 프로모터는 메틸화되지 않는다.[31] 이 경우, 마이크로RNA miR-181d의 수준이 MGMT 단백질 발현과 역상관 관계를 가지며, miR-181d의 직접적인 표적은 MGMT mRNA 3'UTR(3' 비번역 영역)이다.[31] 반면, 교아세포종의 29–66%[31][32]에서는 DNA 복구가 ''MGMT'' 유전자의 후성유전학적 메틸화로 인해 결핍된다.
AT-후크가 특징인 고이동성군 A(HMGA) 단백질은 전사를 조절할 수 있는 작고 비히스톤, 염색체 관련 단백질이다. 마이크로RNA는 HMGA 단백질의 발현을 제어하며, HMGA1 및 HMGA2는 건축적인 염색체 전사 제어 요소이다. Palmieri 등[33]은 정상 조직에서 ''HGMA1'' 및 ''HMGA2'' 유전자가 miR-15, miR-16, miR-26a, miR-196a2 및 Let-7a에 의해 표적이 되어 발현이 크게 감소됨을 보여주었다.
HMGA 발현은 분화된 성인 조직에서는 거의 감지되지 않지만, 많은 암에서 증가한다. 갑상선, 전립선, 자궁경부, 대장직장, 췌장 및 난소 암종을 포함한 인간 신생물은 HMGA1a 및 HMGA1b 단백질의 강한 증가를 보인다.[34] HMGA1이 림프구 세포를 표적으로 하는 형질전환 마우스는 공격적인 림프종을 발생시켜, ''HMGA1'' 유전자가 암을 유발하는 종양 유전자 역할을 할 수 있음을 보여준다.[35] Baldassarre 등[36]은 HMGA1 단백질이 DNA 복구 유전자 ''BRCA1''의 프로모터 영역에 결합하여 ''BRCA1'' 프로모터 활성을 억제한다는 것을 보여주었다. 유방 종양의 11%만이 ''BRCA1'' 유전자의 과메틸화를 보였지만, 공격적인 유방암의 82%는 낮은 BRCA1 단백질 발현을 보였으며, 이는 높은 HMGA1 단백질 수준에 의한 염색질 리모델링이 원인일 수 있다.
HMGA2 단백질은 ''ERCC1''의 프로모터를 표적으로 하여 이 DNA 복구 유전자의 발현을 감소시킨다.[37] ERCC1 단백질 발현은 평가된 47개의 결장암의 100%에서 결핍되었다.[38]
Palmieri 등[33]은 ''HMGA'' 유전자를 표적으로 하는 각 miRNA가 거의 모든 인간 뇌하수체 선종에서 정상 뇌하수체와 비교하여 극적으로 감소한다는 것을 보여주었다. 이러한 HMGA 표적 miRNA의 하향 조절과 일치하여 HMGA1 및 HMGA2 특이적 mRNA의 증가가 관찰되었다. 이들 마이크로RNA 중 3개(miR-16, miR-196a 및 Let-7a)[39][40]는 메틸화된 프로모터를 가지고 있어 결장암에서 발현이 낮다. miR-15 및 miR-16의 경우 코딩 영역은 히스톤 탈아세틸화 효소 활성으로 인해 암에서 후성유전학적으로 침묵된다.[41] 이처럼 마이크로RNA가 낮은 수준으로 발현될 때 HMGA1 및 HMGA2 단백질이 높은 수준으로 발현되며, 이들은 ''BRCA1'' 및 ''ERCC1'' DNA 복구 유전자를 표적으로 하여 DNA 복구를 감소시켜 암 진행에 기여할 수 있다.[23]
최소 169개의 효소가 DNA 복구에 직접적으로 사용되거나 DNA 복구 과정에 영향을 미친다.[42] 이 중 83개는 위 차트에 그림으로 표시된 5가지 유형의 DNA 손상을 복구하는 데 직접적으로 사용된다.
이러한 복구 과정의 중심이 되는 몇몇 유전자가 차트에 표시되어 있다. 빨간색, 회색 또는 시안색으로 표시된 유전자는 다양한 암에서 후성 유전적으로 자주 변경되는 유전자를 나타낸다. 빨간색, 회색 또는 시안색으로 강조 표시된 각 유전자에 대한 위키백과 기사에는 이러한 후성 유전적 변형과 이러한 후성 변이가 발견되는 암이 설명되어 있다. 두 개의 광범위한 실험 조사 기사[43][44] 또한 암에서 이러한 후성 유전적 DNA 복구 결함을 대부분 문서화한다.
빨간색으로 강조 표시된 유전자는 다양한 암에서 후성 유전적 메커니즘에 의해 자주 감소하거나 침묵된다. 이러한 유전자의 발현이 낮거나 없으면 DNA 손상이 축적될 수 있다. 이러한 손상을 지나 복제 오류(전사 오류 합성 참조)는 돌연변이 증가로 이어질 수 있으며, 궁극적으로 암을 유발할 수 있다. ''정확한'' DNA 복구 경로에서 DNA 복구 유전자의 후성 유전적 억제는 발암의 핵심으로 보인다.
회색으로 강조 표시된 ''RAD51'' 및 ''BRCA2''는 상동 재조합 복구에 필요하며, 특정 암에서 후성 유전적으로 과발현되거나 과소발현된다. RAD51 및 BRCA2에 대한 위키백과 기사에서 알 수 있듯이, 이러한 암은 일반적으로 다른 DNA 복구 유전자에서 후성 유전적 결함을 가지고 있다. 이러한 복구 결함은 복구되지 않은 DNA 손상을 증가시킬 가능성이 높다. 이러한 암에서 ''RAD51'' 및 ''BRCA2''의 과발현은 과도한 DNA 손상을 부분적으로 처리하기 위한 보상적 과발현 및 증가된 상동 재조합 복구에 대한 선택적 압력을 반영할 수 있다. ''RAD51'' 또는 ''BRCA2''가 과소발현되는 경우, 이는 복구되지 않은 DNA 손상의 증가로 이어져 돌연변이 증가와 암을 유발할 수 있으므로, 그 자체로 발암성이 된다.
시안색으로 강조 표시된 유전자는 미세 상동성-매개 말단 연결(MMEJ) 경로에 있으며 암에서 상향 조절된다. MMEJ는 이중 가닥 절단을 위한 추가적인 오류 발생하기 쉬운 ''부정확한'' 복구 경로이다. MMEJ는 거의 항상 적어도 작은 삭제를 포함하므로 돌연변이 유발 경로이다.[45] MMEJ의 플랩 엔도뉴클레아제인 FEN1은 프로모터 저메틸화에 의해 후성 유전적으로 증가하며 유방,[46] 전립선,[47] 위,[48][49] 신경모세포종,[50] 췌장,[51] 및 폐[52] 암의 대부분에서 과발현된다. PARP1은 또한 프로모터 영역 ETS 부위가 후성 유전적으로 저메틸화될 때 과발현되며, 이는 자궁내막암,[53] BRCA 변이 난소암,[54] 및 BRCA 변이 장액 난소암[55]으로의 진행에 기여한다. MMEJ 경로의 다른 유전자도 여러 암에서 과발현된다.
DNA 복구 경로에서 정확한 DNA 복구를 수행하는 DNA 복구 단백질의 결핍은 돌연변이의 위험을 증가시킨다. 돌연변이율은 DNA 미스매치 복구[56][57] 또는 상동 재조합 복구(HRR)에서 돌연변이가 있는 세포에서 크게 증가한다.[58] 34개의 DNA 복구 유전자 중 하나에 유전된 돌연변이가 있는 개인은 암의 위험이 증가한다.
산발적인 암의 경우, DNA 복구 결핍은 DNA 복구 유전자의 돌연변이로 인해 발생하기도 하지만, DNA 복구 유전자의 발현 감소 또는 부재는 유전자 발현을 감소 또는 침묵시키는 후성 유전적 변화로 인해 발생하는 경우가 훨씬 더 많다. 예를 들어, 113개의 대장암 중 4개만 DNA 복구 유전자 ''MGMT''에 미스센스 돌연변이가 있었고, 대부분은 ''MGMT'' 프로모터 부위의 메틸화(후성 유전적 변화)로 인해 ''MGMT'' 발현이 감소했다.[59] DNA 복구 유전자 ''PMS2'' 발현이 부족한 119건의 미스매치 복구 결핍 대장암 사례 중, 6건은 ''PMS2'' 유전자의 돌연변이로 인해 PMS2 단백질이 결핍되었으며, 103건의 경우 PMS2 발현은 페어링 파트너인 MLH1이 프로모터 메틸화로 인해 억제되어 결핍되었다(MLH1이 없는 경우 PMS2 단백질은 불안정함).[30] 다른 10건의 경우, PMS2 발현의 손실은 MLH1을 하향 조절하는 마이크로RNA miR-155의 후성 유전적 과발현으로 인해 발생했을 가능성이 높다.[29]
DNA 복구 유전자의 후성 유전적 결함은 암에서 빈번하게 나타난다. 아래 표는 여러 암을 관심 있는 DNA 복구 유전자의 감소 또는 부재 발현에 대해 평가했으며, 표시된 빈도는 암이 유전자 발현의 후성 유전적 결함을 갖는 빈도이다. 이러한 후성 유전적 결함은 암이 발생할 가능성이 있는 주변의 영역 결함에서도 (다소 낮은 빈도로) 자주 발견되므로 발암 초기에 발생할 가능성이 높다.
암세포는 대사 조절 장애를 통해 필요한 구성 요소를 생성하고, 암의 시작과 진행을 돕는 후성 유전적 표지를 조절한다. 암으로 인한 대사 변화는 히스톤과 DNA 변형 등 후성 유전적 환경을 변화시켜 악성 형질 전환, 영양 부족에 대한 적응, 그리고 전이를 촉진한다.[21] 암세포의 생합성 요구를 충족시키기 위해 대사 경로는 종양 유전자와 종양 억제 유전자를 동시에 조작하여 변경된다. 암에서 특정 대사 산물의 축적은 후성 유전 효소를 표적으로 삼아 후성 유전적 환경을 전반적으로 변화시킬 수 있다. 이러한 암 관련 대사 변화는 국소 특이적 후성 유전적 표지의 재코딩을 유도한다.[21]
암은 하나 이상의 DNA 복구 효소의 발현이 후성 유전적으로 감소되면서 시작될 수 있다. DNA 복구 감소는 DNA 손상의 축적을 허용할 가능성이 높다. 이러한 DNA 손상 중 일부를 지나치게 오류가 발생하기 쉬운 전사 손상 합성은 선택적 이점이 있는 돌연변이를 발생시킬 수 있다. 선택적 이점이 있는 클론 패치는 성장하여 인접 세포보다 경쟁 우위를 점하여 영역 결함을 형성할 수 있다. 세포가 DNA 복구를 감소시키는 데 뚜렷한 선택적 이점은 없지만, DNA 복구 유전자의 후성 돌연변이는 선택적 이점이 있는 돌연변이가 있는 세포가 복제될 때 동반될 수 있다. DNA 복구 유전자의 후성 돌연변이와 선택적 이점이 있는 돌연변이 모두를 가진 세포에서, 추가적인 DNA 손상이 축적되고, 이는 다시 훨씬 더 큰 선택적 이점이 있는 추가 돌연변이를 발생시킬 수 있다. 따라서 DNA 복구의 후성 유전적 결함은 암의 게놈에서 특징적인 높은 돌연변이 빈도에 기여하고, 발암성 진행을 유발할 수 있다.
암은 높은 수준의 게놈 불안정성을 나타내며, 이는 높은 빈도의 돌연변이와 관련이 있다. 높은 빈도의 게놈 돌연변이는 종양 유전자를 활성화하고 종양 억제 유전자를 비활성화하여 발암으로 이어지는 특정 돌연변이가 발생할 가능성을 높인다. 전체 게놈 시퀀싱을 기반으로, 암은 전체 게놈에 수천에서 수십만 개의 돌연변이가 있는 것으로 밝혀졌다.[70] 이에 비해, 인간(부모에서 자녀로)의 세대 간 전체 게놈의 돌연변이 빈도는 한 세대당 약 70개의 새로운 돌연변이이다.[71][72] 게놈의 단백질 코딩 영역에서는 부모/자녀 세대 간에 약 0.35개의 돌연변이만 있다(한 세대당 1개 미만의 돌연변이 단백질).[73] 일란성 쌍둥이 100세 장수 노인의 혈액 세포에서 전체 게놈 시퀀싱을 수행한 결과, 체세포 차이는 8개만 발견되었지만, 혈액 세포의 20% 미만에서 발생하는 체세포 변화는 감지되지 않을 수 있다.[74]
DNA 손상은 오류가 발생하기 쉬운 전사 손상 합성을 통해 돌연변이를 발생시킬 수 있지만, DNA 손상은 결함이 있는 DNA 복구 과정에서 후성 유전적 변화를 발생시킬 수도 있다.[24][25][75][76] DNA 복구의 후성 유전적 결함으로 인해 축적된 DNA 손상은 암에서 많은 유전자에 존재하는 증가된 후성 유전적 변화의 원인이 될 수 있다. 초기 연구에서, 제한된 일련의 전사 프로모터를 살펴보면서, Fernandez 등[77]은 855개의 원발성 종양의 DNA 메틸화 프로파일을 조사했다. 각 종양 유형을 해당 정상 조직과 비교하여, 729개의 CpG 섬 부위(평가된 1322개의 CpG 부위 중 55%)가 차등 DNA 메틸화를 나타냈다. 이러한 부위 중 496개는 과메틸화(억제)되었고 233개는 저메틸화(활성화)되었다.
3. 암 종류별 후생유전학적 특징
암 후성 유전체는 다음 세 가지 방식으로 세포 대사에 의해 정밀하게 재프로그래밍될 수 있다.[21]
1. 대사 산물에 의한 암 후성 유전체의 용량 반응 조절
2. 대사 효소의 서열 특이적 모집
3. 영양 신호에 의한 후성 유전 효소 표적화
분자 수준의 대사 프로그래밍 조절 외에도, 대사 재코딩에 영향을 미치는 미세 환경적 요인이 존재한다. 여기에는 영양, 염증, 악성 조직의 면역 반응 등이 포함된다.
3. 1. 피부암 (흑색종)
흑색종은 멜라닌 세포에서 발생하는 치명적인 피부암이다. 멜라닌 세포가 흑색종 세포로 전환되는 데에는 여러 가지 후성유전적 변화가 관여한다. 이러한 변화에는 DNA 염기 서열을 변경하지 않고 유전될 수 있는 DNA 메틸화와, 일정 기간 자외선에 노출된 표피의 종양 억제 유전자 침묵이 포함된다.[85] 종양 억제 유전자의 침묵은 광발암으로 이어지며, DNA 메틸화, DNA 메틸전달효소 및 히스톤 아세틸화의 후생유전학적 변화와 관련이 있다.[85] 이러한 변화는 해당 효소의 조절 장애로 인해 발생하며, 여러 히스톤 메틸전달효소와 탈메틸화효소가 여기에 속한다.[86]
3. 2. 전립선암
전립선암은 북미에서만 연간 약 35,000명의 남성을 사망에 이르게 하고, 매년 약 220,000명의 남성이 전립선암 진단을 받는 등 남성에게 흔한 암이다. 남성 암 사망 원인 중 두 번째로 높으며, 남성 6명 중 1명이 평생 동안 이 질병을 겪는다.
전립선암에서는 다양한 유전자, 특히 호르몬 반응 관련 유전자에서 히스톤 아세틸화 및 DNA 메틸화 변화가 관찰된다.[87] 전립선암의 90% 이상은 GSTP1 유전자 프로모터의 CpG 섬 과메틸화로 인해 유전자 발현이 억제되는데, 이는 다양한 산화제나 발암 물질로 인한 유전체 손상으로부터 전립선 세포를 보호하는 역할을 한다. 실시간 메틸화 특이적 중합효소 연쇄 반응(PCR) 결과, 다른 많은 유전자들도 과메틸화되어 있음이 밝혀졌다. 전립선에서의 유전자 발현은 영양 및 생활 방식 변화에 의해 조절될 수 있다.[88]
3. 3. 자궁경부암
자궁경부암은 여성에게 흔하게 발생하는 암으로, 사람 유두종 바이러스(HPV) 감염과 관련된 후성유전학적 변화가 암 발생에 중요한 역할을 한다.
자궁경부 상피내 종양(CIN)과 침윤성 자궁경부암(ICC)은 주로 종양 유발성 HPV16형에 의해 발생한다. HPV16 L1 영역 내 CpG 부위는 CIN3+에서 CIN3이 없는 여성의 HPV16 유전체보다 유의하게 높은 메틸화율을 보였다. 숙주 핵 유전자(TERT, DAPK1, 레티노산 수용체 베타(RARB), MAL, CADM1)와 미토콘드리아 DNA CpG 부위에서도 메틸화 증가가 관찰되었다. 이는 CIN3+와 HPV16 L1 개방 리딩 프레임 내 CpG 부위의 증가된 메틸화 사이에 상관관계가 있음을 보여주며, 향후 암성 및 전암성 자궁경부 질환 검사를 위한 잠재적인 바이오마커로 활용될 수 있음을 시사한다.
3. 4. 백혈병
백혈병은 혈액 세포에서 발생하는 암으로, 혼합 계열 백혈병(MLL) 유전자 재배열과 같은 후생유전학적 변화가 암 발생과 관련이 있다.[89] MLL 유전자의 돌연변이는 백혈병 관련 전위나 삽입에서 정확한 조절 영역을 차단하여 HOX 유전자에 의해 조절되는 악성 형질전환을 유발하며, 이는 백혈구 증가로 이어진다.[90] 백혈병 관련 유전자는 후성유전학, 신호 전달, 전사 조절, 에너지 대사를 제어하는 동일한 경로에 의해 관리된다. 감염, 전자기장, 출생 체중 증가는 백혈병의 원인이 될 수 있다고 알려져 있다.[91]
3. 5. 육종 (Sarcoma)
육종은 뼈, 근육 등에서 발생하는 드문 암으로, 조직 발생학적으로 이질적인 중간엽 종양의 큰 집합을 의미한다. 여기에는 연골육종, 유잉 육종, 평활근육종, 지방육종, 골육종, 윤활육종, (폐포 및 배아) 횡문근육종 등이 포함된다.[93]
매년 미국에서 약 15,000건의 육종 신규 환자가 발생하며, 2014년에는 약 6,200명이 육종으로 사망할 것으로 예상되었다.[92]
육종에서는 여러 종양 유전자와 종양 억제 유전자가 후생유전학적으로 변형된다. 여기에는 APC, CDKN1A, CDKN2A, CDKN2B, Ezrin, FGFR1, GADD45A, MGMT, STK3, STK4, PTEN, RASSF1A, WIF1뿐만 아니라 여러 miRNA가 포함된다.[93] PRC1 복합체의 BMI1 구성 요소, PRC2 복합체의 EZH2 구성 요소, LSD1 히스톤 탈메틸화 효소와 같은 후생유전학적 조절 인자의 발현 변화가 관찰된다. 특히 연골육종, 유잉 육종, 골육종에서 BMI1 발현이 조절되지 않으며, 유잉 육종 및 횡문근육종에서 EZH2 발현이 변경된다. 또한 연골육종, 유잉 육종, 골육종 및 횡문근육종에서 LSD1 발현이 증가한다. 유잉 육종에서 EZH2를 표적으로 하거나, 여러 육종에서 LSD1을 표적으로 하는 약물 및 억제는 이러한 육종에서 종양 세포 성장을 억제한다.[94][95]
3. 6. 폐암
폐암은 대한민국에서 암 사망 원인 1위로, 흡연 등 환경적 요인과 유전적, 후생유전학적 요인이 복합적으로 작용하여 발생한다.[96] 폐암의 시작과 진행은 유전적, 후생유전적, 환경적 요인 간의 상호 작용의 결과이다. 폐암의 대부분은 ''EGFR'', ''KRAS'', ''STK11''(일명 ''LKB1''), ''TP53''(일명 ''p53''), ''CDKN2A''(일명 ''p16'' 또는 ''INK4a'')[97][98][99]의 유전자 돌연변이로 인해 발생하며, 가장 흔한 유형의 폐암은 p16에서 불활성화가 일어나는 것이다. p16은 종양 억제 단백질로 주로 인간에게서 발생하며, 돌연변이의 기능적 중요성은 쥐, 고양이, 개, 원숭이, 소를 포함한 많은 다른 종에서 테스트되었다.[100]
4. 후생유전학적 진단 및 예후 예측
암세포의 후생유전학적 프로파일 분석은 암을 조기에 진단하고 환자의 예후를 예측하는 데 중요한 역할을 한다. 특히, DNA 메틸화, 히스톤 변형, miRNA 발현 패턴 등은 암 진단 및 치료에 활용될 수 있는 유용한 바이오마커로 주목받고 있다.
DNA 메틸화는 DNA 염기서열 중 시토신에 메틸기가 붙는 현상으로, 정상 세포와 암세포에서 다르게 나타난다. 정상 세포에서는 CpG 섬 (CpG island)이 주로 유전자 프로모터 부위에 위치하며 메틸화되지 않아 유전자 발현이 활성화되는 반면, 암세포에서는 종양 억제 유전자 프로모터 부위의 CpG 섬이 과메틸화되어 유전자 발현이 억제된다. 이러한 DNA 메틸화 패턴의 차이는 암 진단 및 예후 예측에 활용될 수 있다. 예를 들어, 종양 억제 유전자인 p16, MGMT, APC, MLH1, BRCA1 등의 프로모터 과메틸화는 암세포에서 흔히 발견되며, 해당 유전자들의 발현 억제를 유발한다.
히스톤 변형은 히스톤 단백질에 다양한 화학기가 붙거나 떨어지는 현상으로, DNA와 히스톤 단백질의 결합을 조절하여 유전자 발현에 영향을 미친다. 암세포에서는 히스톤 H4의 아세틸화 및 메틸화 감소, 히스톤 H3 리신 4의 트리메틸화 감소, 히스톤 H3 리신 9의 모노메틸화 증가, 히스톤 H3 리신 27의 트리메틸화 증가 등 다양한 히스톤 변형 패턴이 나타난다. 이러한 히스톤 변형은 유전자 발현을 조절하는 중요한 기전이며, 암세포의 특징적인 히스톤 변형 패턴은 암 진단 및 치료에 활용될 수 있다.
miRNA는 작은 비암호화 RNA 분자로, 특정 유전자의 발현을 조절하는 역할을 한다. 암세포에서는 miRNA 발현 패턴이 변화하며, 이는 암 발생 및 진행에 영향을 미친다. 예를 들어, RAS 및 BCL2 암유전자를 억제하는 Let-7과 miR15/16, 종양 억제 유전자인 miR-125b1 등의 발현 감소는 암세포에서 관찰된다. 특히, miR-125b1은 유방암과 관련된 HER2/neu 및 ESR1 유전자를 표적으로 하며, DNA 메틸화에 의해 발현이 억제될 수 있다. 이러한 miRNA 발현 패턴 변화는 암 진단 및 예후 예측에 활용될 수 있는 바이오마커로 연구되고 있다.
연구자들은 다양한 암 종류 및 아형에 따른 특이적인 후생유전체 프로파일을 규명하여, 개인 맞춤형 진단 및 치료에 활용하고자 노력하고 있다. 예를 들어, DAPK, p16, 상피 막 단백질 3 (EMP3) 유전자의 과메틸화는 폐암, 대장암, 뇌종양 등에서 더 공격적인 암 형태와 관련이 있다. 또한, 특정 치료법에 대한 반응성을 예측하는 데에도 후생유전체 프로파일이 활용될 수 있다. 예를 들어, MGMT 유전자가 과메틸화되어 발현이 억제된 암세포는 구아닌 메틸화를 통해 작용하는 항암제에 더 효과적으로 반응할 수 있다.
후성유전체 바이오마커는 분자 예후 예측에도 활용될 수 있다. 예를 들어, CDKN2A 및 CDH13의 과메틸화는 암 재발 및 환자 사망 위험 증가와 관련이 있다.
5. 후생유전학적 치료
암세포의 후성유전학적 변화를 표적으로 하는 치료법은 암 치료의 새로운 가능성을 제시한다. 암세포는 DNA 메틸화와 히스톤 변형 등 후성유전학적 변화를 통해 종양 억제 유전자의 발현을 억제하고, 암 유전자를 활성화시켜 성장한다. 후성유전학적 치료는 이러한 비정상적인 변화를 되돌려 암세포의 성장을 억제하고, 정상 세포의 기능을 회복시키는 것을 목표로 한다.[113]
일반적인 화학요법은 체내 암세포를 죽이고 제거하는 것을 목표로 하지만, 세포의 유전자 변형으로 시작된 암은 일반적으로 영구적이며 되돌리기가 어렵다. 반면, 암을 유발하는 후성유전적 이상은 되돌릴 수 있으며, 세포가 정상적인 기능을 되찾을 수 있는 능력이 있다. 이는 히스톤 및 DNA 변형을 통해 침묵된 유전자의 코딩이 변경되지 않기 때문이다.[114]
최근 특정 암 조직형과 후성 유전적 변화 간의 연관성이 밝혀지면서, DNA 메틸기전이 효소, 히스톤 아세틸기전이 효소(HAT), 히스톤 탈아세틸화 효소(HDAC)를 조절하는 새로운 약물 개발이 촉진되고 있다.[103][104] 전임상 연구에서는 루나신이 잠재적으로 유익한 후성 유전적 효과를 가질 수 있다고 보고되었다.[112]
5. 1. 후생유전학적 치료제의 종류 및 작용 기전
DNA 메틸화 억제제는 암세포의 역전된 메틸화 패턴을 표적으로 하여 DNA 메틸기전이 효소를 억제하는 약물이다. 대표적인 예로 아자시티딘[105][106]과 데시타빈[107][108]이 있다. 이 약물들은 비정상적인 골수 줄기 세포에 의해 생성되는 혈액암인 골수형성이상 증후군 치료에 사용된다. 저용량으로 사용 시 효과가 입증되어 골수형성이상 증후군의 백혈병 진행을 감소시킨다.히스톤 탈아세틸화 효소(HDAC) 억제제는 T 세포 림프종 치료에 효과를 보인다. 보리노스타트와 로미뎁신은 식품의약국(FDA)의 승인을 받았다. HDAC 억제제는 히스톤 외에도 많은 단백질의 아세틸화 상태를 변경하므로, 치료 효율성을 높이기 위해서는 환자 반응의 분자 수준 메커니즘에 대한 이해가 필요하다. HDAC 억제제 치료는 DNA 메틸기전이 효소 억제제가 전사를 억제한 후 유전자 재활성화를 촉진하는 것으로 밝혀졌다. 파노비노스타트는 골수종의 특정 상황에서 승인되었다.[110]
히스톤 메틸기전이 효소(KMT) 및 단백질 아르기닌 메틸기전이 효소(PRMT)도 연구 중인 치료 목표이다.[111]
5. 2. 병용 요법
후성유전학적 치료제와 기존 항암제를 함께 사용하는 병용 요법은 치료 효과를 높이는 방법으로 주목받고 있다. 특히 암세포의 DNA 메틸화와 히스톤 변형을 억제하는 약물을 함께 사용하여, 암세포의 성장을 억제하고 종양 억제 유전자의 기능을 회복시키는 방식이다.[116]DNA 메틸기전이 효소 억제제인 아자시티딘[105][106]과 데시타빈[107][108]은 골수형성이상 증후군 치료에 사용되며, 저용량으로 사용했을 때 효과가 입증되어 백혈병으로의 진행을 감소시켰다. 히스톤 탈아세틸화 효소(HDAC) 억제제인 보리노스타트와 로미뎁신은 T 세포 림프종 치료에 효과를 보여 식품의약국(FDA)의 승인을 받았다. 파노비노스타트는 골수종의 특정 상황에서 승인되었다.[110]
이러한 약물들은 DNA 메틸화와 히스톤 변형 간의 연관성을 표적으로 하여, 암세포의 후성유전적 이상을 효과적으로 억제한다.[116] HDAC 억제제 치료는 DNA 메틸기전이 효소 억제제가 전사를 억제한 후 유전자 재활성화를 촉진하는 것으로 밝혀졌다.
한국 연구진들은 이러한 병용 요법의 효과를 입증하고, 최적의 치료 조합을 찾기 위한 연구를 활발히 진행하고 있다.
6. 후생유전학적 발암 물질
다양한 화합물들이 발암 물질의 후성 유전적 요인으로 간주된다. 이들은 종양 발생률을 증가시키지만 돌연변이 유발 활성을 보이지 않는다(재생산 증가로 인해 종양을 유발하는 독성 화합물 또는 병원체 역시 제외해야 한다). 예시로는 디에틸스틸베스트롤, 아비산염, 헥사클로로벤젠, 니켈 화합물 등이 있다.[21]
많은 기형 유발 물질들은 후성 유전학적 기전을 통해 태아에게 특정 영향을 미친다.[78][79] 디에틸스틸베스트롤과 같은 기형 유발 물질의 영향을 받은 아이(affected child)의 평생 동안 후성 유전학적 효과가 유지될 수 있지만, 아버지의 노출 또는 2세대 이후의 자손에서 출생 결함이 발생할 가능성은 이론적인 근거 부족과 증거 부족으로 일반적으로 거부되어 왔다.[80] 그러나 다양한 남성 매개 이상 현상이 입증되었으며, 더 많은 사례가 존재할 가능성이 높다.[81] 5-아자시티딘 제제인 비다자(DNA에 통합되면 저메틸화를 유발하는 시티딘의 비메틸화 유사체)의 FDA 라벨 정보는 "남성은 약물 사용 중 아이를 갖지 않도록 조언해야 한다"고 명시하고 있으며, 이는 약물을 투여받은 수컷 쥐에서 생식 능력 감소, 배아 손실 증가 및 배아 발달 이상에 대한 증거를 인용하고 있다.[82] 쥐에서는 모르핀에 노출된 수컷의 자손에서 내분비 차이가 관찰되었다.[83] 쥐에서는 디에틸스틸베스트롤의 2세대 효과가 후성 유전학적 기전을 통해 발생하는 것으로 설명되었다.[84]
7. 연구 방법
대사 조절 장애는 종양 세포가 암의 시작과 진행을 돕기 위해 후성 유전적 표지를 조절할 수 있게 한다. 암으로 유도된 대사 변화는 히스톤과 DNA 변형과 같은 후성 유전적 환경을 변화시켜 악성 형질 전환, 부적절한 영양에 대한 적응, 전이를 촉진한다.[21] 암 관련 대사 변화는 국소 특이적 후성 유전적 표지의 재코딩을 유도하며, 암 후성 유전체는 대사 산물에 의한 용량 반응 조절, 대사 효소의 서열 특이적 모집, 영양 신호에 의한 후성 유전 효소 표적화를 통해 세포 대사에 의해 정밀하게 재프로그래밍될 수 있다.[21]
DNA 복구에는 최소 169개의 효소가 직접적으로 사용되거나 영향을 미친다.[42] 이 중 83개는 5가지 유형의 DNA 손상을 복구하는 데 직접적으로 사용된다. 빨간색, 회색, 시안색으로 표시된 유전자들은 다양한 암에서 후성 유전적으로 자주 변경된다. 이러한 후성 유전적 변형과 변이가 발견되는 암은 각 유전자에 대한 위키백과 기사에 설명되어 있으며, 두 개의 광범위한 실험 조사 기사[43][44]에서도 암에서 이러한 후성 유전적 DNA 복구 결함을 문서화하고 있다.
빨간색으로 강조 표시된 유전자는 다양한 암에서 후성 유전적 메커니즘에 의해 자주 감소하거나 침묵된다. 이러한 유전자의 발현이 낮거나 없으면 DNA 손상이 축적되고, 복제 오류(전사 오류 합성 참조)는 돌연변이 증가로 이어져 암을 유발할 수 있다. '정확한' DNA 복구 경로에서 DNA 복구 유전자의 후성 유전적 억제는 발암의 핵심으로 보인다.
회색으로 강조 표시된 ''RAD51'' 및 ''BRCA2'' 유전자는 상동 재조합 복구에 필요하며, 특정 암에서 후성 유전적으로 과발현되거나 과소발현된다. RAD51 및 BRCA2에 대한 위키백과 기사에서 볼 수 있듯이, 이러한 암은 일반적으로 다른 DNA 복구 유전자에서 후성 유전적 결함을 가지고 있다. 이러한 복구 결함은 복구되지 않은 DNA 손상을 증가시킬 가능성이 높다. ''RAD51'' 및 ''BRCA2''의 과발현은 과도한 DNA 손상을 부분적으로 처리하기 위한 보상적인 과발현 및 증가된 상동 재조합 복구에 대한 선택적 압력을 반영할 수 있다. ''RAD51'' 또는 ''BRCA2''가 과소발현되는 경우, 복구되지 않은 DNA 손상의 증가로 이어져 복제 오류(전사 오류 합성 참조)는 돌연변이 증가와 암을 유발할 수 있으므로, ''RAD51'' 또는 ''BRCA2''의 과소발현은 그 자체로 발암성이 된다.
시안색으로 강조 표시된 유전자는 미세 상동성-매개 말단 연결(MMEJ) 경로에 있으며 암에서 상향 조절된다. MMEJ는 이중 가닥 절단을 위한 오류 발생하기 쉬운 '부정확한' 복구 경로이다. MMEJ는 거의 항상 적어도 작은 삭제를 포함하므로 돌연변이 유발 경로이다.[45] FEN1은 프로모터 저메틸화에 의해 후성 유전적으로 증가하며 유방,[46] 전립선,[47] 위,[48][49] 신경모세포종,[50] 췌장,[51] 및 폐[52] 암의 대부분에서 과발현된다. PARP1 유전자는 프로모터 영역 ETS 부위가 후성 유전적으로 저메틸화될 때 과발현되며, 이는 자궁내막암,[53] BRCA 변이 난소암,[54] 및 BRCA 변이 장액 난소암[55]으로의 진행에 기여한다. MMEJ 경로의 다른 유전자도 여러 암에서 과발현된다.
7. 1. DNA 메틸화 분석 방법
DNA 메틸화를 분석하는 데는 여러 가지 방법이 사용된다. 다음은 그 중 널리 사용되는 몇 가지 방법이다.| 분석 방법 | 설명 |
|---|---|
| 바이설파이트 시퀀싱 | CpG 메틸화를 측정하는 표준적인 방법으로 간주된다. 다른 방법을 사용할 때에도 결과를 확인하기 위해 바이설파이트 시퀀싱을 사용한다.[8] |
| 복합 바이설파이트 제한 분석(COBRA) | |
| 메틸화 특이적 PCR | |
| 메틸라이트 | |
| 파이로시퀀싱 | |
| 제한 랜드마크 유전체 스캐닝 | |
| 임의 프라이밍 PCR | |
| HELP 분석 | HpaII 융합 매개 PCR에 의한 작은 단편 농축 |
| 염색질 면역 침강 ChIP-Chip | 메틸-CpG 결합 도메인 단백질에 특이적인 항체를 이용 |
| 메틸화된 DNA 면역 침강 Methyl-DIP | |
| DNA 마이크로어레이 | 탈메틸화제를 처리하기 전후의 암 세포주에서 mRNA 수준을 비교하여 유전자 발현 프로파일 분석 |
과거에는 후성유전체 프로파일 연구가 개별 유전자에 국한되었지만, 최근에는 암세포와 건강한 세포의 전체 유전체 프로파일을 결정하기 위한 보다 포괄적인 접근 방식이 사용되고 있다.
7. 2. 히스톤 변형 분석 방법
암 후성유전학에서 히스톤 변형을 분석하는 데 널리 사용되는 방법은 다음과 같다.- 질량 분석법
- 염색질 면역 침강 분석 (ChIP-chip)
7. 3. 유전자 발현 프로파일 분석
DNA 마이크로어레이를 이용하여 암세포와 건강한 세포의 mRNA 수준을 비교함으로써 유전자 발현 변화를 분석할 수 있다. 이 방법은 탈메틸화제 처리 전후의 암 세포주를 비교하는 방식으로 진행된다.참조
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