클라불란산

3. 특성

클라불란산은 β-락탐 항생제의 특징인 β-락탐 고리를 가지고 있지만, 항균 활성은 거의 없다. 그러나 화학 구조가 유사하여 β-락탐 항생제에 대한 내성을 가진 특정 박테리아가 분비하는 효소인 β-락타마제와 상호 작용할 수 있다.

클라불란산은 자살 억제제로, β-락타마제의 활성 부위에 있는 세린 잔기에 공유 결합한다. 이는 클라불란산 분자를 재구성하여 활성 부위의 다른 아미노산을 공격하여 영구적으로 비활성화하고, 효소를 비활성화하는 훨씬 더 반응성이 높은 종을 생성한다.

이러한 억제 작용은 락타마제를 분비하는 내성 박테리아에 대한 β-락탐 항생제의 항균 활성을 회복시킨다. 그럼에도 불구하고 이러한 조합에도 내성을 보이는 일부 박테리아 균주가 나타났다.

구조는 옥사페남에 속하며, 기본 골격은 페니실린의 4위 황 원자가 산소 원자로 대체된 것이다. 단독으로는 항균력이 약하지만, β-락탐계 항생 물질을 불활성화하는 효소인 β-락타마아제를 비가역적으로 저해하는 작용이 있어, 페니실린과의 합제로 임상 응용되고 있다. β-락타마아제 저해 작용은 페니실리나아제에 대해서는 강하고, 세파로스포리나아제에 대해서는 약하다. 아목시실린, 티카실린 등과 조합된 제제가 시판되고 있다.^[13]

4. 작용 기전

클라불란산은 β-락탐 항생제의 특징인 β-락탐 고리를 가지고 있지만, 항균 활성은 거의 없다. 그러나 화학 구조가 유사하여 β-락탐 항생제에 내성을 갖게 하는 효소인 β-락타마제와 상호 작용할 수 있다.

클라불란산은 자살 억제제로, β-락타마제의 활성 부위에 있는 세린 잔기에 공유 결합한다. 이는 클라불란산 분자를 재구성하여 활성 부위의 다른 아미노산을 공격, 영구적으로 비활성화시켜 효소를 억제한다.

이러한 억제 작용은 락타마제를 분비하는 내성 박테리아에 대한 β-락탐 항생제의 항균 활성을 회복시킨다. 그럼에도 불구하고 일부 박테리아 균주는 이러한 조합에도 내성을 보인다.^[13]

5. 생합성

클라불란산은 스트렙토마이세스 클라불리게루스(''Streptomyces clavuligerus'')라는 균주에 의해 생성된다.^[30][31] 아르기닌과 글리세르알데하이드 3-인산으로부터 생합성된다.^[32][33] 베타-락탐 유사 구조로 인해 구조적으로 페니실린과 비슷해 보이지만, 페니실린과는 다른 합성 경로 및 합성 효소를 필요로 한다.

• 클라바민산 합성효소: 클라불란산 유전자군(gene cluster)의 orf5에 의해 암호화되는 비헤메 철 알파-케토글루타르산 의존 산소 첨가 효소이다. 클라불란산 합성의 3가지 단계를 조절하며, 3가지 단계는 모두 촉매 철 중심부의 동일한 영역에서 발생하지만 순차적으로 발생하지는 않으며, 클라불란산 구조의 다른 영역에도 영향을 미친다.^[34]

• 베타-락탐 합성효소: 클라불란산 유전자군 orf3에 의해 암호화되는 54.5 kDa 크기의 단백질로, B군 효소인 아스파라긴합성효소와 유사한 형태를 가진다. CEA 합성효소 및 아데노신 삼인산과 함께 작용하는 것으로 보인다.^[35]

• CEA 합성효소: 60.9 kDa 크기의 단백질로, 클라불란산 생합성 유전자군에서 처음으로 발견되는 첫 번째 유전자이며 orf2에 암호화되어있다. 클라불란산 생합성의 첫 단계인 티아민 피로인산(TDP)이 존재하는 상태에서 글리세르알데하이드 3-인산과 L-아르기닌을 결합시키는 능력을 가지고 있다.^[36]

6. 의학적 용도

아목시실린-클라불란산은 부비동염, 요로 감염, 신우신염을 포함한 여러 유형의 감염에 대한 1차 치료제이다. 이는 부분적으로 화학 요법 항생제로 그람 양성균보다 제어하기 어려운 경향이 있는 그람 음성 세균에 대한 효능 때문이다.

7. 부작용

클라불란산을 페니실린과 병용할 경우 치료 중이나 직후에 담즙정체성 황달과 급성 간염의 발병률이 증가하는 것으로 나타났다. 황달의 경우 자연적으로 치료되는 것이 대부분이나, 일부 사례에서는 매우 치명적으로 나타났다.^{[37][38][3][4]}

영국 의약품 안전 위원회(CSM)는 아목시실린 내성 베타-락타메이스 생성 균주에 의해 발생한 것으로 의심되는 세균성 질환 환자에게, 아목시실린/칼라불란산 제제의 투여를 유보할 것을 권고하고 있다. 일반적으로 14일 넘게 투여해서는 안 된다.

알레르기 역시 보고되었다.^[39][5]

8. 신경조절 작용 (연구 중)

2005년에 1,040개의 미국 식품의약국(FDA) 승인 약물과 건강기능식품을 스크리닝한 결과, 세프트리악손과 같은 많은 β-락탐이 별아교세포 글루탐산 수송체 1 (GLT-1) 발현을 상향조절한다는 사실이 발견되었다.^[14][15][16] 이후, 클라불란산 역시 β-락탐으로서 이 작용을 공유한다는 것이 밝혀졌다.^[14][20]

클라불란산은 측좌핵, 내측 전전두피질, 척수에서 GLT-1 발현을 증가시키고, 글루탐산성, 도파민성, 세로토닌 신경전달을 조절하며, 사이토카인 종양 괴사 인자 α (TNF-α) 및 인터류킨-10 (IL-10) 조절을 통해 항염증 효과를 나타낸다.^[14][22][27]

세프트리악손은 경구 투여 생체 이용률이 낮고, 뇌 약물 투과율이 낮으며, 항생제 활성을 가진다는 단점이 있다.^[14] 반면 클라불란산은 이러한 단점을 가지지 않으며, ''생체 내''에서 세프트리악손보다 더 강력하다.^[14]

β-락탐에 의한 GLT-1 발현 상향 조절의 작용 기전은 아직 알려져 있지 않다.^[14][16] 다만, 클라불란산의 일부 효과(예: 도파민 방출 증가)는 SNARE 단백질 Munc18-1 및 Rab4와의 상호작용과 관련될 수 있다.^[17][18]

클라불란산은 중추 신경계 작용과 관련하여 불안, 성적 행동, 중독, 신경병성 통증, 염증성 통증, 간질, 파킨슨병, 치매, 뇌졸중 모델에서 전임상 연구를 통해 연구되었다.^{[14][22][19][17]} 설치류 및/또는 원숭이를 포함한 동물에서 클라불란산은 불안 완화, 항우울, 성적 자극, 기억력 향상, 진통, 항중독, 프로-도파민성, 옥시토신 효능제, 신경 보호 효과를 보였다.^{[14][17][20][21]}

발기 부전,^[22] 우울증,^[26][23][24] 약물 의존,^[25] 및 통증 치료에 대한 임상 연구가 인간을 대상으로 진행되었으며,^[17] 이러한 질환에 대해 긍정적이거나 혼합된 예비 결과가 보고되었다.^{[27][22][26][24]}

클라불란산은 발기 부전, 불안 장애, 주요 우울 장애, 신경퇴행성 질환, 파킨슨병 치료를 위해 Revaax Pharmaceuticals (현재 Ocuphire Pharma)에 의해 공식적으로 개발되었으나,^[27][22][26] 2014년에 이러한 적응증에 대한 개발은 중단되었다.^[27] 개발 당시 클라불란산의 개발 코드명은 RX-10100이었고, 잠정적인 상품명은 Serdaxin 및 Zoraxel이었다.^[27] 개발은 중단되었지만, 2024년 현재까지 잠재적인 신경계 관련 용도로 클라불란산에 대한 관심은 계속되고 있다.^[14][25]

9. 시판 제품 (대한민국)

참조

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