아미노아실 tRNA 합성효소
"오늘의AI위키"의 AI를 통해 더욱 풍부하고 폭넓은 지식 경험을 누리세요.
1. 개요
아미노아실 tRNA 합성효소(aaRS)는 단백질 합성에 필수적인 효소로, 아미노산을 운반 RNA(tRNA)에 결합시켜 단백질 합성을 위한 준비를 한다. ATP를 사용하여 아미노산을 활성화하고 tRNA에 전달하는 두 단계 반응을 수행하며, 일부 aaRS는 잘못된 아미노산 결합을 수정하는 교정 기능을 갖는다. aaRS는 아미노산이 tRNA에 결합하는 위치와 구조적 특징에 따라 Class I과 Class II로 분류되며, 다양한 생명체에서 발견된다. 또한, 유전 암호 확장을 통해 비자연 아미노산을 단백질에 도입하는 데 활용되며, 특정 돌연변이는 질병과 관련되어 연구되고 있다.
더 읽어볼만한 페이지
- 단백질 생합성 - 리보솜
리보솜은 rRNA와 단백질로 구성된 두 개의 소단위체로 이루어진 세포 내 단백질 합성 복합체로서, 세포질 내에서 mRNA의 코돈을 해독하여 폴리펩타이드 사슬을 합성하는 번역 과정을 수행하며, 원핵세포와 진핵세포의 구조적 차이로 인해 항생제 개발의 표적이 되고, RNA 세계에서 기원한 자기 복제 복합체로 추정된다. - 단백질 생합성 - 종결 코돈
종결 코돈은 표준 유전 암호에서 단백질 합성을 종료시키는 역할을 하는 UAG(앰버), UAA(오커), UGA(오팔 또는 엄버) 세 가지 코돈이며, 넌센스 돌연변이, 논스톱 돌연변이 등 다양한 유전 질환과 관련이 있을 수 있다.
| 아미노아실 tRNA 합성효소 | |
|---|---|
| 기본 정보 | |
 | |
| 다른 이름 | tRNA-아미노산 리가아제 아미노산-tRNA 리가아제 아미노아실-tRNA 신테타제 |
| EC 번호 | 6.1.1.1 6.1.1.2 6.1.1.3 6.1.1.4 6.1.1.5 6.1.1.6 6.1.1.7 6.1.1.8 6.1.1.9 6.1.1.10 6.1.1.11 6.1.1.12 6.1.1.13 6.1.1.14 6.1.1.15 6.1.1.16 6.1.1.17 6.1.1.18 6.1.1.19 6.1.1.20 6.1.1.21 6.1.1.22 6.1.1.23 6.1.1.24 6.1.1.25 |
| 기능 | |
| 기능 | 아미노산에 해당 tRNA 분자를 부착 |
| 유전자 기호 | AARS |
| 단백질 | 아미노아실 tRNA 합성 효소 |
| 식별 | |
| 외부 데이터베이스 | Pfam PF00570 PROSITE PDOC00137 PROSITE PDOC00138 PROSITE PDOC00139 PROSITE PDOC00140 PROSITE PDOC00141 PROSITE PDOC00142 PROSITE PDOC00143 PROSITE PDOC00144 PROSITE PDOC00145 PROSITE PDOC00146 PROSITE PDOC00147 PROSITE PDOC00148 PROSITE PDOC00149 PROSITE PDOC00150 PROSITE PDOC00151 PROSITE PDOC00152 PROSITE PDOC00153 PROSITE PDOC00154 PROSITE PDOC00155 PROSITE PDOC00156 PROSITE PDOC00157 PROSITE PDOC00158 PROSITE PDOC00159 PROSITE PDOC00160 |
| 발견 | |
| 발견자 | 폴 베르그 |
| 추가 정보 | |
| 아미노산 tRNA 리가아제 | 아미노아실 tRNA 신테타제라고도 함 |
2. 작용 원리
합성효소는 아데노신 삼인산(ATP)와 해당 아미노산(또는 그 전구체)을 결합하여 아미노아실-아데닐산염을 형성하고 무기 피로인산(PPi)을 방출한다. 그 다음 아데닐산염-aaRS 복합체는 적절한 tRNA 분자의 D 암과 결합하고, 아미노산은 aa-AMP에서 3'-말단의 마지막 tRNA 뉴클레오티드(A76)의 2'- 또는 3'-OH로 전달된다.[1]
아미노아실-tRNA 합성효소는 정확도가 매우 높아 대사에 관여하는 다른 효소와 비교할 때 "초특이성"이라는 단어가 함께 사용되기도 한다. 모든 합성효소가 편집을 유일한 목적으로 하는 도메인을 가지고 있는 것은 아니지만, 관련 아미노산의 특이적인 결합과 활성화를 통해 이를 보완한다. 합성효소의 정확성에 대한 또 다른 기여는 아미노아실-tRNA 합성효소와 관련된 tRNA의 농도 비율이다. 합성효소가 과도하게 생성될 때 tRNA를 부적절하게 아실화하기 때문에, 생체 내 aaRS 및 tRNA 수준에 제한이 있어야 한다.
2. 1. 화학 반응식
아미노아실 tRNA 합성효소는 아미노산을 tRNA에 결합시키는 반응을 촉매하며, 이 반응은 두 단계로 진행된다.# 아미노산 + ATP → 아미노아실-AMP + PPi[1]
# 아미노아실-AMP + tRNA → 아미노아실-tRNA + AMP[1]
이 두 단계를 합친 전체 반응식은 다음과 같다.
첫 번째 단계에서는 아미노산과 ATP가 합성효소에 결합하여 아미노아실-AMP를 형성하고, 피로인산(PPi)이 방출된다.[1] 두 번째 단계에서는 아미노아실-AMP가 tRNA와 결합하여 아미노아실-tRNA를 형성하고, AMP가 방출된다.[1]
일부 아미노아실 tRNA 합성효소는 잘못된 tRNA가 결합되면 아미노아실-tRNA 결합을 가수분해하는 편집 반응을 통해 반응의 정확성을 높인다.[1]
2. 2. 교정 기구 (편집 반응)
일부 합성효소는 tRNA 충전의 높은 정확도를 보장하기 위해 '''편집''' 반응을 매개하기도 한다. tRNA가 부적절하게 충전되면 아미노아실-tRNA 결합이 가수분해된다. 이는 발린과 트레오닌처럼 모양은 비슷하지만 다른 특성을 가진 두 아미노산의 경우에 발생할 수 있다.단백질 합성에 사용되는 아미노산 중에는 측쇄의 크기가 비슷한 아미노산이 많다. 따라서 aaRS 기질 결합 부위의 모양을 대응하는 아미노산에 정확히 맞추는 것만으로는 충분한 선택성을 확보하기 어렵다. 이 경우, 특정 코돈에 대응하는 아미노산이 아닌 다른 아미노산으로 번역된 단백질이 일정 비율로 만들어져 생물의 생존에 불리할 수 있다.[1]
tRNA에 원래와 다른 아미노산이 결합(미스차지)하는 경우, 해당 아미노아실 tRNA를 가수분해하는 기구(교정 기구, editing)를 갖는 aaRS가 존재한다. 교정 반응은 대부분 기질 결합 부위와는 독립된 도메인(교정 도메인)에서 이루어진다. 이 교정 도메인은 미스차지된 아미노산의 측쇄와 친화성이 높은 별도의 결합 부위에서 가수분해 반응을 일으킨다. 교정 도메인이 다른 폴리펩티드 사슬로 코딩되는 경우도 있다.[1]
3. 분류 기준
아미노아실 tRNA 합성효소(aaRS)는 아미노산이 tRNA에 결합하는 위치와 구조적 특징에 따라 두 가지 주요 클래스로 분류된다.
- 결합 위치: tRNA의 3'-말단에 있는 아데닌에 아미노산이 결합할 때, 2'-OH에 붙는지 3'-OH에 붙는지에 따라 Class I과 Class II로 나뉜다.[3][4]
- 구조적 특징:
- 제1족은 두 개의 고도로 보존된 서열 모티프를 가지며, tRNA 말단 아데노신 뉴클레오타이드의 2'-OH에 아미노아실화한다.
- 제2족은 세 개의 고도로 보존된 서열 모티프를 가지며, tRNA 말단 아데노신의 3'-OH에 아미노아실화한다. 단, 페닐알라닌-tRNA 합성효소는 예외적으로 제2족에 속하지만 2'-OH에 아미노아실화한다.
아미노산은 카르복실기(-COOH)를 통해 아데노신의 수산기(-OH)에 부착된다. 어느 위치에 결합했든, 2'-*O*-아미노아실-tRNA는 결국 전이에스테르화를 통해 3' 위치로 이동한다.
세균 아미노아실-tRNA 합성효소는 다음과 같이 분류된다.[5]
| 족 | 아미노산 |
|---|---|
| I | Arg, Cys, Gln, Glu, Ile, Leu, Met, Trp, Tyr, Val |
| II | Ala, Asn, Asp, Gly, His, Lys, Pro, Phe, Ser, Thr |
제2족 aaRS를 사용하는 아미노산이 진화적으로 더 오래된 것으로 보인다.[6]
3. 1. Class I
제1족 아미노아실 tRNA 합성효소(aaRS)는 두 개의 고도로 보존된 서열 모티프를 가진다. tRNA의 말단 아데노신 뉴클레오타이드의 2'-OH에서 아미노아실화하며, 일반적으로 단량체 또는 이합체(각각 한 개 또는 두 개의 소단위체)이다.[3][4]아미노산은 카르복실기(-COOH)를 통해 아데노신의 수산기(-OH)에 부착된다. 아미노아실이 처음 뉴클레오타이드에 부착되는 위치에 관계없이, 2'-*O*-아미노아실-tRNA는 결국 전이에스테르화를 통해 3' 위치로 이동한다.
제1족 aaRS는 알파 나선과 평행 베타 시트로 구성된 로스만 폴드 촉매 도메인에 His-Ile-Gly-His (HIGH) 모티프를 가지며, C말단 쪽 도메인 사이에 Lys-Met-Ser-Lys-Ser (KMSKS) 모티프를 갖는다.
시스테인, 글루탐산, 이소류신, 류신, 메티오닌, 글루타민, 아르기닌, 발린, 트립토판, 티로신 등 많은 생물체에서 이에 대응하는 aaRS가 이 클래스에 속한다. 반응의 두 번째 단계에서 tRNA의 2'-OH에 아미노산을 결합시킨다.
세균 아미노아실-tRNA 합성효소는 다음과 같이 분류할 수 있다.[5]
| 족 | 아미노산 |
|---|---|
| I | Arg, Cys, Gln, Glu, Ile, Leu, Met, Trp, Tyr, Val |
| II | Ala, Asn, Asp, Gly, His, Lys, Pro, Phe, Ser, Thr |
3. 2. Class II
아미노아실 tRNA 합성효소는 두 개의 부류로 나뉘며, 각 부류는 10개의 효소로 구성되어 있다.[3][4] 제2족은 세 개의 고도로 보존된 서열 모티프를 가지고 있다. tRNA의 말단 아데노신의 3'-OH에서 아미노아실화하며, 일반적으로 이합체 또는 사합체 (각각 두 개 또는 네 개의 소단위체)이다. 페닐알라닌-tRNA 합성효소는 제2족에 속하지만, 2'-OH에서 아미노아실화한다. 아미노산은 카르복실기 (-COOH)를 통해 아데노신의 수산기 (-OH)에 부착된다.아미노아실이 처음 뉴클레오타이드에 부착되는 위치에 관계없이, 2'-*O*-아미노아실-tRNA는 결국 전이에스테르화를 통해 3' 위치로 이동한다.
세균 아미노아실-tRNA 합성효소는 다음과 같이 분류할 수 있다.[5]
4. 구조
아미노아실-tRNA 합성효소(aaRS)는 두 종류 모두 다중 도메인 단백질이다. 전형적인 aaRS는 촉매 도메인과 안티코돈 결합 도메인으로 구성된다. 촉매 도메인은 위의 두 반응이 모두 일어나는 곳이며, 안티코돈 결합 도메인은 주로 tRNA의 안티코돈 영역과 상호작용한다.[7] 서로 다른 아미노산에 대한 tRNA는 안티코돈 뿐만 아니라 다른 지점에서도 다르며, 전반적인 구성이 약간씩 다르다. 아미노아실-tRNA 합성효소는 안티코돈을 통해서 뿐만 아니라 전반적인 구성을 통해 올바른 tRNA를 인식한다.[7] 또한, 일부 aaRS는 잘못 짝지어진 아미노아실-tRNA 분자를 절단하는 추가적인 RNA 결합 도메인과 편집 도메인을 가지고 있다.[8]
주어진 종류의 모든 aaRS의 촉매 도메인은 서로 상동성을 가지지만, I군 및 II군 aaRS는 서로 관련이 없다. I군 aaRS는 글리세롤-3-인산 시티딜릴전달효소 등에서 볼 수 있는 시티딜릴전달효소 유사 Rossmann fold를 특징으로 하는 반면, II군 aaRS는 바이오틴 및 리포산 연결효소와 관련된 고유한 폴드를 가진다.
아르기닐-, 글리실- 및 시스테이닐-tRNA 합성효소의 알파 나선형 안티코돈 결합 도메인은 특징적인 보존된 아미노산을 따라 DALR 도메인으로 알려져 있다.[9]
아미노아실-tRNA 합성효소는 운동적으로 연구되었으며, Mg2+ 이온이 활성 촉매 역할을 하며 aaRS가 어느 정도 마그네슘 의존성을 가지고 있음을 보여준다. Mg2+ 농도를 증가시키면 아미노아실-tRNA 합성효소의 반응에 대한 평형 상수가 증가한다. 이러한 경향은 I군 및 II군 합성효소 모두에서 나타났지만, 두 종류에 대한 마그네슘 의존성은 매우 뚜렷하다. II군 합성효소는 2개 또는 (더 자주) 3개의 Mg2+ 이온을 가지고 있는 반면, I군은 1개의 Mg2+ 이온만 필요하다.[10][11]
전반적인 서열 및 구조적 유사성이 부족함에도 불구하고, I군 및 II군 합성효소는 서로 다른 ATP 인식 메커니즘을 특징으로 한다. I군은 주쇄 수소 결합에 의해 매개되는 상호 작용을 통해 결합하는 반면, II군은 한 쌍의 아르기닌 잔기를 사용하여 ATP 리간드에 염다리를 형성한다. 이러한 반대 구현은 각각 모든 I군 및 II군 구조에서 관찰 가능한 두 가지 구조적 모티프, 주쇄 브래킷과 아르기닌 핀치에서 나타난다. 이러한 모티프의 높은 구조적 보존은 먼 옛날부터 존재했음에 틀림없음을 시사한다.[12]
5. 아미노아실 tRNA 합성효소 다량체(MSC)
고등 생명체에서 일부 아미노아실 tRNA 합성효소는 다량체 복합체(MSC)를 형성한다. MSC는 8개의 아미노아실 tRNA 합성효소 (RRS, QRS, MRS, IRS, LRS, EPRS, DRS, KRS)와 3개의 aaRS-연결 다기능 단백질 (AIMP1/p43, AIMP2/p38, AIMP3/p18)로 구성된다.[37]
6. 진화
대부분의 아미노아실 tRNA 합성효소(aaRS)는 주어진 특이성을 가지며, 다른 특이성을 가진 aaRS보다 서로 진화적으로 더 가깝다. 그러나 AsnRS와 GlnRS는 각각 AspRS와 GluRS 내에 속한다. 주어진 특이성을 가진 대부분의 aaRS는 단일 클래스에 속하지만, LysRS에는 두 가지 뚜렷한 버전이 존재한다. 하나는 I족에 속하고 다른 하나는 II족에 속한다.
aaRS의 분자 계통 발생은 일반적인 유기체 계통 발생과 일치하지 않는다. 이는 생명체의 세 영역 (''고세균'', ''세균'', ''진핵생물'')에서 나타나는 정식 계통 발생 패턴을 위반하는 것이다. 또한, 서로 다른 아미노산의 aaRS에 대해 추론된 계통 발생은 종종 일치하지 않으며, 동일 종 내의 aaRS 상동 유전자는 높은 수준의 분기를 보인다. 이는 aaRS 진화 역사 동안 수평적 이동이 여러 번 발생했음을 나타낸다.[13]
이 슈퍼패밀리의 진화적 안정성에 대한 믿음은 잘못된 것이다. 약 2500개의 원핵생물 유전체 분석에 따르면, 다수가 하나 이상의 aaRS 유전자를 놓치고 있으며, 많은 유전체는 하나 이상의 상동 유전자를 가지고 있다.[14] AlaRS, GlyRS, LeuRS, IleRS 및 ValRS는 가장 진화적으로 안정적인 구성원이다. GluRS, LysRS 및 CysRS는 종종 상동 유전자를 가지는 반면, AsnRS, GlnRS, PylRS 및 SepRS는 많은 유전체에서 종종 존재하지 않는다.
AlaRS를 제외한 20개의 인간 aaRS 중 19개는 최소한 하나의 새로운 도메인 또는 모티프를 추가했다.[15] 이들은 기능이 다양하며 다양한 생명체에서 관찰된다. 인간 aaRS 내의 일반적인 새로운 기능은 생물학적 과정에 대한 추가적인 조절을 제공한다. 도메인을 추가하는 aaRS 수 증가는 고등 생물의 지속적인 진화 때문이라는 이론이 존재한다. 새로운 도메인이 aaRS에 추가된 후, 해당 도메인이 완전히 통합된다는 것이 이 이론의 핵심 증거이며, 이 새로운 도메인의 기능성은 그 시점부터 보존된다.[16]
6. 1. 기원
RNA 세계에서 tRNA와 유사한 어댑터 분자에 RNA(리보자임)가 아미노산을 결합시켰을 것으로 추정된다.현재 생물은 거의 공통적인 유전 암호를 가지고 있으며, 단백질 세계의 시원 생물이 리보자임을 단백질로 대체하면서 아미노산과 tRNA의 대응 관계는 고정된 채 분자 진화했을 것으로 생각된다. 따라서, 아미노아실 tRNA 합성효소(aaRS)는 기질 특이성을 엄밀하게 유지하면서도, 가장 오래된 단백질로서 다양한 진화를 이루었다. 그 결과, 세 생물계(진핵생물, 진정세균, 고세균) 간에 1차 서열상의 특징이 갈라지는 경우가 많다.[13]
6. 2. 계통 발생
주어진 특이성을 가진 대부분의 아미노아실 tRNA 합성효소(aaRS)는 다른 특이성을 가진 aaRS보다 서로 진화적으로 더 가깝다. 그러나 AsnRS와 GlnRS는 각각 AspRS와 GluRS 내에 속한다. 주어진 특이성을 가진 대부분의 aaRS는 또한 단일 클래스에 속한다. 그러나 LysRS에는 두 가지 뚜렷한 버전이 있는데, 하나는 I족에 속하고 다른 하나는 II족에 속한다.[13]aaRS의 분자 계통 발생은 일반적으로 받아들여지는 유기체 계통 발생과 일치하지 않는다. 즉, 생명체의 세 영역, 즉 ''고세균'', ''세균'', ''진핵생물''에 대한 다른 대부분의 효소에서 나타나는 소위 정식 계통 발생 패턴을 위반한다. 또한, 서로 다른 아미노산의 aaRS에 대해 추론된 계통 발생은 종종 서로 일치하지 않는다. 또한, 동일 종 내의 aaRS 상동 유전자는 서로 높은 수준의 분기를 보인다. 이는 aaRS의 진화 역사 동안 수평적 이동이 여러 번 발생했음을 분명히 나타낸다.[13]
모든 유기체가 해당 아미노산에 대한 모든 aaRS를 가지고 있다는 의미에서 이 슈퍼패밀리의 진화적 안정성에 대한 널리 퍼진 믿음은 잘못된 것이다. 약 2500개의 원핵생물 유전체에 대한 대규모 유전체 분석에 따르면, 이들 중 다수는 하나 이상의 aaRS 유전자를 놓치고 있는 반면, 많은 유전체는 하나 이상의 상동 유전자를 가지고 있는 것으로 나타났다.[14] AlaRS, GlyRS, LeuRS, IleRS 및 ValRS는 이 계열의 가장 진화적으로 안정적인 구성원이다. GluRS, LysRS 및 CysRS는 종종 상동 유전자를 갖는 반면, AsnRS, GlnRS, PylRS 및 SepRS는 많은 유전체에서 종종 존재하지 않는다.[14]
AlaRS를 제외하고, 20개의 인간 aaRS 중 19개가 최소한 하나의 새로운 도메인 또는 모티프를 추가한 것으로 밝혀졌다.[15] 이러한 새로운 도메인과 모티프는 기능이 다양하며 다양한 형태의 생명체에서 관찰된다. 인간 aaRS 내의 일반적인 새로운 기능은 생물학적 과정에 대한 추가적인 조절을 제공하는 것이다. 도메인을 추가하는 aaRS의 수가 증가하는 것은 더 복잡하고 효율적인 구성 요소와 생물학적 메커니즘을 가진 고등 생물의 지속적인 진화 때문이라는 이론이 존재한다. 이 이론의 핵심 증거는 새로운 도메인이 aaRS에 추가된 후, 해당 도메인이 완전히 통합된다는 것이다. 이 새로운 도메인의 기능성은 그 시점부터 보존된다.[16]
고등 생물에서 유전적 효율성이 진화함에 따라, aaRS 유전자들의 촉매 활성과 뚜렷한 연관성이 없는 13개의 새로운 도메인이 추가되었다.
RNA 세계에서 tRNA와 유사한 어댑터 분자에 RNA(리보자임)가 아미노산을 결합시켰을 것으로 생각된다.
현재 생물은 거의 공통적인 유전 암호를 가지고 있으며, 단백질 세계의 시원 생물이 리보자임을 단백질로 대체하면서 아미노산과 tRNA의 대응 관계는 고정된 채 분자 진화했을 것으로 생각된다. 따라서, aaRS는 기질 특이성을 엄밀하게 유지하면서도, 가장 오래된 단백질로서 다양한 진화를 이루었다. 그 결과, 세 생물계(진핵생물, 진정세균, 고세균) 간에 1차 서열상의 특징이 갈라지는 경우가 많다.
6. 3. 비촉매 도메인
고등 생물에서 유전적 효율성이 진화함에 따라, aaRS 유전자들의 촉매 활성과 뚜렷한 연관성이 없는 13개의 새로운 도메인이 추가되었다. aaRS 유전자에 새롭게 추가된 도메인은 생명의 나무를 따라 점진적으로 추가된다.[21][22][23] 이러한 작은 비촉매 단백질 도메인에 대한 강력한 진화적 압력은 그 중요성을 시사한다.[24]1999년부터 시작된 연구 결과는 이전에 인식되지 못했던 생물학적 층을 드러냈다. 이 단백질들은 기원 세포 내에서 유전자 발현을 제어하며, 방출될 때 성인 또는 태아 발달 동안 특정 인간 세포 유형, 조직 및 기관에서 항상성 및 발달 제어를 수행한다. 여기에는 혈관 신생, 염증, 면역 반응, 라파마이신 표적 단백질(mTOR) 신호 전달, 세포자멸사, 종양 형성 및 인터페론 감마(γel) 및 p53 신호 전달과 관련된 경로가 포함된다.[25][26][27][28][29][30][31][32][33]
7. 생명공학적 응용: 유전 암호 확장
아미노아실-tRNA 합성효소(aaRS)의 기질 특이성을 변화시켜 유전 암호를 확장하는 연구가 진행되어 왔다.
일반적인 생물은 20종류의 표준 아미노산을 번역에 사용한다. 그러나 20종류 이외의 아미노산 (비천연 아미노산)을 에스테르 결합한 tRNA를 시험관 내 번역계에 첨가하면, 리보솜은 비천연 아미노산을 단백질 합성에 사용하고, tRNA의 안티코돈에 대응하는 코돈에 비천연 아미노산이 대응된다는 것이 알려져 있었다. 이로부터 기존 코돈에 비천연 아미노산을 대응시키는 연구, 즉 유전 암호 확장 연구가 진행되었다. aaRS는 아미노산과 코돈의 대응 관계를 결정하는 효소이므로, 유전 암호 확장을 위해 aaRS의 기질 특이성을 바꾸는 연구가 이루어졌다.
7. 1. 활용 분야
일부 아미노아실 tRNA 합성효소(aaRS)는 아미노산을 담는 부위를 변형하여, 실험실에서 합성된 비자연적인 아미노산을 특정 tRNA에 부착할 수 있다. 이는 유전 암호를 확장하여, 자연계에 존재하는 20개의 표준 아미노산 외에 비자연적인 아미노산을 단백질에 도입할 수 있게 한다. 비자연적인 아미노산은 넌센스(TAG, TGA, TAA) 삼중항, 사중 코돈, 또는 중복된 희귀 코돈으로 암호화된다. 돌연변이 합성효소를 발현하는 유기체는 비자연적인 아미노산을 원하는 위치에 통합하도록 유전적으로 프로그래밍될 수 있으며, 이를 통해 단백질의 기능을 탐구하거나 변경할 수 있다. 예를 들어, 특정 DNA 서열에 결합하는 단백질 유전자에 반응성 측쇄를 가진 비자연적인 아미노산을 결합 부위에 도입하면, DNA를 표적 서열에 결합시키는 대신 절단하는 새로운 단백질을 만들 수 있다.[17]화학자들은 아미노아실 tRNA 합성효소를 변이시켜 다양한 유기체의 유전 암호를 확장하여 광반응성, 금속 킬레이트화, 제논 킬레이트화, 가교결합, 스핀 공명, 형광성, 바이오틴화 및 산화환원 활성 아미노산과 같은 특성을 가진 실험실 합성 아미노산을 포함시켰다.[17] 또한, 표적 단백질을 화학적으로 변형하기 위한 반응성 작용기를 갖는 아미노산을 도입하는 데에도 활용된다.
1998년 Furter는 ''p''-플루오로페닐알라닌(''p''-F-Phe)이 효모의 페닐알라닌 tRNA 합성효소(PheRS)에 잘못 부착되는 것을 이용했다. 변이형 PheRS를 가진 대장균은 ''p''-F-Phe을 번역에 사용하기 어렵다는 점을 이용하여, 효모의 PheRS와 앰버 코돈(UAG)에 대응하는 안티코돈을 갖는 앰버 서프레서 tRNAPhe를 대장균에 도입했다. 이를 통해 앰버 코돈에 ''p''-F-Phe이 대응하게 하고, 일반적인 페닐알라닌에 대응하는 코돈에는 ''p''-F-Phe이 도입되지 않는 생물계를 만들었다. 그러나 외부에서 ''p''-F-Phe을 과잉으로 첨가해도 효모의 PheRS가 페닐알라닌을 부착하는 등의 문제로, 앰버 코돈에는 20% 이상의 ''p''-F-Phe 이외의 표준 아미노산이 대응되어, 완전한 유전 암호 확장으로 간주되지 않았다.
2001년 스크립스 연구소의 피터 슐츠 연구진은 고세균의 티로실 tRNA 합성효소(TyrRS)와 앰버 서프레서 tRNATyr를 대장균에 도입하고, 대규모 스크리닝을 통해 고세균 TyrRS의 기질 특이성을 ''O''-메틸티로신에 대해 매우 높게 만드는 데 성공했다. 이로써 대장균의 유전 암호는 앰버 코돈에 ''O''-메틸티로신이 대응하도록 확장되었다.
이 스크리닝법을 통해 TyrRS 변이체 중에서 여러 비천연 아미노산을 특이적으로 인식하는 aaRS가 선택되었고, 아미노산 측면에서 본 유전 암호의 확장이 진행되었다.
더 많은 aaRS-tRNA 조합이 유전 암호 확장에 사용될 수 있다는 것이 밝혀졌다. 특히, 어떤 고세균에서 "22번째 아미노산"인 피롤리신을 인식하여 앰버 코돈에 대응하는 tRNA에 결합시키는 피롤릴 tRNA 합성 효소(PylRS)는 기질 인식이 엄격하지 않아 확장이 용이하다. 이를 이용하여 아세틸리신이나 메틸리신 등, 생물의 번역 후 변형에서 생성되는 측쇄를 포함하는 많은 아미노산의 도입에 성공했다. 그 결과, 유전 암호의 확장은 기존의 20종류 아미노산만으로는 불가능했던 세밀한 단백질 구조의 조율이나 번역 후 변형의 유전자 코드화 등, 실용성을 더하게 되었다.
코돈에서는 앰버 코돈을 이용하는 경우가 많지만, 다른 종결 코돈인 오팔(UGA)을 이용하는 예나, 4문자 코돈을 이용하는 경우도 보고되고 있다.
아미노아실-tRNA 합성효소의 특정 돌연변이는 특정 질병(신경 병리, 암, 대사 장애 및 자가 면역 질환)과 관련이 있다. 샤르코-마리-투스병(CMT)은 말초 신경계의 가장 흔한 유전 질환이며, 글리콜-tRNA 및 티로실-tRNA의 유전적 돌연변이에 의해 발생한다.[18] 당뇨병은 대사 질환으로, 산화 스트레스를 유발하여 미토콘드리아 tRNA 돌연변이가 축적된다. tRNA 합성효소가 암의 병인에 부분적으로 관여할 수 있다는 것도 밝혀졌다.[19] 다양한 암에서 aaRS의 높은 발현 또는 변형 수준이 관찰되었다. aaRS 돌연변이의 일반적인 결과는 이량체 형태/형성의 교란으로, 이는 그 기능과 직접적인 관련이 있다. aaRS와 특정 질병 간의 이러한 상관 관계는 치료제 합성에 새로운 가능성을 열었다.[20]
8. 질병과의 관련성
미토콘드리아 효소의 돌연변이는 리 증후군, 웨스트 증후군, CAGSSS(백내장, 성장 호르몬 결핍, 감각 신경병증, 감각신경성 청력 손실, 골격 이형성 증후군)을 포함한 여러 유전 질환과 관련이 있다.[36]
9. 기질 고갈
2022년, 아미노아실-tRNA 합성효소는 전구체가 부족한 상황에서 대체 아미노산을 통합할 수 있다는 것이 밝혀졌다. 특히, '''트립토파닐'''-tRNA 합성효소(WARS1)는 트립토판 고갈 시 '''페닐알라닌'''을 통합하여, 본질적으로 W>F 코돈 재할당을 유도한다.[34] 아미노아실-tRNA 합성효소의 다른 기질인 인지 tRNA의 고갈은 샤르코-마리-투스병과 같은 특정 질병과 관련이 있을 수 있다. CMT 돌연변이 글리실-tRNA 합성효소 변이체가 tRNA-gly에 결합할 수 있지만 이를 방출하지 못하여 세포 내 글리실-tRNA-gly 풀이 고갈되어, 결과적으로 mRNA 번역 동안 리보솜이 글리신 코돈에서 멈추는 것으로 나타났다.[35]
참조
[1]
논문
Rules that govern tRNA identity in protein synthesis
1993-11
[2]
논문
Accuracy of in vivo aminoacylation requires proper balance of tRNA and aminoacyl-tRNA synthetase
1988-12
[3]
웹사이트
tRNA Synthetases
http://www.biochem.u[...]
2007-08-18
[4]
논문
Aminoacyl-tRNA synthetases
1995
[5]
서적
Biochemistry
Wiley
2011
[6]
논문
Consensus temporal order of amino acids and evolution of the triplet code
https://www.scienced[...]
2000-12-30
[7]
논문
An operational RNA code for amino acids and possible relationship to genetic code
1993-10
[8]
웹사이트
Molecule of the Month: Aminoacyl-tRNA Synthetases High Fidelity
http://www.pdb.org/p[...]
2013-08-04
[9]
논문
Evolution of aminoacyl-tRNA synthetases--analysis of unique domain architectures and phylogenetic trees reveals a complex history of horizontal gene transfer events
1999-08
[10]
논문
Magnesium dependence of the measured equilibrium constants of aminoacyl-tRNA synthetases
2007-12
[11]
논문
Aminoacyl-tRNA synthetases in biology and disease: new evidence for structural and functional diversity in an ancient family of enzymes
1997-09
[12]
논문
Backbone Brackets and Arginine Tweezers delineate Class I and Class II aminoacyl tRNA synthetases
2018-04
[13]
논문
Aminoacyl-tRNA synthetases, the genetic code, and the evolutionary process
2000-03
[14]
논문
The complex evolutionary history of aminoacyl-tRNA synthetases
2017-02
[15]
논문
New functions of aminoacyl-tRNA synthetases beyond translation
2010-09
[16]
논문
Aminoacyl-tRNA synthetase complexes: beyond translation
2004-08
[17]
문서
Peter G. Schultz
https://archive.toda[...]
[18]
논문
Crystallization and preliminary X-ray analysis of a native human tRNA synthetase whose allelic variants are associated with Charcot-Marie-Tooth disease
2006-12
[19]
논문
Dual role of methionyl-tRNA synthetase in the regulation of translation and tumor suppressor activity of aminoacyl-tRNA synthetase-interacting multifunctional protein-3
2011-12
[20]
논문
Aminoacyl tRNA synthetases and their connections to disease
2008-08
[21]
논문
Construction and analysis of deletions in the amino-terminal extension of glutamine tRNA synthetase of Saccharomyces cerevisiae
1987-08
[22]
논문
Partition of tRNA synthetases into two classes based on mutually exclusive sets of sequence motifs
1990-09
[23]
논문
Aminoacyl-tRNA synthetases
1997-12
[24]
논문
Human tRNA synthetase catalytic nulls with diverse functions
2014-07
[25]
논문
Two distinct cytokines released from a human aminoacyl-tRNA synthetase
1999-04
[26]
논문
The evolving roles of alternative splicing
2004-06
[27]
논문
A human aminoacyl-tRNA synthetase as a regulator of angiogenesis
2002-01
[28]
논문
VE-cadherin links tRNA synthetase cytokine to anti-angiogenic function
2005-01
[29]
논문
Noncanonical activity of seryl-transfer RNA synthetase and vascular development
2009-08
[30]
논문
Orthogonal use of a human tRNA synthetase active site to achieve multifunctionality
2010-01
[31]
논문
Human lysyl-tRNA synthetase is secreted to trigger proinflammatory response
2005-05
[32]
논문
Phosphorylation of glutamyl-prolyl tRNA synthetase by cyclin-dependent kinase 5 dictates transcript-selective translational control
2011-01
[33]
논문
Essential nontranslational functions of tRNA synthetases
2013-03
[34]
논문
Tryptophan depletion results in tryptophan-to-phenylalanine substitutants
2022-03-09
[35]
논문
tRNA overexpression rescues peripheral neuropathy caused by mutations in tRNA synthetase
2021-09-03
[36]
간행물
Expanding the clinical phenotype of IARS2-related mitochondrial disease
[37]
논문
Aminoacyl-tRNA synthetase complexes: beyond translation
http://jcs.biologist[...]
2004-08-01
본 사이트는 AI가 위키백과와 뉴스 기사,정부 간행물,학술 논문등을 바탕으로 정보를 가공하여 제공하는 백과사전형 서비스입니다.
모든 문서는 AI에 의해 자동 생성되며, CC BY-SA 4.0 라이선스에 따라 이용할 수 있습니다.
하지만, 위키백과나 뉴스 기사 자체에 오류, 부정확한 정보, 또는 가짜 뉴스가 포함될 수 있으며, AI는 이러한 내용을 완벽하게 걸러내지 못할 수 있습니다.
따라서 제공되는 정보에 일부 오류나 편향이 있을 수 있으므로, 중요한 정보는 반드시 다른 출처를 통해 교차 검증하시기 바랍니다.
문의하기 : help@durumis.com