펜에틸아민
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1. 개요
페네틸아민은 다양한 생물체에서 자연적으로 생성되는 유기 화합물로, 다양한 방법으로 화학적 합성이 가능하다. 페네틸아민은 벤질 시아나이드 환원법, ω-니트로스티렌 환원법, 벤질 시아나이드 음극 환원법, 페닐 고리 치환 반응 등을 통해 합성할 수 있다. 페네틸아민은 치환된 페네틸아민 계열의 유도체를 가지며, 이들은 중추 신경계 자극제, 환각제, 식욕 억제제 등 다양한 약물로 사용된다. 또한, ADHD 환자에게서 소변 펜에틸아민 농도가 낮게 나타나며, 운동이나 스카이다이빙과 같은 활동이 펜에틸아민 농도에 영향을 미칠 수 있다는 연구 결과가 있다.
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| 펜에틸아민 - [화학 물질]에 관한 문서 | |
|---|---|
| 개요 | |
 | |
| |
| IUPAC 명칭 | 2-페닐에탄-1-아민 |
| 발음 | IPA: /fɛnˈɛθələmiːn/ |
| 투여 경로 | 경구 (입으로 섭취) |
| 분류 | 노르에피네프린-도파민 분비 촉진제 미량 아민 관련 수용체 1 (TAAR1) 작용제 정신 자극제 교감신경 흥분제 |
| 의존성 책임 | 심리적: 낮음–중간 정도 신체적: 없음 |
| 중독 책임 | 없음–낮음 (MAO-B 억제제 없을 시) |
| 생체 내 원천 조직 | 흑색질 치밀부 배쪽피개영역 청반 기타 다수 |
| 표적 조직 | 전신 |
| 수용체 | 종에 따라 크게 다름. 인간 수용체: hTAAR1, hTAAR2 |
| 전구체 | L-페닐알라닌 |
| 생합성 | 방향족 L-아미노산 탈카르복실화효소 (AADC) |
| 법적 규제 현황 | |
| 오스트레일리아 | 미정 |
| 캐나다 | 미정 |
| 뉴질랜드 | 미정 |
| 영국 | 미정 |
| 유엔 | 미정 |
| 미국 | 미정 |
| 약물학 | |
| 생체 이용률 | 알 수 없음 |
| 단백질 결합 | 알 수 없음 |
| 대사 | 주 대사 효소: MAO-B 기타 효소: MAO-A, SSAOs (AOC2 & AOC3), PNMT, AANAT, FMO3 등 |
| 발현 시점 | 알 수 없음 |
| 제거 반감기 | 외인성: 5–10분 내인성: ~30초 |
| 작용 시간 | 알 수 없음 |
| 배설 | 신장 (콩팥) |
| 식별 정보 | |
| CAS 등록번호 | '64-04-0' |
| PubChem CID | 1001 |
| IUPHAR 리간드 | 2144 |
| DrugBank | DB04325 |
| KEGG | C05332 |
| ChemSpider ID | 13856352 |
| UNII | 327C7L2BXQ |
| ChEBI | 18397 |
| ChEMBL | 610 |
| NIAID 화학 데이터베이스 | 018561 |
| ATC 코드 | 해당 없음 |
| 동의어 | 페닐에틸아민 PEA β-페닐에틸아민 β-PEA 2-페닐에틸아민 2-PEA 페타민 |
| 속성 | |
| 분자식 | C₈H₁₁N |
| SMILES | NCCc1ccccc1 |
| 표준 InChI | 1S/C8H11N/c9-7-6-8-4-2-1-3-5-8/h1-5H,6-7,9H2 |
| 표준 InChIKey | BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N |
| 끓는점 | 195 °C |
| 녹는점 | -60 °C |
| 밀도 | 0.9640 |
2. 자연적 발생
페닐에틸아민은 인간을 포함한 다양한 식물 및 동물계 종에서 생성되며,[3][9] 특정 균류와 세균(''락토바실러스'', 클로스트리디움, 슈도모나스'' 및 장내세균과 속)에서도 생성된다. 충분한 농도에서는 특정 병원성 균주인 ''대장균'' (예: O157:H7 균주)에 대한 강력한 항균제 역할을 한다.[10]
펜에틸아민은 아미노기가 에틸기를 통해 벤젠 고리에 부착된 1차 아민이다.[11] 실온에서 무색 액체이며, 생선 냄새가 나고, 물, 에탄올, 에테르에 녹는다.[11] 밀도는 0.964 g/ml, 끓는점은 195 °C이다.[11] 공기에 노출되면 이산화 탄소와 결합하여 고체 탄산염 염을 형성한다.[12] 펜에틸아민은 강한 염기이며, pKb = 4.17 (HCl 염을 사용하여 측정, pKa = 9.83)이고, 녹는점이 217 °C인 안정적인 결정성 염산염을 형성한다.[11][13] log P는 1.41이다.[11]
3. 화학적 특성
3. 1. 치환된 유도체
치환된 페네틸아민은 페네틸아민 구조를 기반으로 하는 화학 계열의 유기 화합물이다. 이 계열은 페네틸아민 핵심 구조에서 하나 이상의 수소 원자를 치환기로 대체하거나 치환 반응을 통해 형성될 수 있는 페네틸아민의 모든 유도체 화합물로 구성된다.
많은 치환된 페네틸아민은 정신 활성 물질이며, 중추 신경계 자극제(예: 암페타민), 환각제(예: 2,5-디메톡시-4-메틸암페타민), 엔타코겐(예: 3,4-메틸렌디옥시암페타민), 식욕 억제제(예: 펜터민), 비강 충혈 완화제 및 기관지 확장제(예: 슈도에페드린), 항우울제(예: 부프로피온), 항파킨슨 제제(예: 셀레길린), 혈관 수축제(예: 에페드린) 등 다양한 약물 계열에 속한다. 이러한 정신 활성 화합물 중 다수는 주로 모노아민 신경 전달 물질 시스템을 조절하여 약리학적 효과를 나타낸다.
도파민, 노르에피네프린, 아드레날린, 티라민 등 많은 미량 아민은 호르몬이자 모노아민 신경 전달 물질인 내인성 화합물이면서 치환된 페네틸아민이다. 도파민은 벤젠 고리의 3번과 4번 위치에 수산화기를 부착한 페네틸아민이다. MDMA (엑스터시), 메스암페타민, 카티논과 같은 여러 가지 주목할 만한 레크리에이션 약물도 이 계열에 속한다.
페네틸아민의 ''N''-메틸화 유도체는 ''N''-메틸페네틸아민이다. 페닐기, 측쇄, 아미노기에 화학적 수식을 받은 유도체가 페네틸아민 유도체로 알려져 있다.
암페타민은 페네틸아민의 유사체이며, 측쇄상에 아미노기에 인접한 α-메틸기를 가지고 있다. 또한 질소상에 메틸화가 되면 메스암페타민이 된다.
카테콜아민은 페닐기의 3위와 4위에 히드록시기 (−OH)를 가진 페네틸아민 유도체이다. 호르몬 및 신경 전달 물질인 레보도파, 도파민, 노르에피네프린, 에피네프린은 카테콜아민류이다.
방향족 아미노산인 페닐알라닌과 티로신은 α위에 카복실기 (−COOH)를 갖는 페네틸아민 유도체이다.
3. 2. 합성
β-페네틸아민을 제조하는 한 가지 방법은 J. C. 로빈슨과 H. R. 스나이더의 ''유기 합성''(1955년 출판)에 제시된 방법으로, 액체 암모니아 속에서 벤질 시아나이드를 수소로 라니 니켈 촉매 존재 하에 130°C 온도와 13.8 MPa 압력에서 환원시키는 것이다.[14]
β-페네틸아민을 합성하는 더 편리한 방법은 리튬 알루미늄 하이드라이드로 ω-니트로스티렌을 에테르에서 환원시키는 방법이며, 이는 1948년 R. F. 뉘스트롬과 W. G. 브라운이 처음으로 성공적으로 수행하였다.[15]
페네틸아민은 분리된 전해조에서 벤질 시아나이드의 음극 환원을 통해서도 생성될 수 있다.[16]
페닐 고리에 베타-아미노에틸 측쇄를 첨가하여 에피네프린, 암페타민, 티로신 및 도파민과 같은 화합물을 합성하기 위한 페네틸아민 구조를 조립하는 것이 가능하다. 이는 아렌이 활성화되었을 때 N-보호된 아실 클로라이드를 사용한 프리델-크래프츠 아실화, N-비닐옥사졸론과 페닐의 헥 반응 후 수소화, 베타-아미노 유기아연 시약과의 교차 결합, 브롬화된 아렌과 베타-아미노에틸 유기리튬 시약을 반응, 스즈키 교차 결합을 통해 수행할 수 있다.[17]
4. 생물학적 활성
모노아민 신경전달물질과 구조가 유사하기 때문에, 치환된 페네틸아민류의 대부분은 약리 활성을 갖는다.
페네틸아민은 암페타민과 유사하게 생체분자 표적에 작용하여 노르에피네프린과 도파민의 모노아민 방출제로 작용한다.[34][37][38] ''시험관 내''에서 페네틸아민은 암페타민과 거의 동등한 효능을 보인다.[30] 또한 모노아민 산화 효소 (MAO)에 의해 빠르게 약물 대사되기 때문에 일반적인 상황에서는 정신 자극제로 작용하지 않지만, 모노아민 산화 효소 억제제 (MAOI)가 존재하면 활성화될 수 있다.[30]
인간 미량 아민 관련 수용체 1(hTAAR1)의 작용제로 결합하며,[39] 쥐의 냄새 결합 TAAR4에도 작용하여 포식자 회피를 매개한다.[40]
카테콜아민 방출 활성 외에도 세로토닌, 노르에피네프린, 도파민의 모노아민 활성 증강제(MAE)로, 이러한 모노아민 신경전달물질의 활동 전위 매개 방출을 강화한다.[41][42][43] 카테콜아민 방출 유도 농도보다 훨씬 낮은 농도에서 MAE로 활성화되며, 페네틸아민 및 기타 MAE의 MAE 작용은 TAAR1 작용제에 의해 매개될 수 있다.[44][45] 페닐프로필아미노펜탄 (PPAP) 및 셀레길린 (L-데프레닐)과 같은 강력한 MAE는 페네틸아민에서 화학적 유도체로 파생되었다.[41][42]
노르에피네프린(아드레날린) 및 에피네프린(아드레날린) 유도체와 달리, α- 및 β-아드레날린 수용체의 작용제로서 활성이 없다.[46]
알렉산더 슐긴의 PiHKAL에 따르면, 최대 1,600mg 경구 투여 및 50mg 정맥 주사 용량에서 인간에게 완전히 비활성인데, 이는 약력학적 비활성보다는 매우 빠른 분해 때문이다.[47]
외인성 페네틸아민은 단독으로는 비활성이지만, 모노아민 산화 효소 억제제 (MAOI), 특히 모노아민 산화 효소 B (MAO-B) 효소 억제제인 셀레길린과 병용하면 대사가 강력하게 억제되어 활성화되어 정신 자극제 효과를 나타낼 수 있다.[48][49] L-페닐알라닌 (전구체) 경구 투여 및/또는 페네틸아민 자체를 셀레길린과 함께 사용하여 우울증 치료에 연구되었으며 효과가 보고되었다.[41][50][51][52][53] 셀레길린과 병용한 페네틸아민의 오용 가능성도 보고되었다.[54][55]
4. 1. 모노아민 방출제
페네틸아민은 암페타민과 유사하게 생체분자 표적에 작용하여 노르에피네프린과 도파민의 모노아민 방출제로 작용한다.[34][37][38] ''시험관 내''에서 페네틸아민은 암페타민과 거의 동등한 효능을 보인다.[30]| 화합물 | 노르에피네프린 | 도파민 | 세로토닌 |
|---|---|---|---|
| 페네틸아민 | 10.9 | 39.5 | >10,000 |
페네틸아민은 모노아민 산화 효소 (MAO)에 의해 빠르게 약물 대사되기 때문에 일반적인 상황에서는 정신 자극제로 작용하지 않지만, 모노아민 산화 효소 억제제 (MAOI)가 존재하면 활성화될 수 있다.[30]
4. 2. TAAR1 작용제
페네틸아민은 인간 미량 아민 관련 수용체 1(hTAAR1)의 작용제로 결합하는 것으로 나타났다.[39] β-PEA는 또한 포식자 회피를 매개하는 것으로 생각되는 쥐의 냄새 결합 TAAR4이다.[40]4. 3. 모노아민 활성 증강제
페네틸아민은 카테콜아민 방출 활성 외에도 세로토닌, 노르에피네프린, 도파민의 모노아민 활성 증강제(MAE)이다.[41][42][43] 즉, 이러한 모노아민 신경전달물질의 활동 전위 매개 방출을 강화한다.[41][42][43] 이 화합물은 카테콜아민의 방출을 유도하는 농도보다 훨씬 낮은 농도에서 MAE로 활성화된다.[41][42][43] 페네틸아민 및 기타 MAE의 MAE 작용은 TAAR1 작용제에 의해 매개될 수 있다.[44][45] 합성 화합물인 페닐프로필아미노펜탄 (PPAP) 및 셀레길린 (L-데프레닐)과 같은 보다 강력한 MAE가 페네틸아민에서 화학적 유도체로 파생되었다.[41][42]4. 4. 기타 활성
노르에피네프린(아드레날린) 및 에피네프린(아드레날린) 유도체와 달리, 페네틸아민은 α- 및 β-아드레날린 수용체의 작용제로서 활성이 없다.[46]4. 5. 동물 및 인체에 미치는 영향
알렉산더 슐긴의 저서 PiHKAL에 따르면, 페네틸아민은 최대 1,600mg 경구 투여 및 50mg 정맥 주사 용량에서 인간에게 완전히 비활성이다.[47] 이는 약력학적 비활성보다는 매우 빠른 분해 때문일 수 있다.[47]외인성 페네틸아민 단독으로는 비활성이지만, 모노아민 산화 효소 억제제 (MAOI), 특히 모노아민 산화 효소 B (MAO-B) 효소 억제제인 셀레길린과 병용하면 대사가 강력하게 억제되어 활성화되어 정신 자극제 효과를 나타낼 수 있다.[48][49] L-페닐알라닌 (페네틸아민의 전구체) 경구 투여 및/또는 페네틸아민 자체를 셀레길린과 함께 사용하여 우울증 치료에 연구되었으며 효과가 있는 것으로 보고되었다.[41][50][51][52][53] 셀레길린과 병용한 페네틸아민의 오용 가능성도 보고되었다.[54][55]
페네틸아민의 중간 치사량(LD50) 및 최저 치사량(LDLo)는 다음과 같다.[11]
| 종 | 투여 경로 | LD50 (mg/kg) | LDLo (mg/kg) |
|---|---|---|---|
| 마우스 | 복강 내 | 175 | - |
| 마우스 | 피하 | 320 | - |
| 마우스 | 정맥 내 | 100 | - |
| 마우스 | 비경구 | 100 | - |
| 마우스 | 자궁 내 | 39 | - |
| 기니피그 | 복강 내 | 200 | - |
| 랫트 | 경구 | - | 800 |
| 랫트 | 복강 내 | - | 100 |
| 랫트 | 피하 | - | 0.45 |
| 마우스 | (명시되지 않음) | - | 300 |
5. 약물 동태학
경구 투여 시 펜에틸아민의 반감기는 5–10분이다.[11] 내인성으로 생성된 펜에틸아민은 카테콜아민 뉴런에서 약 30초의 반감기를 갖는다.[19] 사람의 경우, 펜에틸아민은 페닐에탄올아민 N-메틸트랜스퍼라제 (PNMT),[19][22][4][56] 모노아민 산화 효소 A (MAO-A),[4][5] 모노아민 산화 효소 B (MAO-B),[19][22][4][6] 세미카바지드-민감성 아민 산화 효소 (SSAOs) AOC2 및 AOC3,[4][57] 플라빈 함유 모노옥시게나제 3 (FMO3),[58][59] 및 아랄킬아민 N-아세틸트랜스퍼라제 (AANAT)에 의해 대사된다.[4][60] N-메틸페네틸아민은 PNMT에 의한 펜에틸아민의 대사를 통해 생성된다.[19][22][56] β-페닐아세트산은 펜에틸아민의 주요 요 대사산물이며, 모노아민 산화 효소 대사 및 후속 알데히드 탈수소 효소 대사를 통해 생성된다.[4] 페닐아세트알데히드는 모노아민 산화 효소에 의해 생성된 중간 생성물이며, 알데히드 탈수소 효소에 의해 β-페닐아세트산으로 추가 대사된다.[4][61]
뇌의 초기 펜에틸아민 농도가 낮을 때, 모노아민 산화 효소 억제제 (MAOI), 특히 MAO-B 억제제를 복용하면 뇌 수준이 1000배 증가할 수 있으며, 초기 농도가 높을 때는 3–4배 증가할 수 있다.[62]
6. 페네틸아민 유도체
페네틸아민 유도체는 페닐기, 곁사슬, 아미노기에 화학적 수식을 통해 만들어진 다양한 화합물을 말한다.
주요 치환된 페네틸아민으로는 도파민, 에피네프린, 노르에피네프린과 같은 신경전달물질과 메스암페타민(필로폰), MDMA(엑스터시)와 같은 향정신성의약품 등이 있다.[1] 암페타민은 페네틸아민의 곁사슬에 메틸기가 붙은 형태이며, 여기에 질소가 메틸화되면 메스암페타민이 된다. 카테콜아민은 페닐기의 3번과 4번 위치에 히드록시기가 붙은 유도체로, 도파민, 노르에피네프린, 에피네프린 등이 이에 속한다.
이 외에도 다양한 페네틸아민 유도체들이 항우울제, 기관지 확장제 등으로 사용된다.