네비라핀
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1. 개요
네비라핀은 6세 이상의 HIV-1 감염 환자 치료에 사용되는 항레트로바이러스 약물이다. 다른 항레트로바이러스 약제와 병용하여 사용되며, 단독 요법은 권장되지 않는다. 네비라핀은 HIV 수직 감염 예방에도 사용되었으나, 부작용과 안전성 문제로 인해 미국에서는 예방 목적으로의 사용이 승인되지 않았다. 주요 부작용으로는 발진, 간독성, 피부 반응 등이 있으며, 약물 상호작용 및 작용 기전을 고려하여 사용해야 한다. 네비라핀은 1996년 미국 식품의약국(FDA)에 의해 승인되었으며, 남아프리카 공화국에서는 정부의 네비라핀 보급 실패와 관련한 소송에서 승리한 사례가 있다.
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네비라핀 - [화학 물질]에 관한 문서 | |
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약물 정보 | |
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상품명 | 비라뮨 |
Drugs.com | 네비라핀 |
MedlinePlus | a600035 |
DailyMedID | 네비라핀 |
임신 범주 (호주) | B3 |
투여 경로 | 경구 |
ATC 코드 | J05AG01 |
법적 지위 (호주) | S4 |
법적 지위 (미국) | Rx-only (처방전 필요) |
법적 지위 (유럽 연합) | Rx-only (처방전 필요) |
생체 이용률 | 93% ± 9% |
대사 | 간 |
제거 반감기 | 45시간 |
배설 | 신장: <6% (미변화체) 담관: <5% (미변화체) |
화학 정보 | |
CAS 등록번호 | 129618-40-2 |
PubChem CID | 4463 |
DrugBank | DB00238 |
ChemSpider ID | 4308 |
UNII | 99DK7FVK1H |
KEGG | D00435 |
ChEMBL | 57 |
NIAID ChemDB | 001856 |
분자식 | C15H14N4O |
SMILES | O=C2Nc1c(ccnc1N(c3ncccc23)C4CC4)C |
StdInChI | 1S/C15H14N4O/c1-9-6-8-17-14-12(9)18-15(20)11-3-2-7-16-13(11)19(14)10-4-5-10/h2-3,6-8,10H,4-5H2,1H3,(H,18,20) |
StdInChIKey | NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N |
명명법 | |
IUPAC 명칭 | 11-사이클로프로필-4-메틸-5,11-디히드로-6H-디피리도[3,2-b:2′,3′-e][1,4]디아제핀-6-온 |
2. 효능 및 효과
네비라핀은 6세 이상의 HIV-1 감염 환자에게 다른 항레트로바이러스 약제와 함께 사용된다. 단독 요법은 내성이 생기기 쉬워 권고되지 않는다.[71][72] 보통 CD4 세포 수가 매우 낮을 때에만 사용이 고려된다.[71] 낮은 CD4 세포 수나 높은 바이러스 수치를 가진 환자에게 네비라핀 사용에 대한 우려가 있지만, 일부 분석에서는 이러한 환자들에게도 네비라핀이 효과적이라고 주장한다.[76]
아이들의 용량은 체표면적(BSA)에 따라 결정되지만,[71] 최근에는 체중 기반 용량 알고리즘이 제시되었다. 이 가이드라인은 아주 어린 신생아에게도 적용할 수 있다.[77]
2. 1. HIV-1 감염 치료
네비라핀을 포함한 3제 요법은 항레트로바이러스 치료 경험이 없는 환자에게서 바이러스 억제에 효과적이다.[73] 일부 임상시험에서는 네비라핀 기반 치료법이 단백질분해효소 억제제[74][75]나 에파비렌즈[76] 기반 치료법과 유사하거나 더 뛰어난 효과를 보였다. 네비라핀은 바이러스학적 실패 이후, 특히 이전에 NNRTI를 복용한 적이 없는 환자에게 구제 요법의 유용한 구성 요소가 될 수 있다.2. 2. HIV 수직 감염 예방
우간다와 태국에서 실시된 임상시험 결과, 산모와 신생아가 네비라핀을 복용하면 HIV 수직 감염률을 지도부딘에 비해 약 50%까지 낮출 수 있었다.[78][11][41] 태국에서 이루어진 연구에서는 네비라핀과 지도부딘을 함께 예방 목적으로 복용하는 것이 지도부딘만 사용하는 것보다 훨씬 효과적이었다.[79][13][42]이러한 임상시험 결과를 바탕으로 WHO는 많은 개발도상국에서 모자 간 감염을 줄이는 비용 효율적인 방법으로 네비라핀 단일 용량 예방 요법 사용을 권장하게 되었다. 그러나 미국에서는 우간다 연구에 결함이 있다는 사실이 밝혀지면서,[80][14][43] 2006년 FDA은 네비라핀을 예방 목적으로 사용하는 것을 승인하지 않았다.[81][15][44]
하지만 HIVNET 012 실험 지지자들은 실험의 결함이 관료주의적인 문제 때문이라고 주장하며, 네비라핀의 안전성과 효능에 관한 연구 결과는 과학적으로 확실하므로 무시할 수 없다고 주장했다.[82][16][45] 또한, 자원이 부족한 아프리카 연구자들에게 서구 연구자들과 같은 기준을 적용하는 것은 비현실적이며, 아프리카 과학 발전을 저해할 것이라고 주장했다.[83][17][46]
2013년 9월에는 수유 기간 동안 HIV 수직 감염 예방에 네비라핀을 사용할 수 있는지에 대한 임상시험이 이루어졌다.[84][18]
이러한 논란이 발생하는 이유는 네비라핀을 복용하면 산모와 태아 모두에게서 NNRTI(non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor) 약물에 대한 내성이 발견되기 때문이며,[85][19][50] 이는 향후 NNRTI를 포함하는 치료법에 부정적인 영향을 끼칠 수 있다.[86][20][51] 이러한 위험을 줄이기 위해 미국 공중 보건 서비스 태스크 포스는 라미부딘/지도부딘 사용을 권장하고 있다.[87][26][59]
3. 부작용
네비라핀의 가장 흔한 부작용은 경미하거나 중간 정도의 발진(13%)이다.[88][89][33][22] 스티븐스-존슨 증후군, 독성 표피 괴사 용해증, 과민 반응을 포함한 중증 또는 생명을 위협하는 피부 반응은 환자의 1.5%에서 관찰되었다.[88][33]
네비라핀은 특히 치료 시작 후 6주 이내에 중증 또는 생명을 위협하는 간독성을 보일 수 있다.[88][90][33][23] 2000년, 미국 식품의약국(FDA)은 네비라핀에 블랙 박스 경고를 표기하고, 이 약이 간독성과 피부 반응에 생명을 위협할 정도의 독성을 나타낼 수 있다는 사실을 경고했다.[91][6][56] 특정 집단의 환자(여성의 CD4 수>250, 남성의 CD4 수>400)에게서 나타나는 심각한 수준의 간 질환으로 인해[9][24] 미국 보건복지부(DHHS)는 환자들이 네비라핀을 복용함으로써 얻는 이익이 크더라도, 위험 요인이 낮은 환자들에게만 사용하도록 제한했다.[90][23][55] 그러나 이러한 CD4 제한을 발견한 2NN 연구에서 그 효과는 태국에서 모집된 환자에게서만 나타났다.[25][58] 미국 질병예방 특별위원회는 네비라핀을 임신 중 사용하는 것은 네비라핀의 독성을 더욱 악화시키기 때문에 주의해야 한다고 주장한다.[92][26][59]
면역 재구성 증후군 및 지방 재분포 역시 네비라핀과 함께 사용하는 경우 관찰된 부작용이다.[91][6]
미국 FDA는 다음과 같은 증상이 나타날 때 네비라핀 투여를 중단하라고 권고한다.[91][6]
또한 미국 FDA는 초기 6주 동안은 이 시기에 부작용이 발생할 확률이 높으므로 환자가 위의 증상들이 발생하지 않는지 면밀히 모니터링할 것을 권고한다.[91][6] 지속적인 모니터링은 초기 18주까지 지속되어야 하며, 만약 환자가 간염이나 발진, 과민 반응 또는 다른 전신적 증상을 호소하면 네비라핀을 즉시 종료하고 다시 사용해서는 안 된다.[91][6]
임상 시험 및 시판 후 임상 시험에서 확인된 부작용은 총 36.6%였으며[52], 주요 부작용으로는 발진, 구역, 구토, 두통, 졸음, 피로, 발열 등이 있었다.[53][63][54]
심각한 부작용은 다음과 같다.[52][63]
4. 약물 상호작용
네비라핀은 간 효소 CYP3A와 CYP2B6의 기질이므로, 이 효소들을 억제하거나 유도하는 약물과 상호작용할 수 있다.[93] 리토나비르, 포삼프레나비르, 플루코나졸과 같은 효소 억제제는 네비라핀의 혈중 농도를 증가시킬 수 있으며,[93] 리팜피신과 같은 효소 유도제는 네비라핀의 혈중 농도를 감소시킬 수 있다.[94]
세인트존스워트(St. John's wort)는 CYP3A4와 CYP1A2를 유도하여 네비라핀의 혈중 농도를 낮출 수 있으므로 함께 사용하지 않는 것이 좋다.[93]
네비라핀은 CYP3A4와 CYP2B6을 유도하여 에파비렌즈, 인디나비르, 로피나비르, 넬피나비르, 사퀴나비르, 클래리트로마이신, 케토코나졸, 호르몬 피임약, 메타돈 등 다른 약물의 혈중 농도를 감소시킬 수 있다.[95]
5. 작용 기전
네비라핀은 비뉴클레오사이드 역전사 효소 억제제(NNRTI) 계열의 항레트로바이러스제이다.[60] 뉴클레오사이드 및 비뉴클레오사이드 RTI는 모두 바이러스 RNA를 DNA로 전사하는 바이러스 효소인 역전사 효소를 억제한다.[97] 뉴클레오사이드 RTI와는 달리, NNRTI는 활성자리에서 약 10 옹스트롬 떨어진 p66의 하위 도메인에 있는 소수성 포켓(NNRTI 포켓)에 결합한다.[30] 이 NNRTI 결합 포켓은 NRTIs와는 다른 방식으로 역전사를 억제한다.
네비라핀은 HIV-2 역전사 효소의 포켓 구조가 HIV-1과 다르기 때문에 HIV-2에 효과적이지 않다.[31]
바이러스 복제가 완전히 억제되지 않으면 네비라핀에 대한 내성이 빠르게 발생한다.[32] 네비라핀 치료 후 관찰되는 가장 흔한 돌연변이는 Y181C 및 K103N이며, 이는 다른 NNRTI에서도 관찰된다.[33][34] 모든 NNRTI가 동일한 포켓 내에 결합하므로 네비라핀에 내성이 있는 바이러스 균주는 일반적으로 에파비렌즈, 델라비르딘과 같은 다른 NNRTI에도 내성을 보인다. 그러나 릴피비린, 에트라비린과 같은 2세대 NNRTI는 네비라핀 및 동계열의 다른 1세대 약물에 내성이 있는 HIV 균주 치료에 효과적이다.
6. 역사
네비라핀은 Karl D. Hargrave과 베링거인겔하임 그룹의 회사 중 하나인 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.의 동료가 함께 발견했다.[105] 미국 식품의약국(FDA)에서 1996년 6월 21일에 최초의 NNRTI로 허가되었다.[107] 1996년 6월에 성인 환자에 대해, 1998년 9월에 소아에 대해 승인되었다. 1997년에는 유럽에서,[108] 1998년 2월에는 유럽에서, 1998년 11월에는 일본에서 승인되었다.
7. 사회와 문화
남아프리카 공화국에서는 치료 행동 캠페인이 네비라핀의 광범위한 보급 실패와 관련하여 정부를 상대로 한 소송에서 승리했다.[109] 남아프리카 공화국 헌법 재판소는 보건부 장관 대 치료 행동 캠페인 사건에서 정부에 다음과 같이 명령했다.[109]
- 즉시 연구 및 훈련 기관이 아닌 공립 병원 및 진료소에서 HIV의 모자간 전염 위험을 줄이기 위해 네비라핀 사용을 막는 제한을 제거할 것.
- HIV의 모자간 전염 위험을 줄이기 위한 목적으로 네비라핀 사용을 허용하고 촉진할 것.
- 해당 시설의 의료 책임자와 협의하여 진료하는 의료 종사자의 판단에 따라 의학적으로 필요한 경우, 그리고 해당 산모가 적절한 검사를 받고 상담을 받은 경우 병원 및 진료소에서 이를 사용할 수 있도록 할 것.
미국 조지 W. 부시 대통령의 PEPFAR 기금 5억 달러는 아프리카의 에이즈 유행 퇴치를 돕기 위한 것으로, 다른 약물 및 프로그램과 함께 네비라핀을 포함했다.[109]
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