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측좌핵

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목차

1. 개요

측좌핵은 겉질과 속질로 구성된 신경 세포 집합체로, 기저핵의 일부인 배쪽 선조체에 위치한다. 겉질은 보상 및 강화와 관련된 운동 기능과 서파 수면 조절에 관여하며, 속질은 쾌락 자극에 대한 반응, 동기 부여, 긍정적 강화 등 보상 체계의 인지 처리에 관여한다. 측좌핵은 전전두엽 피질, 편도체, 해마 등으로부터 입력을 받고 복측 피개 영역으로부터 도파민성 입력을 받으며, 기저핵, 복측 담창구 등으로 출력을 보낸다. 측좌핵은 도파민, GABA, 글루탐산, 세로토닌 등 다양한 신경 전달 물질과 호르몬의 영향을 받으며, 보상, 쾌감, 중독, 공포, 거짓말 등 다양한 기능과 관련이 있다. 또한, 중독, 우울증, 강박 장애, 위약 효과 등 임상적 의의를 가지며, 뇌 심부 자극술의 표적이 되기도 한다.

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  • 기저핵 - 흑색질
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측좌핵
개요
뇌 속의 측좌핵 위치
뇌 속에서 측좌핵의 대략적인 위치
쥐 뇌의 측좌핵
쥐 뇌의 측좌핵
일부보상 회로
기저핵 (복측 선조체)
구성 요소측좌핵 оболонки
측좌핵 ядро
동맥해당 없음
정맥해당 없음
약어NAc 또는 NAcc
명칭
영어Accumbens Nucleus
라틴어Nucleus accumbens septi
약어NACc
Acb
식별
DA"http://neuroanatomy.ca/DA/DA/atlas=Neuroanatomy&frame_file_path^=Index/Coronal^Forebrain/Septal^Nuclei&strings=nucleus+accumbens&표시=관상단면(중격핵) 관상단면(중격핵)"
"http://neuroanatomy.ca/DA/DA/atlas=Neuroanatomy&frame_file_path^=Index/Horizontal^Forebrain/Substantia^Nigra&strings=nucleus+accumbens&표시=수평단면(흑질) 수평단면(흑질)"
"
BredeROI 번호245
IBVDNucleus+Accumbens
NeuroNamesID277
NIFNucleus accumbens
MeshNameNucleus+Accumbens
해부학적 위치
소속중뇌 변연계 경로
기저핵 (복측 선조체)
구성 요소측좌핵 оболонки
측좌핵 ядро
기능
역할동기 부여, 보상 관련 행동, 주의력, 기억 등
관련 기능쾌락
강화 학습
동기 부여
공포 조건화
위약 효과
충동성

2. 구조

측좌핵(NAcc)은 겉질과 속질로 묘사되는 신경 세포 집합체이다.[6] 양쪽 대뇌 반구에 하나씩 존재하며, 미상핵 머리와 피각 앞부분이 투명 중격 바깥쪽에서 접하는 곳에 위치한다. 후각 결절 등과 함께 복측선조체의 일부이며, "core"와 "shell"이라는 구조적, 기능적으로 다른 두 가지 구조로 분류된다.

측좌핵 뉴런의 약 95%는 D1형 또는 D2형 수용체를 주로 발현하는 GABA성 중간 가시 뉴런(MSN)이다.[12] 나머지 약 1~2%는 크고 가시가 없는 콜린성 사이신경세포이고, 또 다른 1~2%는 GABA성 사이신경세포이다.[12] GABA는 측좌핵의 주요 신경 전달 물질 중 하나이며, GABA 수용체도 풍부하다.[27][20] 이 뉴런은 측좌핵의 주요 투사 또는 출력 뉴런이다.

측좌핵은 보상, 쾌감, 중독, 공포에 중요한 역할을 하는 것으로 여겨진다.[71] 복측피개영역으로부터의 도파민성 입력은 측좌핵의 신경 활동을 조절하며, 피질-선조체-시상-피질 회로의 일부로 간주되기도 한다.

모르핀 등은 복측피개영역에서 도파민 신경을 자극하여 측좌핵으로 투사하는 신경(A10 신경)의 말단에서 도파민 분비를 촉진한다. 시냅스 간극의 도파민 증가는 시냅스 후 세포의 비생리적인 흥분 상태를 유발하여, 모르핀 섭취자는 "무엇과도 바꿀 수 없는 행복감"을 느끼게 되며, 이는 정신적 의존 형성 기전으로 이어진다.

코카인이나 암페타민 등은 측좌핵에서 주로 시냅스 전 세포에 작용한다. 메틸페니데이트나 코카인은 시냅스 전 세포에 의한 도파민의 재흡수를 억제하여 도파민 농도를 상승시킨다. 암페타민이나 메스암페타민 등의 각성제는 도파민 재흡수 경로에서 역행성으로 시냅스 전 세포에 침투하여 도파민 생성을 항진시키고, 재흡수 경로의 흐름을 역전시켜 시냅스 간극에 도파민이 분비되는 비생리학적인 현상을 일으킨다. 또한 불필요한 도파민을 분해하고, 도파민 작용의 안정화에 기여하는 모노아민 산화 효소(MAO)의 작용을 억제하여 도파민 양의 조절 기전이 부분적으로 기능하지 않게 된다. 이처럼 도파민을 증가시킴으로써 중독 작용을 가진다.

메틸페니데이트(치료약)는 측좌핵에서 도파민을 분비시켜, 보상계의 도파민 충족에 의해 충동성을 억제한다(단, 적극성도 억제한다). ADHD의 작용점은 전두엽으로 생각되며, 노르에피네프린 재흡수 억제제의 투여로도 어느 정도 개선 효과를 인정하는 것이 그 증거이다.

2. 1. 겉질 (Core)

측좌핵 겉질(nucleus accumbens core, NAcc 겉질)은 측좌핵의 내부 하위 구조이다.

'''위치:''' 측좌핵 겉질은 배쪽 선조체의 일부로, 기저 신경절 내에 위치한다.

'''세포 유형:''' NAcc 겉질은 주로 D1형 또는 D2형 도파민 수용체를 포함하는 중간 가시 뉴런으로 구성되어 있다.[4][25][26] D1형 중간 가시 뉴런은 보상 관련 인지 과정을 매개하고,[51] D2형 중간 가시 뉴런은 혐오 관련 인지 과정을 매개한다. 겉질의 뉴런은 껍질의 뉴런에 비해 수상 돌기 가시, 분지 세그먼트 및 말단 세그먼트의 밀도가 증가한다. 겉질에서 뉴런은 창백핵과 흑색질과 같은 다른 피질하 영역으로 투사된다. GABA는 NAcc의 주요 신경 전달 물질 중 하나이며, GABA 수용체도 풍부하다.[27][20]

'''기능:''' 측좌핵 겉질은 보상 및 강화와 관련된 운동 기능의 인지 처리 및 서파 수면의 조절에 관여한다.[6][52][53][54] 구체적으로, 겉질은 미래에 특정 보상의 획득을 용이하게 하는 새로운 운동 프로그램을 인코딩한다.[6] 아데노신 A2A 수용체를 공동 발현하는 NAcc 겉질의 간접 경로(즉, D2형) 뉴런은 활성화에 따라 서파 수면을 촉진한다.[52][53][54] NAcc 겉질은 또한 고전적 조건 자극이 조작 행동을 수정하는 현상인 파블로프-도구적 전이를 매개하는 것으로 나타났다.[28][29][30]

2. 2. 속질 (Shell)

측좌핵 껍질(NAcc 껍질)은 측좌핵의 하위 구조로, 바깥쪽 영역에 위치한다. 껍질은 확장된 편도체의 일부로 간주된다.[19]

측좌핵의 뉴런은 주로 중형 가시 뉴런(MSN)이며, D1형 (DRD1, DRD5) 또는 D2형 (DRD2, DRD3, DRD4) 도파민 수용체를 포함한다.[16][17] D1형 및 D2형 수용체를 모두 가진 혼합형 NAcc MSN은 주로 NAcc 껍질에 존재한다.[18] 껍질의 뉴런은 중심부 뉴런에 비해 수상 돌기 밀도가 낮고, 말단 분절 및 가지 분절이 적다.[19][20] 껍질 뉴런은 복측 창백의 소교련 하부, 복측 피개 영역, 시상 하부 및 확장된 편도체의 광범위한 영역으로 투사된다.[27]

측좌핵 껍질은 특정 쾌락 자극에 대한 "선호" 반응, 동기 부여 현저성, 긍정적 강화 등 보상 체계의 인지 처리 과정에 관여한다.[6][4][22][21] NAcc 껍질은 파블로프-도구적 전이를 매개하며, 고전적 조건 자극이 조작적 행동을 수정하는 현상이다.[28][29][30] 내측 NAcc 껍질 내 작은 구획에는 쾌락적 "선호" 구성 요소를 담당하는 "쾌락 핫스팟"이 있다.[22][23][24] 중독성 약물은 중심부보다 껍질에서 도파민 방출에 더 큰 영향을 미친다.[6]

2. 3. 입력과 출력

측좌핵의 주요 글루타메이트 입력은 다음과 같다:

  • 전전두엽 피질 (특히 전전두엽 피질 및 하전두엽 피질)
  • 기저외측 편도체
  • 복측 해마
  • 시상 핵 (구체적으로 중앙선 시상 핵 및 시상 내판 핵)
  • 복측 피개 영역(VTA)으로부터의 글루타메이트 투사[11]


측좌핵은 도파민 경로를 통해 연결되는 복측 피개 영역(VTA)으로부터 도파민성 입력을 받는다. VTA로부터의 도파민성 입력은 측좌핵 내의 GABA성 뉴런의 활성을 조절하는데, 이러한 뉴런은 쾌락 물질 및 보상적인 경험에 참여함으로써 직간접적으로 활성화된다.[12][61]

해마의 CA1 및 복측 부름에서 측좌핵의 등내측 영역으로 이어지는 입력도 중요하다. 측좌핵 세포의 약간의 탈분극은 해마 뉴런의 양성 반응과 상관관계가 있어 더 흥분하기 쉽게 만든다. 부름 뉴런은 과분극(음성 증가)되는 반면, CA1 뉴런은 이러한 프라이밍을 수행하기 위해 "리플"(50 Hz 이상 발화)하는 것으로 밝혀졌다.[13]

측좌핵은 유두체 핵으로부터 고밀도의 히스타민성 투사를 받는 몇 안 되는 영역 중 하나이다.[14]

측좌핵의 출력 뉴런은 축삭 투사를 통해 기저핵과 담창구의 복측 유사체인 복측 담창구(VP)로 신호를 보낸다. VP는 차례로 등쪽 시상의 내측 등쪽 핵으로 투사하며, 이 핵은 전전두피질뿐만 아니라 복측 및 등쪽 선조체로 다시 투사한다. 측좌핵에서 나오는 다른 원심성 섬유에는 복측 피개 영역의 꼬리,[15] 흑색질, 교의 그물 형성과의 연결이 포함된다.[1]

측좌핵은 복측창백핵(ventral pallidum)으로 GABA 작동성 출력을 투사한다. 그 후 복측창백핵에서는 시상의 배내측(MD) 핵으로 투사하고, 시상 배내측핵은 대뇌 신피질의 전전두엽으로 투사한다. 그 외 측좌핵으로부터의 출력으로 흑질과 다리뇌 망상체 (다리뇌피개핵 등)로의 결합이 있다.

측좌핵으로의 주요 입력으로는 전전두엽, 편도체, 해마로부터 오는 것과, 편도체 기저외측핵의 도파민 세포에서 중뇌 변연계를 거쳐 입력되는 것, 시상의 엽핵, 정중핵으로부터의 입력이 있다.[72][73][74]

3. 신경화학

기저핵의 도파민 시스템은 널리 알려져 있지만, 측좌핵 역시 도파민 시스템을 가진 신경핵으로 잘 알려져 있다. 측좌핵을 중심으로 하는 도파민 시스템의 활성화는 보상 시스템과 관련이 있다. 측좌핵 내 수용체를 통해 신호를 전달하는 주요 신경전달물질, 신경조절물질 및 호르몬은 다음과 같다.


  • '''페네틸아민'''과 '''티라민''': 미량 아민인 페네틸아민과 티라민은 방향족 아미노산 수산화 효소(AADC) 효소를 발현하는 뉴런에서 합성된다. 여기에는 모든 도파민성 뉴런이 포함된다.[32] 이 두 화합물은 VMAT2 및 TAAR1과의 상호작용을 통해 측좌핵 내 도파민 뉴런의 축삭 종말에서 도파민 재흡수와 방출을 조절하는 도파민성 신경조절물질로 작용한다.

  • '''글루코코르티코이드와 도파민:''' 글루코코르티코이드 수용체는 측좌핵 껍질에 존재하는 유일한 코르티코스테로이드 수용체이다. L-DOPA, 스테로이드, 특히 글루코코르티코이드는 현재 정신병을 유발할 수 있는 유일한 내인성 화합물로 알려져 있다. 따라서 글루코코르티코이드 수용체와 관련된 도파민성 투사의 호르몬 조절을 이해하는 것은 정신병 증상에 대한 새로운 치료법 개발에 도움이 될 수 있다. 최근 연구에 따르면 글루코코르티코이드 수용체 억제는 도파민 방출 감소로 이어지며, 이는 향후 정신병 증상 완화를 위한 항글루코코르티코이드 약물 관련 연구로 이어질 수 있다.

  • '''GABA:''' GABA 작용제와 길항제를 사용한 쥐 대상 연구에 따르면, 측좌핵 껍질의 GABAA 수용체는 도파민의 영향을 받는 회전 행동을 억제 조절하고, GABAB 수용체는 아세틸콜린에 의해 매개되는 회전 행동을 억제 조절한다.[27]

  • '''글루탐산:''' 연구에 따르면 측좌핵 핵심에서 글루탐산성 NMDA 수용체를 국소 차단하면 공간 학습이 손상된다. 다른 연구에서는 NMDA와 AMPA (둘 다 글루탐산 수용체)가 도구적 학습 조절에 중요한 역할을 한다는 것을 보여주었다.[36]

  • '''세로토닌 (5-HT):''' 전체적으로 5-HT 시냅스는 측좌핵 껍질에 핵심보다 더 풍부하고 더 많은 시냅스 접촉을 가지고 있다. 또한 더 크고 두꺼우며, 핵심의 해당 시냅스보다 더 많은 큰 고밀도 코어 소포를 포함한다.

4. 기능

측좌핵은 의욕이나 동기와 관련되어 있으며, 어떤 행동을 시작함으로써 기능하기 시작한다. 뇌는 기본적으로 변화에 대응하여 움직이지만, 아무것도 하지 않는 상태에서는 뇌 기능이 저하되어 의욕이 생기지 않는다는 연구 결과가 있다.[75][76][77] 따라서, 완벽하지 않더라도 우선 행동을 시작하는 것이 중요하며, 이는 주닌의 법칙(초동 4분의 법칙)[79]과도 관련이 있다. 행동 개시 후 처음 4분 동안 측좌핵이 기능한다.[78]

1950년대, 올즈(Olds)와 밀너(Milner)는 쥐의 중격 영역에 전극을 삽입하여 쥐가 레버를 누르면 전기 자극이 가해지는 실험을 진행했다. 쥐는 섭식이나 음수도 하지 않고 계속 레버를 눌렀는데, 이를 통해 이 영역이 뇌의 "쾌락 중추"임을 알 수 있었다.[80] 이후 측좌핵은 중독과의 관련성으로 주로 연구되었지만, 식사, 성교 등 다양한 보상과 관련이 있다는 사실이 밝혀졌다. 최근 연구에서는 음악에 의해 유발되는 감정 조절에도 관여한다는 보고도 있다.[81] 2007년에는 두 연구팀이 심각한 우울증 치료를 위해 측좌핵에 심부 뇌 자극술을 시행하기도 했다.[82]

교토 대학 연구 그룹은 측좌핵이 활발하게 활동하는 사람일수록 거짓말을 하는 비율이 높다는 것을 세계 최초로 실증했다.[83] 아베 슈지 등은 미국인 남녀 28명에게 동전의 앞뒷면을 예측하게 하고, 예측이 맞았다고 스스로 신고하면 보상을 받는 게임을 진행하며 뇌 활동을 측정했다. 그 결과, 측좌핵이 활발하게 활동하는 사람일수록 거짓 신고 비율이 높았다.[84]

측좌핵은 껍질(shell)과 겉질(core)이라는 하위 구조로 나뉜다.


  • 측좌핵 껍질은 주관적인 특정 쾌락 자극에 대한 "선호" 반응, 동기 부여 현저성, 긍정적 강화 등 보상 체계의 인지 처리 과정에 관여한다.[6][4][22][21] 고전적 조건 자극이 조작적 행동을 수정하는 현상인 파블로프-도구적 전이를 매개하기도 한다.[28][29][30] 중독성 약물은 겉질보다 껍질에서 도파민 방출에 더 큰 영향을 미친다.[6]
  • 측좌핵 겉질은 보상 및 강화와 관련된 운동 기능의 인지 처리 및 서파 수면 조절에 관여한다.[6][52][53][54] 특히, 미래에 특정 보상을 얻기 위한 새로운 운동 프로그램을 부호화한다.[6] 파블로프-도구적 전이에도 관여한다.[28][29][30]

4. 1. 보상과 강화

기저핵의 도파민 시스템이 알려져 있지만, 측좌핵 역시 도파민 시스템을 가진 신경핵으로 잘 알려져 있다. 측좌핵을 중심으로 하는 도파민 시스템의 활성화는 보상 시스템과 관련이 있다.

뇌의 보상 시스템을 조작하여 살아있는 생물체(쥐, 바퀴벌레 등)를 원격으로 행동을 유도하고 제어하는 실험이 미국의 뉴욕주립대 연구팀과 미국 백야드브레인스(Backyard Brains)사 같은 기업들에 의해 성공적으로 진행된 바 있다. 한편 일부 과학자들은 이러한 실험이 윤리적으로 타당하지 않다는 입장을 피력하고 있는 것으로 알려졌다.

측좌핵은 보상, 쾌감, 중독, 공포에 중요한 역할을 하는 것으로 여겨진다.[71]

측좌핵은 양쪽 대뇌 반구에 하나씩 존재하며, 미상핵 머리와 피각 앞부분이 투명 중격 바깥쪽에서 접하는 위치에 자리 잡고 있다. 후각 결절 등과 함께 복측선조체의 일부이다. 측좌핵은 "core"와 "shell"이라는, 구조적으로도 기능적으로도 다른 두 가지 구조로 분류된다.

측좌핵에서는 복측창백핵(ventral pallidum)으로 투사한다(GABA 작동성 출력). 그 후 복측창백핵에서는 시상의 배내측(MD) 핵으로 투사하고, 시상 배내측핵은 대뇌 신피질의 전전두엽으로 투사한다. 그 외 측좌핵으로부터의 출력으로 흑질과 다리뇌 망상체 (다리뇌피개핵 등)로의 결합이 있다.

측좌핵으로의 주요 입력으로는, 전전두엽, 편도체, 해마로부터 오는 것과, 편도체 기저외측핵의 도파민 세포에서 중뇌 변연계를 거쳐 입력되는 것, 시상의 엽핵, 정중핵으로부터의 입력이 있기 때문에[72][73][74], 측좌핵은 피질-선조체-시상-피질 회로의 일부로 간주되기도 한다. 복측피개영역으로부터의 도파민성 입력은 측좌핵의 신경 활동을 조절한다고 생각된다. 모르핀 등은 복측피개영역에서 도파민 신경을 자극하여 측좌핵으로 투사하는 신경(A10 신경)의 말단에서 도파민의 분비를 촉진하고, 시냅스 간극의 도파민이 증가함으로써 시냅스 후 세포가 비생리적인 흥분 상태가 되어, 모르핀 섭취자는 "무엇과도 바꿀 수 없는 행복감"을 느끼고, 의존 중 정신적 의존은 이 기전으로 형성된다. 한편 중독성이 높은 약물이라도 코카인이나 암페타민 등은 측좌핵에서 주로 시냅스 전 세포에 작용한다. 메틸페니데이트나 코카인은 시냅스 전 세포에 의한 도파민의 재흡수를 억제하여, 도파민 농도의 상승을 일으키는 기전에 의한 것이다.

측좌핵은 보상 시스템의 일부로서, 보상 자극, 강화 자극(예: 음식 및 물), 그리고 보상과 강화를 모두 제공하는 자극(중독성 약물, 성행위, 운동)을 처리하는 데 중요한 역할을 한다.[6][62] 측좌핵 뉴런이 보상인 수크로스에 보이는 주요 반응은 억제이며, 반대로 혐오 자극인 퀴닌을 투여했을 때는 반대 반응이 나타난다.[37] 또한 약리학적 조작에 의한 상당한 증거에 따르면 측좌핵 뉴런의 흥분성을 감소시키는 것은 보상적이며, 이는 예를 들어 μ-오피오이드 수용체 자극의 경우에 해당한다.[38] 측좌핵의 혈액 산소 레벨 의존성 신호(BOLD)는 쾌적하고 감정적으로 흥분되는 그림을 인지하거나 쾌적하고 감정적인 장면을 심상할 때 선택적으로 증가한다. 그러나 BOLD는 국소적 순 흥분과 억제에 대한 간접적인 측정으로 여겨지기 때문에, BOLD가 얼마나 밸런스 의존적 처리를 측정하는지는 알려져 있지 않다.[39][40] 측좌핵은 변연계 영역으로부터 풍부한 입력을 받고 운동 영역으로 강력한 출력을 하기 때문에, 고든 모겐슨은 측좌핵을 변연계와 운동 시스템 사이의 인터페이스로 묘사했다.[41][42]



측좌핵은 쾌락 경험과 인과적으로 관련되어 있다. 측좌핵의 내측 껍질의 앞쪽 등쪽 사분면에 μ-오피오이드 효능제, δ-오피오이드 효능제 또는 κ-오피오이드 효능제를 미세 주입하면 "선호"가 증가하는 반면, 더 꼬리쪽 주입은 혐오 반응, 선호 반응 또는 둘 다를 억제할 수 있다.[22] 쾌락 생산에 인과적 역할을 할 수 있는 측좌핵 영역은 해부학적 및 화학적으로 제한되어 있으며, 오피오이드 효능제 외에는 내인성 칸나비노이드만이 선호를 증가시킬 수 있기 때문이다. 측좌핵 전체에서 도파민, GABA 수용체 효능제 또는 AMPA 길항제는 동기 부여를 변경하며, 동일한 현상이 내측 껍질의 핫스팟 밖의 오피오이드와 내인성 칸나비노이드에서도 나타난다. 식욕 반응과 공포 반응의 증진에 대해 앞쪽-꼬리쪽 구배가 존재하며, 후자는 전통적으로 D1 수용체 기능만을 필요로 하는 것으로 여겨지고, 전자는 D1과 D2 기능을 모두 필요로 한다. 이 발견에 대한 한 가지 해석인 억제 해제 가설은 측좌핵 MSN(GABA성)의 억제가 하위 구조를 억제 해제하여 식욕 또는 소모 행동의 표현을 가능하게 한다고 가정한다.[44] AMPA 길항제의 동기 부여 효과는, 그리고 더 적은 정도로는 GABA 효능제는 해부학적으로 유연하다. 스트레스 환경은 공포 유발 영역을 확장할 수 있으며, 익숙한 환경은 공포 유발 영역의 크기를 줄일 수 있다. 또한, 안와전두피질(OFC)로부터의 피질 입력은 식욕 행동 방향으로 반응을 편향시키고, 인간의 굽은띠이랑 피질에 해당하는 내측 전두엽 입력은 밸런스에 관계없이 반응을 억제한다.[22]

측좌핵은 도구적 학습에 필수적이지도 충분하지도 않지만, 조작은 도구적 학습 과제에 대한 수행 능력에 영향을 미칠 수 있다. 측좌핵 병변의 효과가 나타나는 한 가지 과제는 파블로프-도구적 전이(PIT)인데, 특정 또는 일반적인 보상과 짝지어진 단서는 도구적 반응을 향상시킬 수 있다. 측좌핵의 중심부에 병변이 생기면 평가 절하 후의 수행 능력이 저하되고 일반 PIT의 효과가 억제된다. 반면, 껍질에만 병변이 생기면 특정 PIT의 효과만 저하된다. 이러한 차이는 각각 측좌핵 껍질과 측좌핵 중심부에서 소모적 및 식욕적 조건 반응을 반영하는 것으로 생각된다.[45]

배쪽 선조체에서는 D1-MSN과 D2-MSN 사이의 이분법이 관찰되었으며, 전자는 강화 및 운동성 향상과 관련이 있고, 후자는 혐오 및 운동성 감소와 관련이 있다. 이러한 구별은 전통적으로 측좌핵에도 적용될 것으로 가정되었지만, 약리학적 연구 및 광유전학 연구의 증거는 상반된다. 또한, 측좌핵 MSN의 하위 집단은 D1과 D2 MSN을 모두 발현하며, D1과 D2 수용체의 약리학적 활성화가 반드시 신경 개체군을 정확하게 활성화할 필요는 없다. 대부분의 연구에서는 D1 또는 D2 MSN의 선택적 광유전학적 자극이 운동 활동에 영향을 미치지 않는 것으로 나타났지만, 한 연구에서는 D2-MSN 자극으로 인한 기저 운동 감소가 보고되었다. 두 연구에서 D2-MSN 활성화로 코카인의 강화 효과가 감소했다고 보고된 반면, 한 연구에서는 효과가 없다고 보고했다. 측좌핵 D2-MSN 활성화는 PIT로 평가한 동기 부여를 향상시키는 것으로도 보고되었으며, D2 수용체 활성은 VTA 자극의 강화 효과에 필요하다.[46] 2018년 연구에 따르면 D2 MSN 활성화는 복측 창백을 억제하여 VTA를 억제 해제함으로써 동기 부여를 향상시켰다고 보고했다.[47]

4. 2. 혐오

측좌핵 내 D1형 MSN의 활성화는 보상과 관련이 있는 반면, 측좌핵 내 D2형 MSN의 활성화는 혐오를 촉진한다.[51]

4. 3. 서파 수면

아데노신 A2A 수용체를 공동 발현하는 측좌핵 겉질의 간접 경로(D2형) 뉴런은 활성화되면 서파 수면을 촉진한다.[52][53][54] 2017년 말, 광유전학 및 화학유전학 방법을 활용한 설치류 연구에서 측좌핵 중심부의 간접 경로(D2형) 중간 가시 뉴런이 복측 창백으로 투사되며, 아데노신 A2A 수용체를 공동 발현하며 서파 수면 조절에 관여한다는 사실이 밝혀졌다.[52][53][54][55] 특히, 이러한 간접 경로 측좌핵 중심부 뉴런의 광유전학적 활성화는 서파 수면을 유도하고, 동일한 뉴런의 화학유전학적 활성화는 서파 수면 에피소드의 횟수와 지속 시간을 증가시킨다.[53][54][55] 반면, 이러한 측좌핵 중심부 뉴런의 화학유전학적 억제는 수면을 억제한다.[53][54] 아데노신 A2A 수용체를 발현하는 측좌핵 껍질의 D2형 중간 가시 뉴런은 서파 수면 조절에 아무런 역할을 하지 않는다.[53][54]

5. 임상적 의의

미국 뉴욕주립대 연구팀과 백야드브레인스(Backyard Brains)사 등은 뇌의 보상 시스템을 조작하여 살아있는 생물체(쥐, 바퀴벌레 등)를 원격으로 제어하는 실험에 성공했다.[68][69] 그러나 일부 과학자들은 이러한 실험이 윤리적으로 타당하지 않다는 입장을 보이고 있다.

중독 치료 및 정신 질환 치료를 위해 측좌핵에 고주파 절제술을 시행하기도 했으나, 결과는 결정적이지 않고 논란의 여지가 있다.

5. 1. 중독

기저핵의 도파민 시스템이 알려져 있지만, 측좌핵 역시 도파민 시스템을 가진 신경핵으로 잘 알려져 있다. 측좌핵을 중심으로 하는 도파민 시스템의 활성화는 보상 시스템과 관련이 있다.

만성적인 약물 사용으로 인한 중독의 현재 모델은 중피-변연계 투사에서 유전자 발현의 변화를 포함한다.[12][56][57] 이러한 변화를 일으키는 가장 중요한 전사 인자는 ΔFosB, 고리형 아데노신 일인산 (cAMP) 반응 요소 결합 단백질 (CREB), 핵 인자 카파 B (NFκB)이다.[12] ΔFosB는 중독에서 가장 중요한 유전자 전사 인자인데, 그 이유는 바이러스 벡터 또는 핵 측좌핵에서 유전자 과발현이 약물 중독에서 나타나는 많은 신경 적응 및 행동 효과(예: 자가 투여 및 보상 민감화)에 대해 필수적이고 충분하기 때문이다.[12][25][58] ΔFosB 과발현은 알코올 (에탄올), 칸나비노이드, 코카인, 메틸페니데이트, 니코틴, 오피오이드, 펜시클리딘, 프로포폴, 대체 암페타민 등의 중독과 관련이 있다.[12][56][58][59][60] 측좌핵 ΔJunD 발현의 증가는 만성적인 약물 남용에서 나타나는 대부분의 신경 변화(즉, ΔFosB에 의해 매개되는 변화)를 감소시키거나, 큰 증가와 함께 차단할 수도 있다.[12]

ΔFosB는 또한 맛있는 음식, 성행위, 운동과 같은 자연적인 보상에 대한 행동 반응을 조절하는 데 중요한 역할을 한다.[12][61] 남용 약물과 마찬가지로 자연적인 보상은 측좌핵에서 ΔFosB를 유도하며, 이러한 보상의 만성적인 획득은 ΔFosB 과발현을 통해 유사한 병리학적 중독 상태를 초래할 수 있다.[12][61][62] 결과적으로 ΔFosB는 자연적 보상에 대한 중독에도 관련된 핵심 전사 인자이다;[12][61][62] 특히 측좌핵의 ΔFosB는 성적 보상의 강화 효과에 매우 중요하다.[61] 자연적 보상과 약물 보상 간의 상호 작용에 대한 연구에 따르면 정신 자극제와 성적 행동은 측좌핵에서 ΔFosB를 유도하는 유사한 생체 분자 메커니즘에 작용하며 ΔFosB를 통해 매개되는 교차 민감화 효과를 가진다.[62][63]

약물 보상과 유사하게, 비약물 보상도 NAcc 껍질에서 세포 외 도파민의 수준을 증가시킨다. 약물 유도 도파민 방출은 일반적으로 습관화되지 않는다(즉, 약물 내성의 발달: 반복적인 약물 노출의 결과로 미래의 약물 노출로부터 도파민 방출 감소). 반대로, NAcc 껍질과 핵심에서 도파민 방출을 유도하는 약물에 반복적으로 노출되면 일반적으로 민감화가 발생한다(즉, 반복적인 약물 노출의 결과로 미래의 약물 노출로부터 NAcc에서 방출되는 도파민의 양이 증가한다). 반복적인 약물 노출 후 NAcc 껍질에서 도파민 방출의 민감화는 자극-약물 연관성을 강화하는 역할을 한다(즉, 약물 사용이 환경 자극과 반복적으로 짝을 이룰 때 발생하는 고전적 조건화). 이러한 연관성은 소멸에 덜 취약해진다(즉, 약물 사용과 환경 자극 간의 이러한 고전적으로 조건화된 연관성을 "학습 해제"하는 것이 더 어려워진다). 반복적인 짝짓기 후에 이러한 고전적으로 조건화된 환경 자극(예: 약물 사용과 자주 짝을 이루는 맥락 및 객체)은 종종 약물 사용의 2차 강화제 역할을 하는 약물 단서가 된다(즉, 이러한 연관성이 확립되면, 짝을 이룬 환경 자극에 노출되면 약물을 사용하려는 갈망 또는 욕구가 발생한다).[27][64]

약물과 대조적으로, 많은 유형의 보상적인 비약물 자극에 의한 NAcc 껍질의 도파민 방출은 반복적인 노출 후에 일반적으로 습관화된다(즉, 보상적인 비약물 자극에 대한 미래의 노출로부터 방출되는 도파민의 양은 일반적으로 해당 자극에 반복적으로 노출된 결과로 감소한다).[27][64]

측좌핵은 보상, 쾌감, 중독, 공포에 중요한 역할을 하는 것으로 여겨진다.[71]

복측피개영역으로부터의 도파민성 입력은 측좌핵의 신경 활동을 조절한다고 생각된다. 모르핀 등은 복측피개영역에서 도파민 신경을 자극하여 측좌핵으로 투사하는 신경(A10 신경)의 말단에서 도파민의 분비를 촉진하고, 시냅스 간극의 도파민이 증가함으로써 시냅스 후 세포가 비생리적인 흥분 상태가 되어, 모르핀 섭취자는 "무엇과도 바꿀 수 없는 행복감"을 느끼고, 의존 중 정신적 의존은 이 기전으로 형성된다. 한편 중독성이 높은 약물이라도 코카인이나 암페타민 등은 측좌핵에서 주로 시냅스 전 세포에 작용한다. 메틸페니데이트나 코카인은 시냅스 전 세포에 의한 도파민의 재흡수를 억제하여, 도파민 농도의 상승을 일으킨다.

암페타민이나 메스암페타민 등의 각성제는 도파민의 재흡수 경로에서 역행성으로 시냅스 전 세포에 침투하여, 도파민의 생성을 항진시키고, 재흡수 경로의 흐름을 역전시켜, 거기에서도 시냅스 간극에 도파민이 분비되는 비생리학적인 현상을 일으킨다(생리적인 재흡수는 발생하지 않음). 또한 불필요한 도파민을 분해하고, 도파민 작용의 안정화에 기여하는 모노아민 산화 효소(MAO)의 작용을 억제한다. 이러한 효과로 인해, 도파민 양의 조절 기전이 부분적으로 기능하지 않게 된다. 이처럼 도파민을 증가시킴으로써 중독 작용을 가진다. 메틸페니데이트(치료약)는 측좌핵에서 도파민을 분비시켜, 보상계의 도파민 충족에 의해 충동성을 억제한다(단, 적극성도 억제한다).

5. 2. 우울증

2007년 4월, 두 연구팀은 심각한 임상적 우울증 치료를 위해 뇌 심부 자극술을 사용하고자 측좌핵에 전극을 삽입했다고 보고했다.[65] 2010년에는 측좌핵 뇌 심부 자극술이 전기 충격 요법과 같은 다른 치료에 반응하지 않는 환자의 50%에서 우울증 증상을 감소시키는 데 성공했다는 실험 결과가 보고되었다.[66]

5. 3. 강박 장애

기저핵의 도파민 시스템과 함께 측좌핵은 보상 시스템과 관련된 신경핵으로 잘 알려져 있다.

5. 4. 위약 효과

측좌핵(NAcc)의 활성화는 사용자가 위약을 투여받을 때 약물의 효과를 기대할 때 발생하는 것으로 나타났으며, 이는 측좌핵이 위약 효과에 기여하는 역할을 한다는 것을 시사한다.[9][70]

6. 윤리적 문제 (로봇 쥐)

미국의 뉴욕주립대 연구팀과 백야드브레인스(Backyard Brains)사 같은 기업들은 뇌 보상 시스템을 조작하여 살아있는 쥐나 바퀴벌레 같은 생물체를 원격으로 제어하는 실험을 성공적으로 진행했다. 한편, 일부 과학자들은 이러한 실험이 윤리적으로 옳지 않다는 입장을 밝히고 있다.

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