프로드러그

3. 목적

프로드러그는 약물의 효능을 개선하거나 단점을 보완하기 위해 다양한 목적으로 개발 및 활용된다. 주요 목적은 다음과 같다.

# 작용의 지속화: 약효가 더 오래 유지되도록 한다.

# 지용성 증대: 약물이 세포막 등을 더 쉽게 통과하여 흡수율을 높인다.

# 부작용 및 독성의 경감: 약물이 특정 표적에 도달하기 전까지 비활성 상태를 유지하여 원치 않는 부작용이나 독성을 줄인다.

# 안정화: 약물이 분해되거나 변질되는 것을 막아 안정성을 높인다.

# 맛 또는 냄새 개선: 복용 시 불쾌감을 주는 맛이나 냄새를 개선하여 복약 순응도를 높인다.

# 생체이용률 개선: 특히 경구 투여 시 소화관에서의 흡수율을 높여 약물이 체내에서 효과적으로 사용될 수 있도록 한다.

이러한 목적 중 작용 지속화, 지용성 증대, 안정화, 생체이용률 개선(1, 2, 4, 6)은 약물의 흡수, 분포, 대사, 배설 과정(ADME)을 최적화하는 전략을 통해 달성되는 경우가 많다.

부작용 및 독성 경감(3)은 특히 암 화학요법 분야에서 중요한 목표이다. 프로드러그 전략은 약물이 의도된 표적 세포(예: 암세포)에 도달했을 때만 활성화되도록 설계하여, 정상 세포에 대한 손상을 최소화하고 약물의 선택성을 높인다. 이를 타겟팅이라고 한다. 예를 들어, 저산소 상태의 암세포를 표적으로 하는 프로드러그는 암세포 내에 풍부한 환원 효소에 의해 활성 세포 독성 형태로 변환된다. 활성화 전 형태는 독성이 낮기 때문에 건강한 정상 세포에 대한 손상을 줄여 부작용을 경감시키는 효과를 가져온다.^[2]

과거 항히스타민제인 테르페나딘은 심각한 부작용 위험으로 시장에서 퇴출되었으나, 이것이 체내에서 활성 대사 산물인 펙소페나딘으로 전환되는 프로드러그임이 밝혀졌다. 펙소페나딘은 테르페나딘과 같은 부작용 위험이 없어 안전하게 대체 약물로 사용될 수 있었다. 이는 프로드러그 전략을 통해 부작용을 경감시킨 대표적인 사례이다. 반면, 또 다른 항히스타민제인 로라타딘 역시 활성 대사 산물인 데스로라타딘의 프로드러그이지만, 로라타딘 자체의 부작용 위험이 크지 않아 현재 로라타딘과 데스로라타딘 모두 시판되고 있다.^[9]

4. 의약품 설계에서의 위치

합리적 의약품 설계 과정에서는 신규 화학 물질의 구조를 조작하여 생체 이용률을 개선하는 데 프로드러그 전략이 활용된다. 이를 위해서는 약물이 체내에서 거치는 주요 대사 경로와 흡수를 개선하기 위한 화학적 특성을 파악하는 것이 중요하다.

그러나 의도치 않게 프로드러그가 사용되는 경우도 있다. 특히 우연한 발견으로 개발된 의약품 중에서는, 처음에는 활성을 나타낸다고 여겨졌던 화합물이 나중에 상세한 대사 연구를 통해 프로드러그였다고 밝혀지는 경우가 있다.

예를 들어, 최초의 합성 항균제인 아르스페나민은 1909년 파울 에를리히의 실험실에서 하타 사하치로에 의해 발견되었는데, 이 약물은 체내에서 활성 형태로 전환되어야 비로소 항균 효과를 나타낸다.^[7][8] 최초의 설파제인 프론토실 역시 1932년 게르하르트 도마크에 의해 발견되었으며, 체내에서 분해되어 활성 분자인 설파닐아미드를 방출해야 효과를 보인다.^[2] 잘 알려진 아스피린(아세틸살리실산) 또한 1897년 바이엘의 펠릭스 호프만이 개발한 살리실산의 합성 프로드러그이다.^[7][8]

비교적 최근의 항히스타민제 개발에서도 프로드러그 전략이 중요한 역할을 했다. 최초의 비진정성 항히스타민제인 테르페나딘은 심각한 부작용 위험 때문에 시장에서 퇴출되었으나, 연구 결과 활성 분자인 펙소페나딘의 프로드러그임이 밝혀졌다. 펙소페나딘은 모체 약물과 같은 부작용 위험이 없어 안전한 대체 약물로 시장에 출시될 수 있었다. 또 다른 비진정성 항히스타민제인 로라타딘은 활성 대사 산물인 데스로라타딘의 프로드러그인데, 이 경우 모체 약물인 로라타딘 자체에는 심각한 부작용이 없어 로라타딘과 데스로라타딘 모두 현재 시판되고 있다.^[9]

5. 화학 구조 변환

약물을 프로드러그로 전환하는 과정은 주로 약물의 화학 구조를 바꾸는 방식으로 이루어진다. 다양한 치환기를 이용한 화학적 변형이 가능하지만, 가장 흔한 예는 카르복실기나 수산기를 가진 화합물을 에스테르로 만드는 것이다. 이러한 에스테르화는 약물의 지용성을 높여 체내 흡수성을 개선하는 효과를 가져온다.

이렇게 만들어진 에스테르 결합은 간과 같은 조직에 존재하는 효소인 에스테라아제에 의해 쉽게 분해된다. 이 과정을 통해 원래의 활성 형태 약물이 방출되어 약효를 나타내게 된다.

대표적인 예로 헤로인을 들 수 있다. 헤로인은 모르핀에 존재하는 2개의 수산기를 아세틸화하여 만든 화합물이다. 이러한 구조 변경은 모르핀이 뇌로 더 쉽게 이동하도록 만들어 약효 발현을 돕는다. 또 다른 예로는 살리실산을 아세틸화하여 만든 아스피린이 있다.^[7][8]

프로드러그화는 이처럼 약물의 화학 구조 자체를 변환하는 것을 의미하며, 단순히 투여 방식(예: 알약에서 주사제로)을 바꾸는 것은 포함되지 않는다.

6. 분류

프로드러그는 신체가 프로드러그를 최종 활성 약물 형태로 변환하는 방식, 즉 생체 활성화가 일어나는 위치에 따라 크게 두 가지 주요 유형으로 분류할 수 있다.^[10]

• 제1형 프로드러그: 세포 내부(세포 내)에서 생체 활성화된다. 활성화 위치에 따라 치료 표적 세포/조직에서 활성화되는 제IA형과 간, 위장관 점막 세포, 폐 등 대사 조직에서 활성화되는 제IB형으로 나뉜다.^[10][11] 자세한 내용은 제1형 프로드러그 섹션 참조.
• 제2형 프로드러그: 세포 외부(세포 외)에서 생체 활성화된다. 주로 소화액이나 신체의 순환계(특히 혈액)와 같은 세포 외 환경에서 활성화된다. 활성화 위치에 따라 위장관(GI)액에서 활성화되는 제IIA형, 전신 순환 및 기타 세포 외액 구획에서 활성화되는 제IIB형, 치료 표적 조직/세포 근처에서 활성화되는 제IIC형으로 나뉜다.^[10][11] 자세한 내용은 제2형 프로드러그 섹션 참조.

6. 1. 제1형 프로드러그

제IA형 프로드러그는 약효가 필요한 표적 조직이나 세포 내에서 직접 활성화된다. 반면, 제IB형 프로드러그는 주로 간, 위장관 점막 세포, 폐와 같은 대사 활동이 활발한 조직에서 활성화된 후, 활성 형태의 약물이 표적 부위로 이동하여 작용한다. 많은 항균제와 화학요법제(예: 5-플루오로우라실)가 제1형 프로드러그에 해당한다.

또한, 프로드러그는 여러 하위 유형의 특성을 동시에 가질 수 있으며, 이를 혼합형 프로드러그라고 한다. 예를 들어, 표적 세포와 대사 조직 양쪽에서 동시에 생체 활성화되는 프로드러그는 "IA/IB형"으로 분류될 수 있다. HMG-CoA 환원효소 억제제나 일부 화학요법제가 여기에 해당한다.^[11][12]

6. 2. 제2형 프로드러그

제IIA형은 위장관액 환경에서, 제IIB형은 전신 순환 또는 다른 세포 외액 구획에서, 제IIC형은 치료 표적 조직이나 세포 근처에서 주로 에스테라제나 포스파타제와 같은 일반적인 효소 또는 표적 지향 효소에 의해 활성화된다.

프로드러그 중에는 여러 하위 유형의 특성을 동시에 가지는 혼합형 프로드러그도 존재한다. 예를 들어, 위장관액에서 1차 활성화된 후 표적 세포 내에서 2차 활성화되는 약물은 'IIA-IA형'으로 분류하며, 테노포비르 디소프록실이 이에 해당한다.^[11][12] 많은 ADEPT, VDEPT, GDEPT 및 나노입자 기반 약물 전달 시스템은 이러한 순차적 혼합형 프로드러그의 예시가 될 수 있다.^[11][12]

6. 3. 혼합형 프로드러그

• 병렬 혼합형: 여러 부위에서 동시에 생체 활성화되는 경우이다. 예를 들어, 표적 세포(제IA형)와 대사 조직(제IB형) 양쪽에서 활성화되는 프로드러그는 "IA/IB형"으로 표기한다. HMG Co-A 환원 효소 억제제나 일부 화학 요법제가 여기에 해당한다. 표기 시에는 슬래시 기호 " / "를 사용한다.^[11][12]
• 순차 혼합형: 순차적인 단계를 거쳐 여러 부위에서 생체 활성화되는 경우이다. 예를 들어, 먼저 위장관(제IIA형)에서 활성화된 후 전신 순환을 거쳐 표적 세포 내(제IA형)에서 최종적으로 활성화되는 프로드러그는 "IIA-IA형"으로 표기한다. 테노포비르 디소프록실이 대표적인 예시다. 표기 시에는 대시 기호 " - "를 사용하여 병렬 혼합형과 구분한다.^[11][12]

7. 프로드러그의 예시

역사적으로 의약품에 사용된 많은 허브 추출물에는 활성 성분의 배당체(당 유도체)가 포함되어 있으며, 이는 장에서 가수분해되어 활성적이고 생체 이용 가능한 아글리콘을 방출한다. 예를 들어, 버드나무 껍질에서 발견되는 살리신은 β-D-글루코피라노사이드로, 에스테라제에 의해 분해되어 살리실산을 방출한다. 아스피린, 즉 아세틸살리실산은 1897년 바이엘의 펠릭스 호프만이 처음 합성한 살리실산의 프로드러그이다.^[7][8] 반면 코데인과 모르핀의 경우, 투여된 약물이 효소에 의해 생체 활성화되어 원래 화합물보다 더 강력한 당 유도체(모르핀-글루쿠론산염)를 형성하기도 한다.^[2]

최초의 합성 항균제인 아르스페나민은 1909년 파울 에를리히 연구실의 하타 사하치로가 발견했으며, 체내에서 활성 형태로 전환되어야 비로소 세균에 독성을 나타낸다. 마찬가지로, 최초의 설파제인 프론토실(1932년 게르하르트 도마크 발견) 역시 체내에서 분해되어 활성 분자인 설파닐아미드를 방출해야 효과를 발휘한다. 이후 많은 프로드러그 사례가 확인되었다.

항히스타민제 테르페나딘은 심각한 부작용 위험 때문에 시장에서 퇴출되었으나, 이것이 활성 분자인 펙소페나딘의 프로드러그임이 밝혀졌다. 펙소페나딘은 테르페나딘과 같은 부작용 위험이 없어 안전한 대체 약물로 시판될 수 있었다. 또 다른 항히스타민제인 로라타딘은 데스로라타딘의 프로드러그이며, 데스로라타딘이 항히스타민 효과의 상당 부분을 담당한다. 하지만 로라타딘 자체는 테르페나딘과 같은 부작용이 없어 로라타딘과 활성 대사 산물인 데스로라타딘 모두 현재 시판되고 있다.^[9]

전 세계적으로 시판되는 의약품의 약 10%는 프로드러그로 간주될 수 있다. 2008년 이후 미국 식품의약국(FDA)은 최소 30개의 프로드러그를 승인했다.^[1] 2015년에는 7개, 2017년에는 6개의 프로드러그가 승인되었다. 최근 승인된 프로드러그의 예로는 다비가트란 에텍실레이트 (2010년), 가바펜틴 에나카르빌 (2011년), 소포스부비르 (2013년), 테디졸리드 포스페이트 (2014년), 이사부코나조늄 (2015년), 아리피프라졸 라우록실 (2015년), 셀렉시파그 (2015년), 라타노프로스텐 부노드 (2017년), 벤즈히드로코돈 (2018년), 토지나메란 (2020년), 세르덱스메틸페니데이트 (2021년) 등이 있다.

다음은 프로드러그와 해당 활성 대사체의 예시이다 (프로드러그 → 활성 대사체 순).

• 가수 분해에 의해 활성화되는 프로드러그
• 오셀타미비르 (타미플루) → 오셀타미비르카르복시레이트 (에틸 에스터 가수분해 및 탈인산화)
• 에날라프릴 → 에날라프릴라트 (에스터 가수분해 효소)
• 발라시클로비르 → 아시클로비르 (에스터 가수분해 효소)
• Fosamprenavir|포스암프레나비르^eng → amprenavir|암프레나비르^eng
• 실로시빈 → 실로신
• 헤로인 → 모르핀 (에스터 가수분해 효소)
• 클로람페니콜 숙신산 에스터 → 클로람페니콜 (순수 클로람페니콜은 물에 잘 녹지 않아 정맥 주사용 프로드러그로 사용됨)
• 디피베프린 → 에피네프린 (녹내장 치료제로 국소 투여)
• 리스덱스암페타민 → 덱스트로암페타민 (암페타민의 D형 이성질체) (펩타이드 결합 가수분해)

• DOPA 탈탄산효소에 의해 활성화되는 프로드러그
• 레보도파 → 도파민

• 사이토크롬 P450 효소에 의해 대사되는 프로드러그
• 코데인 → 모르핀 (CYP2D6, 탈메틸화)
• 프리미돈 → 페노바르비탈 (주 생성물), 페닐에틸말로닐아미드 (부 생성물)
• 리스페리돈 → 팔리페리돈 (CYP2D6, 수산화)

• 기타 (일본 미승인 예시 포함)
• 몰시도민 → SIN-1 → 산화 질소 (일본에서는 승인되지 않음)

8. 암 표적 프로드러그

프로드러그 전략은 의도한 표적에 대한 약물의 선택성을 향상시키는 데 사용될 수 있다(타겟팅). 이는 많은 암에 대한 화학요법 약물에서 볼 수 있는 접근 방식으로, 부작용과 독성을 줄이는 데 중요한 역할을 한다.

저산소 상태의 암 세포를 표적으로 하는 프로드러그는 이러한 타겟팅 전략의 대표적인 예이다. 저산소 상태의 암 세포 내에는 다량의 환원 효소가 존재하는데, 이 효소를 이용하여 프로드러그를 세포 독성을 가진 활성 형태로 변환시킨다. 활성화되기 전의 프로드러그 형태는 세포 독성이 낮기 때문에, 건강한 정상 세포를 손상시킬 가능성을 현저히 줄여 결과적으로 약물의 부작용을 경감시킬 수 있다.

참조

_[1] 간행물 The expanding role of prodrugs in contemporary drug design and development 2018-08
_[2] 서적 Pharmacology: Principles and Practice Academic Press 2009
_[3] 간행물 The design and development of fesoterodine as a prodrug of 5-hydroxymethyl tolterodine (5-HMT), the active metabolite of tolterodine
_[4] 간행물 Prodrugs. Do they have advantages in clinical practice? 1985-05
_[5] 간행물 Glossary of terms used in medicinal chemistry (IUPAC Recommendations 1998)
_[6] 간행물 Terminology for biorelated polymers and applications (IUPAC Recommendations 2012) http://pac.iupac.org[...] 2013-07-29
_[7] 간행물 The discovery of aspirin: a reappraisal
_[8] 서적 Acetylsalicylic acid https://books.google[...] Wiley
_[9] 웹사이트 New Medicines on the Market: Desloratadine. http://www.ukmi.nhs.[...] UK Medicines Information Pharmacists Group 2001-06
_[10] 간행물 A New Classification of Prodrugs: Regulatory Perspectives 2009-10
_[11] 간행물 Regulatory perspectives of Type II prodrug development and time-dependent toxicity management: nonclinical Pharm/Tox analysis and the role of comparative toxicology https://zenodo.org/r[...] 2007-07
_[12] 간행물 A New Classification of Prodrugs: Regulatory Perspectives 2009-10
_[13] 간행물 プロドラッグ
_[14] 간행물 Regulatory perspectives of Type II prodrug development and time-dependent toxicity management: Nonclinical Pharm/Tox analysis and the role of comparative toxicology