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항구토제

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목차

1. 개요

항구토제는 구토를 억제하는 데 사용되는 약물이다. 구토 중추의 자극을 조절하여 효과를 나타내며, 다양한 원인에 의해 유발되는 구토를 억제하기 위해 여러 종류의 항구토제가 사용된다. 항히스타민제, 무스카린 수용체 길항제, D2 수용체 길항제, 5-HT3 수용체 길항제, NK1 수용체 길항제, 다중 수용체 표적 항정신병약, GABA-A 수용체 작용제, CB1 수용체 작용제, 합성 부신피질 호르몬 등이 있으며, 멀미, 임신 중 입덧, 암 치료, 수술 후 메스꺼움 등에 사용된다.

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항구토제

2. 약리

항구토제는 뇌간에 위치한 구토 중추의 자극을 다양한 경로로 제어하여 구토를 억제한다. 구토 중추는 신체적, 화학적, 정신적 자극에 의해 활성화될 수 있다.

항구토제는 작용 기전에 따라 다음과 같이 분류할 수 있다.

2. 1. 구토 중추 자극 요인

다음은 구토 중추를 자극하는 요인들이다.[27][29][30]

  • 물리적·기계적 요인
  • * 혀 뿌리 자극
  • * 위장 팽창 (과식·과음, 장 폐쇄 등)
  • * 뇌압 상승 (뇌출혈, 뇌종양 등)
  • 화학적 요인
  • * 약물 (세포 독성 물질(항암제 등), 항우울제, 니코틴 등)
  • * 대사 이상 (임신 오조, 신부전, 간부전 등)
  • 평형 감각·시각·후각적 요인
  • * 멀미 (흔들림)
  • * 불쾌한 광경
  • * 부패·오물 냄새
  • 정신적 요인
  • * 과거 구토 경험 상기
  • * 혐오감

2. 2. 구토 억제제의 작용 기전

구토 억제는 다양한 경로를 통해 구토 중추의 자극을 제어함으로써 달성된다[28]。 구토 억제제는 구토 중추에 이르는 신경 전달 경로를 차단하거나, 구토 중추에서의 자극을 억제하거나 촉진하는 방식으로 작용한다. 더 전문적으로 설명하면, G 단백질 결합 수용체 또는 리간드 개폐형 이온 채널[26]의 억제나 작동을 통해 구토 중추 또는 전달 경로상에서 자극을 조정하는 것이다.

멀미는 과도한 흔들림으로 인해 신체의 평형 감각이 혼란해져서 발생한다. 멀미에 따른 메스꺼움, 구토는 전정 기관의 아세틸콜린 및 히스타민 작용성 뉴런 활동이 연수의 일부인 화학 수용체 방아쇠대(CTZ)를 통해 구토 중추를 자극하여 발생한다[29][31]。 멀미약 성분인 디펜히드라민(1세대 항히스타민제)은 구토 중추의 히스타민 수용체 H1 수용체에 결합하여 히스타민의 시냅스 간 이동을 억제함으로써 구토 중추 자극을 억제한다[31][32]。

항암제 치료에 따른 메스꺼움·구토(CINV) 억제에는 그라니세트론과 같은 5-HT3 수용체 길항제가 이용된다. 항암제는 세로토닌 방출을 일으키고, 방출된 세로토닌은 장(점막의 크롬친화세포)에서 미주 신경을 자극한다. 이 미주 신경 자극이 최후야를 거쳐 구토 중추에 전달되어 메스꺼움과 구토가 발생한다[29]。 5-HT3 수용체 길항제는 주로 장에 존재하는 미주 신경 말단의 5-HT3 수용체와 결합하여 전달 경로 시작 부분에서 자극을 억제한다[26][33][34]。

미국에서 CINV의 진토제로 승인된 드로나비놀(칸나비노이드)은 구토 중추에서 CB1 수용체의 작용을 활성화[35]시켜 구토를 억제하는 CB1 수용체 작용제이다.

동물 실험 단계이긴 하지만, 오피오이드는 저용량에서는 메스꺼움·구토를 유발하지만 고용량에서는 억제하는 것으로 알려져 있다[36]。

2. 3. 자극 전달 경로

구토 억제는 다양한 경로를 통해 구토 중추의 자극을 제어함으로써 달성된다[28]。 구토 중추를 자극하는 요인은 다음과 같다[27][29][30]。

  • 물리적·기계적인 요인
  • * 혀 뿌리 등의 자극
  • * 위장의 팽창 (과식·과음, 장 폐쇄 등)
  • * 뇌압의 상승 (뇌출혈, 뇌종양 등)
  • 화학적인 요인
  • * 약물 (세포 독성 물질(항암제 등), 항우울제, 니코틴 등)
  • * 대사 이상 (임신 오조, 신부전, 간부전 등)
  • 평형 감각·시각·후각적인 요인
  • * 멀미 (흔들림)
  • * 불쾌한 광경
  • * 부패·오물 냄새
  • 정신적인 요인
  • * 과거 구토 경험의 상기
  • * 혐오감


이러한 요인들은 뉴런의 활동을 유발하여, 전달 경로를 거쳐 구토 중추를 자극한다. 진토제는 구토 중추에 이르는 특정 전달 경로를 차단하거나, 구토 중추에서의 자극을 억제·촉진하는 방식으로 작용한다. 전문적으로는, G 단백질 결합 수용체 또는 리간드 개폐형 이온 채널[26]의 억제·작동을 통해 구토 중추 또는 전달 경로상에서 자극을 조절한다.

자극 전달 경로와 각 경로에 영향을 미치는 수용체의 종류에 대한 이해는 연구자에 따라 다를 수 있다.

2. 4. 메스꺼움/구토 기전 관련 추가 정보

메스꺼움/구토 기전은 아직 완전히 밝혀지지 않은 부분이 있다. 예를 들어, 혈압 저하로 인해 메스꺼움/구토가 생기는 경우가 있지만, 이 기전은 충분히 설명되지 않았다.[30] 또한, 덱사메타손(합성 부신피질호르몬제)과 같이, 암 화학 요법의 임상에서 유효성이 널리 인정되고 있지만, 작용 기전이 명확하다고 할 수 없는 것도 있다.[26][29]

메스꺼움은 구토에 비해, 그 메커니즘의 해명이 진전되지 않았다.[37] 자극을 받은 구토 중추에서 대뇌피질 등의 상위 중추로 자극이 전달됨으로써 생긴다고 생각되고 있다.[29][36]

3. 구토 억제제의 사용

구토 억제제는 다음과 같은 다양한 상황에서 사용된다.


  • 멀미: 과도한 흔들림으로 인해 신체의 평형 감각에 혼란이 생겨 발생한다.
  • 임신 중 입덧: 일본에서는 경증 입덧에 구토 억제제를 처방하지 않았으나, 중증 입덧(임신오조)의 경우 제한적인 약물 요법을 사용했다. 일본 산부인과학회는 후생노동성에 숙신산 독시라민/염산 피리독신 배합제의 승인을 요구하고 있다.
  • 암 치료: 암 화학 요법·방사선 요법에 따른 구역·구토는 구토 억제제 사용의 중요한 적응증이다. 관련 학회 가이드라인에서는 사용되는 항암제의 구토 유발성과 구역·구토 발생 시기 등을 고려하여 구토 억제제를 선택한다.
  • 수술 후: 수술 후 메스꺼움 및 구토(PONV)와 관련하여, 마취 관련 학회가 가이드라인을 제정하여 구토 억제제 선택을 실시하고 있다. PONV 발생 위험 판단에는 환자 특성(성별, 흡연 여부, 과거 PONV·멀미 유무)을 지표로 한다.
  • 완화 치료: 완화 치료에서의 메스꺼움 및 구토에 대해서는, 일본완화의료학회가 각종 가이드라인에서 진토제 선택·추천을 실시하고 있지만, 모두 암 관련 증상에 한정된다.

3. 1. 멀미

멀미는 과도한 흔들림으로 인해 신체의 평형 감각에 혼란이 생겨 발생한다. 메스꺼움과 구토는 평형 감각을 담당하는 전정 기관의 아세틸콜린 및 히스타민 작용성 뉴런이 연수의 일부(최후야, 화학 수용체 방아쇠대)를 통해 구토 중추를 자극하여 발생한다.[29][31]

멀미약 성분인 디펜히드라민(1세대 항히스타민제)은 구토 중추의 H1 히스타민 수용체에 결합하여 히스타민의 시냅스 이동을 억제함으로써 구토 중추 자극을 억제한다.[31][32]

3. 2. 임신 중 입덧

일본에서는 종래에 경증 입덧에 대한 구토 억제제 처방은 이루어지지 않았고, 중증 입덧(임신오조)으로 진단된 경우에만 제한적인 약물 요법이 선택되었다.[39][40] 일본 산부인과학회는 경증·중증을 불문하고 임신 시의 구역·구토에 대한 구토 억제제로, 미국·캐나다에서 승인된 숙신산 독시라민/염산 피리독신 배합제의 승인을 후생노동성에 요구하고 있다.[39]

3. 3. 암 치료

암 화학 요법·방사선 요법에 따른 구역·구토는 구토 억제제 사용의 중요한 적응증이다.[42] 국내외 관련 학회가 제정한 가이드라인에서는 사용되는 항암제의 구토 유발성(약물 투여 후 24시간 이내에 발생하는 구역·구토의 비율)과 구역·구토 발생의 시기·양상(급성·지연성·돌발성·예기성 등)을 고려하여 구토 억제제를 선택한다.[42][43]

합성 부신피질 호르몬제, 5-HT3 수용체 길항제, NK1 수용체 길항제, D2 수용체 길항제, 벤조디아제핀 (GABAA 수용체 작용제)과 같은 약제를 단독 투여 또는 병용한다.[42] 이 중 합성 부신피질 호르몬제, 5-HT3 수용체 길항제, NK1 수용체 길항제의 3제 병용이 가장 강력한 구토 억제 작용을 나타낸다.[42][43] 방사선 요법에서는 치료 부위(전신, 상복부, 두개 등)에 따라 구토 억제 정도를 정한다.[43]

3. 4. 수술 후 및 완화 치료

수술 후 메스꺼움 및 구토(PONV)에 관해서는, 국내외 마취 관련 학회가 가이드라인을 제정하여 구토 억제제 선택을 실시하고 있다.[44][45] PONV의 요인으로는 오피오이드를 중심으로 한 마취, 수술에 따른 세포 조직 손상, 염증, 수술 소요 시간 등이 있다.[36] 또한, PONV 발생 개연성(리스크) 판단에는 환자 특성(성별, 흡연 여부, 과거 PONV·멀미 유무)을 지표로 한다.[44]

완화 치료에서의 메스꺼움 및 구토는, 국내에서는 일본완화의료학회가 각종 가이드라인에서 진토제 선택·추천을 실시하고 있지만, 모두 암 관련(암성 통증, 암 환자 소화기 증상)에 한정된다.[46] 해외에서는, 예를 들어 영국 국민보건서비스·스코틀랜드(NHS Scotland)에서 가이드라인을 공개하여 사례에 따른 구토 억제제 선택을 실시하고 있다.[47]

4. 종류

항구토제에는 다양한 종류가 있으며, 작용 기전, 적응증, 제형에 따라 구분된다.


  • 5-HT3 수용체 길항제: 중추신경계와 위장관의 세로토닌 수용체를 차단하여 수술 후 및 세포 독성 약물로 인한 메스꺼움 및 구토 치료에 사용된다. 돌라세트론(안제메트), 그라니세트론(카이트릴, 산쿠소), 온단세트론(조프란), 트로피세트론(세트로벨, 나보반), 팔로노세트론(알록시) 등이 있으며, 정제, 주사, 경피 패치 등 다양한 형태로 투여할 수 있다.
  • 도파민 길항제: 뇌간에 작용하여 암, 방사선병, 아편유사제, 세포 독성 약물 및 전신 마취와 관련된 메스꺼움 및 구토 치료에 사용된다. 아미설프라이드(Barhemsys), 돔페리돈(모틸리움), 드로페리돌, 올란자핀(자이프렉사), 할로페리돌, 알리자프라이드, 프로클로르페라진(콤파진, 스템진, 부카스템, 스테메틸, 페노틸), 클로르프로마진, 메토클로프라미드 등이 있다.
  • NK1 수용체 길항제: 아프레피탄트(엠end), 카소피탄트(연구 중), 롤라피탄트(바루비) 등이 있다.
  • 항히스타민제(H1 히스타민 수용체 길항제): 멀미, 임신 중 입덧, 아편유사제로 인한 메스꺼움 치료에 효과적이다. 시나리진, 시클리진, 디펜히드라민(베나드릴), 디멘히드리네이트(그라볼, 드라마민), 독실아민(본제스타, 유니솜), 미르타자핀(레메론), 메클리진(보니, 안티버트), 프로메타진(펜타진, 페너건, 프로마콧), 히드록시진(비스타릴) 등이 있다.
  • 칸나비노이드: 악액질, 세포 독성 메스꺼움 및 구토가 있는 환자 또는 다른 약물에 반응하지 않는 환자에게 사용된다. 대마초, 나빌론, 드로나비놀(마리놀/신드로스), 나빌론(세사메트) 또는 JWH 계열과 같은 일부 합성 칸나비노이드, 사티벡스 등이 있다.
  • 벤조디아제핀: 미다졸람(버시드), 로라제팜(아티반)
  • 항콜린제: 스코폴라민(히오신이라고도 함), 아트로핀
  • 스테로이드: 덱사메타손(데카드론)
  • 기타: 트리메토벤자마이드, 생강, 에메트롤, 프로포폴, 무시몰, 아즈와인


구토 억제는 다양한 경로를 통한 구토 중추의 자극을 제어함으로써 달성된다[28]。

구토 중추 자극 유발 요인은 다음과 같다[27][29][30]。

  • 물리적·기계적 요인: 혀 뿌리 등의 자극, 위장의 팽창 (과식·과음, 장 폐쇄 등), 뇌압의 상승 (뇌출혈, 뇌종양 등)
  • 화학적 요인: 약물 (세포 독성 물질(항암제 등), 항우울제, 니코틴 등), 대사 이상 (임신 오조, 신부전, 간부전 등)
  • 평형 감각·시각·후각적 요인: 멀미 (흔들림), 불쾌한 광경, 부패·오물 냄새
  • 정신적 요인: 과거 구토 경험의 상기, 혐오감


이러한 요인들이 뉴런 활동을 유발하여 전달 경로를 거쳐 구토 중추를 자극한다. 진토제는 구토 중추에 이르는 전달 경로를 차단하거나, 구토 중추에서의 자극을 억제·촉진하는 방식으로 작용한다.

항구토제는 내복약, 외용제, 주사제, 좌약 등 다양한 제형으로 제공된다.

4. 1. H1 수용체 길항제 (1세대)

H1 수용체 길항제(1세대)는 구토 중추에 있는 H1 수용체의 반응을 차단하여 구역질·구토를 억제한다.[29] 멀미는 과도한 흔들림으로 인해 신체의 평형 감각에 혼란이 발생하여 생긴다. 이때 발생하는 메스꺼움과 구토는 평형 감각을 담당하는 전정 기관의 아세틸콜린, 히스타민 작용성 뉴런이 연수의 화학 수용체 방아쇠대(CTZ)를 통해 구토 중추를 자극하여 발생한다.[29][31] 멀미약 성분인 디펜히드라민(1세대 항히스타민제)은 구토 중추의 히스타민 수용체 하위 유형인 H1 수용체에 결합하여 히스타민의 시냅스 간 이동을 억제함으로써 구토 중추 자극을 억제한다.[31][32]

H1 수용체 길항제(1세대)는 멀미, 입덧, 수술 후 구토 등에 사용된다.[29][42][44] 대표적인 약물로는 디펜히드라민, 프로메타진, 메클리진, 시클리진 등이 있다.

4. 2. 무스카린 수용체 길항제 (항콜린제)

Muscarinic receptor antagonist|무스카린 수용체 길항제영어(항콜린제)는 전정 신경핵에 대한 전정 입력과, 아마도 구토 중추에서 무스카린 수용체의 반응을 차단하여 구역질·구토를 억제한다.[26] 특히 M3와 M5의 각 서브타입에 해당하는 무스카린 수용체가 크게 영향을 미친다.[51] 주로 멀미, 수술 후에 사용된다. 대표적인 약물로는 스코폴라민, 디페니돌이 있다.[52]

4. 3. D2 수용체 길항제

뇌간에 존재하는 D2 수용체의 반응을 차단하여 구역질·구토를 억제한다.[29]

D2 수용체 길항제의 적응증은 다음과 같다.

  • 암 화학 요법
  • 방사선 요법
  • 수술 후
  • 소화기 이상
  • 약물 투여


D2 수용체 길항제에는 소화 운동 개선제로 분류되는 돔페리돈, 메토클로프라미드 외에 마취 보조제인 드로페리돌, 제1세대 항정신병약으로 분류되는 클로르프로마진, 할로페리돌 등이 있다.

4. 4. 5-HT3 수용체 길항제

장관의 미주 신경 종말에 분포하는 5-HT3 수용체의 반응을 차단하여 구역질·구토를 억제한다. 5-HT3 수용체 길항제의 작용점에 구토 중추, 최후야에서의 작용을 포함하는 견해도 있다[29]。
적응증:

  • 암 화학요법
  • 방사선 요법
  • 수술 후

품명:

메토클로프라미드는 5-HT3 수용체 길항 작용이 있으며, 고용량 투여로 유사한 길항 작용을 나타낸다고 한다[29][54]。

4. 5. NK1 수용체 길항제

NK1 수용체 길항제는 고립핵(연수의 일부)과 장관의 미주 신경 종말에 있는 NK1 수용체의 반응을 차단하여 구역질·구토를 억제한다.[55] NK1 수용체는 말초 신경에 널리 분포하며, 개의 구토 억제에서는 암 화학 요법에 따른 구토뿐만 아니라 바이러스 감염·수술 전 마취(히드로모르폰)에 따른 구토, 멀미에 대한 효과도 보고되고 있다.[26]

NK1 수용체 길항제의 적응증은 암 화학요법, 수술 후이다.[55]

대표적인 NK1 수용체 길항제로는 아프레피탄트, 포스아프레피탄트가 있다.[55]

4. 6. 다중 수용체 표적 항정신병약 (MARTA)

다중 수용체 표적 항정신병약(MARTA: Multi-acting Receptor Targeted Antipsychotics)은 제2세대 항정신병약(비정형 항정신병약)의 일부로, 추체외로 증상의 발현을 줄이는 것으로 알려져 있다.[56] 암 화학요법 임상에서 높은 효과를 보이고 있다.[42]

  • 작용 기전: D2, D4, 5-HT2A, 5-HT2C, 5-HT6, α1-아드레날린, H1, 무스카린 (M1〜M5) 등 다양한 수용체에 길항 작용 또는 역작용을 한다. 항구토 작용과 관련하여 H1, D2, 무스카린, 5-HT2C, 5-HT3 (약한 길항 작용) 수용체와의 관련성이 시사되지만,[57][58] 그 외 약리 작용은 아직 밝혀지지 않았다.
  • 적응증: 암 화학요법
  • 품명: 올란자핀, 페로스피론, 리세르돈

4. 7. GABA-A 수용체 작용제

GABAA 수용체 작용제는 불안을 억제하고 구토 중추에 대한 자극을 억제하여 구역질·구토를 억제한다. 다만, 대뇌 피질(불안·공포와 같은 감각적 인자의 발현 영역)에서 구토 중추로 자극이 전달되는 경로는 불분명하다.[29] 주로 암 화학 요법 중 심인성 구토에 사용되며, 로라제팜, 알프라졸람, 미다졸람과 같은 벤조디아제핀 계열 약물이 이에 속한다.

4. 8. CB1 수용체 작용제

뇌간의 일부(미주 신경 배측 복합체)와 대뇌 피질의 일부(섬 피질)에 존재하는 CB1 수용체를 작용시켜 구역질·구토를 억제한다.[26][59][60] 주로 암 화학 요법에 쓰이며, 드로나비놀이 이에 해당한다.

4. 9. 합성 부신피질 호르몬 (코르티코스테로이드)

합성 부신피질 호르몬(코르티코스테로이드)의 작용 기전은 명확하게 밝혀지지 않았으나, 임상에서 높은 효과가 확인되었다.[26][29] 암 화학 요법, 방사선 요법, 수술 후 발생하는 구역 및 구토 증상 완화에 사용된다.[26][29] 대표적인 약물로는 덱사메타손이 있다.

5. 기타

내관혈 또는 P6라고 불리는 경혈에 대한 자극으로 수술 후 오심 구토(PONV)를 억제하는 것이 임상에서 밝혀졌다.[44] 또한, 스피어민트, 페퍼민트, 생강, 노니 열매에 대해서도 구토 억제 작용이 있다는 보고가 있다.[44][63][64] 이 중 생강은 5-HT3 수용체 길항 작용을 갖는 성분(진저롤, 쇼가올, 갈라노락톤)과 M3 수용체 길항 작용을 갖는 성분(진저롤, 쇼가올)을 포함하고 있으며[65][66], PONV 억제에 대해 신뢰성 있는 통계 결과가 있다. 한편, 다소 신뢰성은 낮지만, 건조된 노니 열매의 추출물에도 PONV에 효과가 있다고 한다.[44]

참조

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