기형학
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1. 개요
기형학(Teratology)은 생명체의 발달 과정에서 발생하는 기형(선천성 질환)에 대해 연구하는 학문이다. 초기에는 신화적, 종교적 의미를 부여하며 기형의 원인을 탐구했고, 16세기 이후 인쇄술 발달과 함께 과학적 탐구가 시작되었다. 19세기에는 퀴비에와 조프루아의 논쟁을 통해 기형학의 기초가 다져졌으며, 20세기 초에는 진화론과의 연관성을 연구하며 신다윈주의의 근대적 종합을 통해 기형의 유전적 요인을 밝혀냈다. 현대 의학에서는 기형을 임상적으로 분류하고 원인을 규명하여 예방책을 마련하는 데 주력하며, 유전적 요인, 환경적 요인, 기형 발생 원리 등을 연구한다. 특히, 인간 임신과 관련된 의약품, 오락용 약물, 환경 노출 등이 태아에게 미치는 영향에 대한 연구가 활발히 진행되고 있으며, 동물과 식물에서도 기형 현상을 연구하여 발생학적, 진화학적 의미를 탐구한다.
"기형학"이라는 용어는 1842년 프랑스어 tératologie프랑스어에서 차용되었으며, 이는 1830년 그리스어 τέραςgrc (어근 τέρατ-grc), "신이 보낸 징조, 징후, 경이, 괴물"을 의미하는 단어와 -ologie프랑스어(''-ology'')를 결합하여 만들어졌다.[5]
윌리엄 하비와 프랜시스 베이컨의 과학적 접근에도 불구하고 여전히 부족한 과학적 지식으로 인해 한계점을 보였다. 이에 새로운 지식을 제공하며 기형학의 새로운 지평을 밝힌 사람이 프랑스의 해부학자이면서 자연사학자인 에티엔 조프루아 생틸레르이다. 생틸레르의 등장 이후로 현대기형학이 시작된다. 그의 아들 이시도르 조프루아 생틸레르가 현재 쓰이고있는 ‘기형학(teratology)'라는 용어를 도입하면서 비로소 병리학의 한 연구분야로 인정받는다.
2. 초기 기형학의 역사
고대 문헌에서는 모든 종류의 기형을 라틴어 용어 ''Lusus naturae''(직역: "자연의 변덕")로 지칭했다. 17세기 초부터, ''기형학''은 비정상적으로 보이는 특이한 현상과 경이에 대한 담론을 지칭했다. 19세기에 접어들면서, 이 용어는 주로 식물학 분야에서 생물학적 기형과 더 밀접한 관련을 갖게 되었다. 현재, 이 용어는 기형 발생, 선천성 질환 또는 심각한 기형을 가진 개인에 대한 의학적 연구라는 가장 중요한 의미를 지닌다. 역사적으로, 사람들은 심각한 신체 기형의 경우를 묘사하거나, 명명하기 위해 많은 경멸적인 용어를 사용했다.
1960년대, 데이비드 웨이 스미스(워싱턴 대학교 의과대학 소속, 태아 알코올 증후군 발견으로 1973년에 알려진 연구자 중 한 명)[6]는 ''기형학''이라는 용어를 대중화했다.
1940년대까지, 기형학자들은 선천성 기형의 주요 원인을 유전으로 간주했다. 1941년, 환경 요인이 심각한 선천성 기형의 원인이라는 최초의 잘 문서화된 사례가 보고되었다.[7]
2. 1. 고대
고대 사람들은 생명의 탄생과 그 형(形)이 신으로부터 주어진 것이라 믿었다. 그런 그들에게 기형은 매우 혼란스러운 것이었으며 그 안에 특별한 신의 뜻이 담겨있을 것이라 여겼다. 현대 발생학과 같은 지식이 없었던 데다가 공동체 규모가 작아 기형의 탄생은 매우 희귀한 경우였기에 의미를 부여하게 된 것이다. 때문에 기형이 태어나면 의학계와 종교계를 중심으로 기형의 원인을 분석하고 의미를 부여했다. 의미가 부여된 기형은 상상력을 가미하여 신화적 요소로 재탄생 된다. 이렇게 탄생한 괴물과 기형 전반을 다루면서 그 형(形)에서 어떤 신의 계시를 찾아 전하는 것이 초기 기형학의 모습이다.[59]
고대 사람들은 기형을 신의 뜻이라 믿고, 기형이 태어나면 그 형상에 의미를 부여하며 신의 계시를 해석하려 했다. 대체로 기형은 혐오의 대상이자 신의 징벌을 상징했지만, 지역이나 형(形)에 따라 신격화되기도 했다. 고대 사람들의 기형 인식은 여러 문헌을 통해 쉽게 찾아볼 수 있으며, 인도에서는 현재까지 기형을 신격화하는 인식이 남아있다.
2. 1. 1. 신화 속 기형
고대 사람들은 기형을 신의 뜻이라 믿고, 기형이 태어나면 그 형상에 의미를 부여하며 신의 계시를 해석하려 했다. 대체로 기형은 혐오의 대상이자 신의 징벌을 상징했지만, 지역이나 형(形)에 따라 신격화되기도 했다. 고대 사람들의 기형 인식은 여러 문헌을 통해 쉽게 찾아볼 수 있으며, 인도에서는 현재까지 기형을 신격화하는 인식이 남아있다.
2. 2. 16세기 이후
인쇄술의 발달로 기형에 대한 정보를 이전보다 빈번하게 접하면서, 기형이 갖고 있던 신의 계시로서의 상징성이 떨어졌다. 더 이상 특별한 의미를 지니지 않게 되면서, 기형을 연구하는 방향도 변화하였다. 형(形)에 대한 의미 부여보다는 괴물 자체에 대한 과학적 탐구를 통해 원인을 규명하는 데 초점을 맞추었다. 기형의 원인이 단순한 신의 섭리가 아닌, 자연의 다른 어떤 것에 있을 것이라고 생각하며 연구하는 방향으로 기형학의 모습이 바뀌었다.
이러한 새로운 사조에서 주목할 만한 인물 중 하나로 앙브루아즈 파레가 있다. 프랑스의 외과 의사였던 앙브루아즈 파레는 1573년 《괴물과 경이로운 것들에 대하여》라는 책을 출간했는데, 이 책이 기형의 원인에 초점을 맞춘 새로운 사조의 시발점으로 여겨진다. 이 책에서 기형이 만들어지는 열세 가지 원인을 제시한다. 이 원인들이 여전히 발생학과 거리가 멀지만, 기존의 기형학과 달리 기형을 온전히 신의 영역에 놓지 않고 다소 과학적으로 접근하여 원인 규명을 하고자 했다는 점에서 의의를 가진다. 또한 파레가 이 책을 통해 기형을 괴물과 경이로운 것으로 구분한 것도 주목할 만한 점이다. 이 책에서 괴물이란 자연적인 방향에서 다소 벗어난 비자연적인 것으로, 이를테면 반인반수가 그러하다. 경이로운 것이란 자연적인 방향에 완전히 반하는 반자연적인 것으로, 인간이 낳은 알의 경우가 이에 속한다.
2. 3. 과학혁명 이후
포르투니오 리체티는 1616년 자신의 저서 《자연에서 찾은 괴물의 원인과 다양성》에서 기형을 자연의 실수 정도로 여기며 경이로운 것을 기형에서 제외하고, 신화적 요소로의 부정확한 기형을 철저히 배제하고 명확히 인식되는 것만을 연구했다.
윌리엄 하비는 트리니티 칼리지에서 닭의 알을 통해 배아 발생과정을 연구하고, 새끼를 밴 사슴을 통해 태아의 성장과정을 관찰했다. 그의 연구는 논문 《동물발생학》에 잘 드러나는데, 주목할만한 점은 기형에 대해 근거 없이 원인을 밝히던 기존의 기형학과 달리 직접 실험과 해부를 통한 동물의 발생 연구를 했다는 점이다. 프랜시스 베이컨 또한 기형의 원인에 대한 과학적 연구가 필요하다 주장하면서 기형 수집의 중요성을 말했다. 당시 기형을 수집하는 것은 상당히 일반적인 일이었는데, 베이컨의 특이점은 기형의 원인 규명을 목적으로 하는 것이 아니라 수단으로 하여 궁극적으로는 자연적인 것과 생소한 것 모두를 설명하는 자연법칙을 이해하고자 했다는 데에 있다.
3. 18세기 후반 : 기형학의 성립
3. 1. 퀴비에와 조프루아의 논쟁
조르주 퀴비에와 에티엔 조프루아 생틸레르는 19세기 초 프랑스의 저명한 동물학자로 비교 해부학을 확립하는데 공헌하였다. 조프루아의 제자인 로랑세, 메이랑스가 척추동물의 구조를 바꾸면 두족류가 될 수 있다는 연구를 발표하면서 척추동물과 무척추동물을 연결시키려고 하자, 퀴비에가 반대하면서 과학계에서는 격렬한 논쟁이 벌어지게 된다.[67] 이 논쟁을 통해 두 동물학자는 생물체의 존재 기반에 대해 기능과 구조에 각각 초점을 맞추면서 서로 상반된 입장에서 이론을 진행시켜나가게 된다.
19세기에는 퀴비에의 연구를 통해 척추동물, 연체동물, 관절동물, 방사동물의 4분법으로 동물의 분류가 확정되었다. 퀴비에는 과학적으로 증명된 4분법으로 나뉜 동물들 사이에는 단순히 유사성이나 유추를 통해 연결될 수 없는 명백한 차이가 있다고 주장했다.[67] 그는 ‘1차 형질’은 불변적인데 비해 ‘2차 형질’은 가변적인 것이라고 정의하면서, 생물체를 분류하는데 있어서 이 형질의 위계가 기준이 된다고 주장한다. 그리고 각 종들마다 특정 기관들의 완전성이 모두 다르기 때문에, 생물체의 종들 사이에 연결 고리는 없다고 보았다. 퀴비에는 4개의 독자적 계열을 구축하면서, “생존에 요구되는 조건”에 의해 구조가 생겨나는 것일 뿐이므로 무엇보다 기능이 유사할 때에만 연속성이 가능한 것이라고 강조한다.[68] 그렇기 때문에 퀴비에는 모든 생물체에게서 공통된 도안을 찾고자 하는 것이 조프루아의 상상에 불과한 것으로 보았다.
조프루아는 1830년 <연체동물의 조직에 관하여> 라는 논문을 통해 척추동물과 연체동물 사이에는 “유기조직 사이의 상동성”이 존재할 수 있다고 주장한다. 그에게 있어서 한 개체는 이를 구성하고 있는 각 부분들이 온갖 변형을 통해 조직화된 것이다. 즉 조프루아는 공통된 도안을 갖는 생물체들이 각각 ‘환경 작용’에 의해서 구조를 형성하게 된다고 주장한다. 이 때 적응을 어느 정도 할 수 있느냐에 따라 생물체들이 다양한 방식으로 조직되는 것이다. 그렇기 때문에 각 종들은 ‘구조의 유사성’을 통해 연속된 것으로 설명할 수 있다.[69] 조프루아는 유기체들이 하나의 구조로부터 변형되어나간다고 믿었고, <유추론자의 이론에 대하여>라는 논문에서 아리스토텔레스 역시 연체동물과 물고기류 사이의 유사성을 언급했으며, 베이컨, 아이작 뉴턴 역시‘유사성' 개념을 통해 동물계를 설명하고 있다고 제시한다. 그러나 조프루아는 동물계를 설명하는데 있어서 단순하게 아리스토텔레스처럼 기능, 형태라는 틀 안에서만의 유추가 아니라, 환경 속에서 무궁무진하게 변형될 수 있는 ‘양태’로서의 개념을 도입했다는 점에서 그 자신의 이론을 부각시키고 있다.[70]
3. 2. 조프루아의 기형학과 들뢰즈의 존재론
질 들뢰즈는 ≪천개의 고원≫에서 퀴비에-조프루아 논쟁을 존재론의 차원에서 재해석하며 에티엔 조프루아 생틸레르의 입장을 지지한다.[71] 퀴비에는 기관 간 유사성과 형태 유비만 존재할 뿐이라며 조프루아를 비난했지만, 조프루아는 "동일한 <추상적인 동물>"이 환경과 상호작용하며 매 순간 모습을 구성한다고 주장했다. 들뢰즈는 조프루아가 제시한 '괴물들', 즉 "특정한 발전 정도에서 멈춘 태아들"로서의 인간 존재를 언급한다.[71]
들뢰즈는 조프루아의 <추상적인 동물> 개념에서 '존재의 일의성'을 강조한다. 서로 다른 생명체 사이에 위계나 단절이 있는 것이 아니라, 개체는 <추상적인 동물>의 변주일 뿐이라는 것이다. 따라서 기형이나 변종은 생명체 내에서 자연스러운 것이며, 오히려 생명체 발생의 비밀을 담고 있다. 에티엔 조프루아 생틸레르와 이시도르 조프루아 생틸레르는 '기형학'을 정립하며 이러한 변종 상태의 종들을 연구했다. 들뢰즈는 존재가 '차이를 만들어내는 것'을 통해서만 존재할 수 있다고 강조하며 차이를 적극적으로 긍정한다.[72]
4. 20세기 초반: 기형과 진화론의 논쟁
인류의 진화에 대한 연구가 시작되었다. 이 때 주목을 받게 된 것이 발생과 진화에 있어서의 기형의 역할이다. 많은 과학자들은 기형, 즉 돌연변이가 현 인류의 정체성을 밝혀줄 수 있을 것이라는 기대를 걸게 되었다. 연구가 진행되며, 돌연변이에 대한 입장은 크게 둘로 나뉘었다. 이 둘은 다윈의 진화적 관점을 따르는 다윈주의 혹은 생물측정학파와 윌리엄 베이트슨을 필두로 한 멘델의 유전적 관점을 따르는 격변론 혹은 도약진화설이다. 생물측정학파는 진화가 연속성을 갖는다고 생각했으며, 멘델학파는 불연속성을 갖는다고 생각했다. 이 둘의 논쟁은 1900년에서 1906년에 극심하게 과열되었으며, 대립이 해결된 것은 1930년이 된 후의 일이다.[73]
==== 생물측정학파와 격변론 ====
생물측정학파는 다윈의 진화론을 옹호하는 입장이다. 다윈의 진화론은 어떠한 개체가 변이를 일으키게 되고, 변이가 생존 유지에 더 유리해 진다면, 자연이 선택하여 개체가 살아 남게 되는 것으로 변이와 진화를 이해했다.[74] 이 관점에 의하면 새로운 종의 발생은 이미 존재하고 있던 어떠한 종이 시간의 흐름에 따라 변이를 일으키고, 이 중 높은 빈도를 가진 종이 자연에 선택하게 됨을 의미한다.[74] 반대로 빈도가 높지 않는 변이의 경우는 자연 선택설에 의해 자동적으로 소멸된다.[74] 따라서 모든 종은 관계를 가지고 있으며, 연속적이다.[74] 이를 변이가 연속성을 가지고 있다고 정의한다.[74] 생물측정학파의 입장에 의하면 변이는 어떤 종이 미묘한 변화로 서서히 변하며 진화하는 것을 의미하며, 따라서 기형과 같은 특수성이 강한 존재는 자연적으로 자연 선택설에 의해 도태되기에 기형은 진화학적으로 중요한 역할을 갖지 않는다.[74]
그러나 1900년에 멘델이 발표한 멘델법칙이 재조명되며, 연속적인 변이만 존재하는 것이 아닌 불연속적인 변이가 존재한다는 것이 밝혀졌다.[74] 멘델학파 중 윌리엄 베이트슨은 멘델법칙에서 발견된 불연속적인 변이에 집중하며 생물의 진화에 접근하였다.[74] 이런 관점에서 진화론을 바라보는 것을 격변론 혹은 도약진화설이라고 부른다.[74] 이에 속한 대표적인 인물이 윌리엄 베이트슨, 드 브리스, 모건 등이다.[74] 윌리엄 베이트슨은 처음으로 유전학(genetics)라는 학문명을 만들었고, 드 브리스는 도약진화설을 '돌연변이학'으로 명칭하고자 하였으며, 모건은 '유전자설'을 정립하여 불연속성 변이 이론을 뒷받침하였다.[74]
불연속적인 변이는 생물이 진화를 할 때 돌연변이가 발생하며, 불연속성을 가지는 것을 의미한다.[74] 윌리엄 베이트슨은 유전적인 관점에서 기형을 만들어낸 유전자 역시 유전 과정을 통해 자손에게 전달되며, 이런 변이유전자에 의해 진화가 가능하다고 생각했기에 진화에 있어 기형의 역할이 중요했다.[74] 따라서 이들에게 진화란 그저 돌연변이들이 만드는 변이에 의한 자연스러운 현상이며, 자연선택설이 절대적인 진화에 대한 기준이 아닌 부적절한 돌연변이를 제거하는 역할만을 하는 이차적인 역할을 한다고 인식했다.[74]
==== 신다윈주의 ====
신다윈주의의 등장으로 생물측정학파와 멘델학파의 논쟁은 1930년 무렵 해결된다. 신다윈주의의 근대적 종합(modern synthesis)은 현대 진화론에서 중요한 기반이 된다. 근대적 종합은 다윈의 진화론과 유전학의 의견을 모두 수렴하여, 기형이 유전적으로 자손에게 전달된다는 도약진화설의 이론을 받아들여 기형이 종 분화에 중요한 역할을 할 수 있음을 밝혔다. 한편으로는 새로 발생된 종의 지속 여부는 자연 선택설에 의해 결정된다는 생물측정학파의 이론 역시 부분 수용하였다. 이와 같은 근대적 종합의 결론은 기형 발생이 현대 생물학에서 중요한 연구 분야가 될 수 있음을 보여주며, 진화 과정에서 변이의 영향을 규명하는 데 기여하였다. 이는 진보 진영의 관점에서 생명체의 진화와 다양성을 이해하는 데 중요한 이론적 기반을 제공한다.
4. 1. 생물측정학파와 격변론
생물측정학파는 다윈의 진화론을 옹호하는 입장이다. 다윈의 진화론은 어떠한 개체가 변이를 일으키게 되고, 변이가 생존 유지에 더 유리해 진다면, 자연이 선택하여 개체가 살아 남게 되는 것으로 변이와 진화를 이해했다.[74] 이 관점에 의하면 새로운 종의 발생은 이미 존재하고 있던 어떠한 종이 시간의 흐름에 따라 변이를 일으키고, 이 중 높은 빈도를 가진 종이 자연에 선택하게 됨을 의미한다.[74] 반대로 빈도가 높지 않는 변이의 경우는 자연 선택설에 의해 자동적으로 소멸된다.[74] 따라서 모든 종은 관계를 가지고 있으며, 연속적이다.[74] 이를 변이가 연속성을 가지고 있다고 정의한다.[74] 생물측정학파의 입장에 의하면 변이는 어떤 종이 미묘한 변화로 서서히 변하며 진화하는 것을 의미하며, 따라서 기형과 같은 특수성이 강한 존재는 자연적으로 자연 선택설에 의해 도태되기에 기형은 진화학적으로 중요한 역할을 갖지 않는다.[74]그러나 1900년에 멘델이 발표한 멘델법칙이 재조명되며, 연속적인 변이만 존재하는 것이 아닌 불연속적인 변이가 존재한다는 것이 밝혀졌다.[74] 멘델학파 중 윌리엄 베이트슨은 멘델법칙에서 발견된 불연속적인 변이에 집중하며 생물의 진화에 접근하였다.[74] 이런 관점에서 진화론을 바라보는 것을 격변론 혹은 도약진화설이라고 부른다.[74] 이에 속한 대표적인 인물이 윌리엄 베이트슨, 드 브리스, 모건 등이다.[74] 윌리엄 베이트슨은 처음으로 유전학(genetics)라는 학문명을 만들었고, 드 브리스는 도약진화설을 '돌연변이학'으로 명칭하고자 하였으며, 모건은 '유전자설'을 정립하여 불연속성 변이 이론을 뒷받침하였다.[74]
불연속적인 변이는 생물이 진화를 할 때 돌연변이가 발생하며, 불연속성을 가지는 것을 의미한다.[74] 윌리엄 베이트슨은 유전적인 관점에서 기형을 만들어낸 유전자 역시 유전 과정을 통해 자손에게 전달되며, 이런 변이유전자에 의해 진화가 가능하다고 생각했기에 진화에 있어 기형의 역할이 중요했다.[74] 따라서 이들에게 진화란 그저 돌연변이들이 만드는 변이에 의한 자연스러운 현상이며, 자연선택설이 절대적인 진화에 대한 기준이 아닌 부적절한 돌연변이를 제거하는 역할만을 하는 이차적인 역할을 한다고 인식했다.[74]
4. 2. 신다윈주의
신다윈주의의 등장으로 생물측정학파와 멘델학파의 논쟁은 1930년 무렵 해결된다. 신다윈주의의 근대적 종합(modern synthesis)은 현대 진화론에서 중요한 기반이 된다. 근대적 종합은 다윈의 진화론과 유전학의 의견을 모두 수렴하여, 기형이 유전적으로 자손에게 전달된다는 도약진화설의 이론을 받아들여 기형이 종 분화에 중요한 역할을 할 수 있음을 밝혔다. 한편으로는 새로 발생된 종의 지속 여부는 자연 선택설에 의해 결정된다는 생물측정학파의 이론 역시 부분 수용하였다. 이와 같은 근대적 종합의 결론은 기형 발생이 현대 생물학에서 중요한 연구 분야가 될 수 있음을 보여주며, 진화 과정에서 변이의 영향을 규명하는 데 기여하였다. 이는 진보 진영의 관점에서 생명체의 진화와 다양성을 이해하는 데 중요한 이론적 기반을 제공한다.5. 현대 : 현대 의학에서 기형학의 정립
20세기 초 기형인자에 관한 실험이 실시되면서 기형을 일으키는 원인, 즉 기형인자를 규명하는 데 연구에 초점이 이루어지게 되었다. 20세기의 기형학은 vitro-test와 vivo-test의 방법이 도입되면서 기형학적 연구의 접근 가능성이 많아지게 되었다. 이런 새로운 형태학적 방법과 전자 현미경의 발달은 기형학의 발전을 가져왔으며, 기형학이 의학에 통합되는 계기를 마련했다.
이후 1971년 유럽에는 기형학 협회를 창립해 지금까지 선천성 기형의 원인을 밝혀내기 위한 연구를 하고 있으며, 미국, 캐나다, 일본 등에도 유럽과 같은 기형학 협회가 만들어졌다. 오늘날 기형학적 연구는 19세기 이전 진화학적 측면의 연구와 달리 기형을 임상적으로 분류하고 원인을 규명해 선천성 기형의 예방책을 마련하자는 취지의 연구에 중점을 두고 있다.
5. 1. 기형의 분류
기형은 임상적으로 몇 가지 분류 방법이 있다. 먼저 형태학적 이상의 정도에 따른 분류법이 있다. 이 방법에 따르면 기형이 심각한 의학적 혹은 사회적 문제를 일으키지 않을 경우 소기형, 기형이 사회에 적응할 수 없을 만큼 심한 장애 요인으로 작용할 경우 대기형으로 분류한다. 둘째, 원인의 수에 따른 분류가 있다. 기형이 한 가지 원인에 의한 것일 경우 증후군형, 두 가지 이상의 원인이 복합해서 작용한 경우 비증후군형으로 분류한다. 마지막으로 발생에 영향을 주는 원인의 종류에 의하여 나누는 방법이 있다.5. 2. 기형의 원인
선천성 기형은 신생아의 약 3%를 차지하며, 하나의 원인 또는 여러 원인이 복합적으로 작용하여 발생한다.[15][16] 최근에는 기형 사례 모니터링을 기반으로 기형 원인에 대한 연구가 활발하게 진행되고 있다.기형의 원인은 크게 유전적 요인과 환경적 요인으로 나눌 수 있다. 그러나 여러 요인들이 상호작용하는 경우도 있어 정확한 구분이 어려울 수 있다.
유전적 요인으로는 염색체 이상과 유전자 이상이 있다. 염색체 이상은 염색체 비분리로 인한 수 이상으로 나타나며, 다운 증후군(21번 상염색체가 3개), 클라인펠터 증후군(성염색체가 XXY형), 터너 증후군(성염색체가 X염색체 1개) 등이 대표적이다.[15]
환경적 요인으로는 알코올, 항 경련제, 신경 안정제 등의 최기형 물질,[17] 풍진 바이러스, 매독 바이러스 등의 전염 병원체,[15] 방사선 등이 있다.[15]
이 외에도 모체의 건강 요인(임신 중 영양, 당뇨병, 갑상선 질환, 스트레스),[16] 화학 물질(처방약, 오락용 약물, 환경 독소 및 오염 물질),[17][18][19][20] 감염, 이온화 방사선 등이 기형 발생의 원인이 될 수 있다.[15][16][21]
6. 기형 발생(Teratogenesis)
제임스 윌슨은 1959년과 1973년 단행본 ''환경과 선천적 결손''에서 기형 유발 물질과 발달 중인 유기체에 미치는 영향에 대한 연구와 이해를 돕기 위해 기형 발생의 6가지 원칙을 제시했다.[8] 이 원칙들은 1800년대 후반 동물학자 카밀 다레스트가 제시한 원칙에서 파생되고 확장되었다.[8][9]
기형 발생의 6가지 원칙은 다음과 같다.
# 기형 발생에 대한 감수성은 개념체의 유전자형과 이것이 유해한 환경적 요인과 상호 작용하는 방식에 따라 달라진다.
# 기형 발생에 대한 감수성은 유해한 영향에 노출된 시점의 발달 단계에 따라 달라진다. 이러한 물질의 영향을 받는 기관계 및 물질에 대한 민감성의 임계 기간이 존재한다.
# 기형 유발 물질은 발달 중인 세포와 조직에 특정 방식으로 작용하여 비정상적인 발달 사건의 연쇄를 시작한다.
# 유해한 영향이 발달 중인 조직에 접근하는 것은 그 영향의 특성에 따라 달라진다. 기형 유발 물질이 발달 중인 개념체와 접촉하는 능력에는 여러 요인이 영향을 미치는데, 예를 들어 물질 자체의 특성, 모체의 노출 경로 및 정도, 태반 이동 속도 및 전신 흡수, 모체 및 배아/태아 유전자형의 구성 등이 있다.
# 일탈된 발달의 네 가지 징후가 있다(사망, 기형, 성장 지연 및 기능적 결함).
# 일탈된 발달의 징후는 무해 용량 (NOAEL)에서 100% 치사율 (LD100)을 유발하는 용량으로 용량이 증가함에 따라 빈도와 정도가 증가한다.
동물 모델 시스템(예: 쥐, 생쥐, 토끼, 개 및 원숭이)을 사용하여 환경 요인의 기형성 유발 가능성을 시험하기 위한 연구가 진행된다.[10] 초기 기형학자들은 임신한 동물에게 환경 요인을 노출시키고 태아의 육안적 내장 및 골격 이상을 관찰했다. 이는 오늘날에도 기형학적 평가 절차의 일부이지만, 기형학 분야는 이러한 요인이 작용하는 작용 기전을 찾기 위해 더욱 분자 수준으로 이동하고 있다. 신경능선과 같은 배아 집단의 발달에서 기형인자의 분자적 역할을 평가하기 위해 포유류 동물 모델을 사용하며, 이는 신경능선병증의 발병으로 이어질 수 있다.[10] 유전자 변형 생쥐가 이러한 목적으로 일반적으로 사용된다. 임신 등록은 여성이 임신 중에 받는 노출을 모니터링하고 출생 결과를 기록하는 대규모 전향적 연구로, 인간의 임신에서 약물 또는 기타 노출의 가능한 위험에 대한 정보를 제공한다. 산전 알코올 노출(PAE)은 태아 알코올 증후군에서 나타나는 두개안면 기형을 유발할 수 있다.[11] 현재의 증거에 따르면 두개안면 기형은 신경능선 세포의 아폽토시스,[11] 신경능선 세포 이동 방해,[12][13] 및 소닉 헤지호그(shh) 신호 전달의 교란을 통해 발생한다.[14]
기형인자가 어떻게 그 영향을 미치는지 이해하는 것은 선천적 기형을 예방하는 데 중요할 뿐만 아니라 임산부에게 안전하게 사용할 수 있는 새로운 치료 약물을 개발할 가능성도 있다.
6. 1. 윌슨의 원칙
제임스 윌슨은 1959년과 1973년 단행본 ''환경과 선천적 결손''에서 기형 유발 물질과 발달 중인 유기체에 미치는 영향에 대한 연구와 이해를 돕기 위해 기형 발생의 6가지 원칙을 제시했다.[8] 이 원칙들은 1800년대 후반 동물학자 카밀 다레스트가 제시한 원칙에서 파생되고 확장되었다.[8][9]기형 발생의 6가지 원칙은 다음과 같다.
# 기형 발생에 대한 감수성은 개념체의 유전자형과 이것이 유해한 환경적 요인과 상호 작용하는 방식에 따라 달라진다.
# 기형 발생에 대한 감수성은 유해한 영향에 노출된 시점의 발달 단계에 따라 달라진다. 이러한 물질의 영향을 받는 기관계 및 물질에 대한 민감성의 임계 기간이 존재한다.
# 기형 유발 물질은 발달 중인 세포와 조직에 특정 방식으로 작용하여 비정상적인 발달 사건의 연쇄를 시작한다.
# 유해한 영향이 발달 중인 조직에 접근하는 것은 그 영향의 특성에 따라 달라진다. 기형 유발 물질이 발달 중인 개념체와 접촉하는 능력에는 여러 요인이 영향을 미치는데, 예를 들어 물질 자체의 특성, 모체의 노출 경로 및 정도, 태반 이동 속도 및 전신 흡수, 모체 및 배아/태아 유전자형의 구성 등이 있다.
# 일탈된 발달의 네 가지 징후가 있다(사망, 기형, 성장 지연 및 기능적 결함).
# 일탈된 발달의 징후는 무해 용량 (NOAEL)에서 100% 치사율 (LD100)을 유발하는 용량으로 용량이 증가함에 따라 빈도와 정도가 증가한다.
6. 2. 연구
동물 모델 시스템(예: 쥐, 생쥐, 토끼, 개 및 원숭이)을 사용하여 환경 요인의 기형성 유발 가능성을 시험하기 위한 연구가 진행된다.[10] 초기 기형학자들은 임신한 동물에게 환경 요인을 노출시키고 태아의 육안적 내장 및 골격 이상을 관찰했다. 이는 오늘날에도 기형학적 평가 절차의 일부이지만, 기형학 분야는 이러한 요인이 작용하는 작용 기전을 찾기 위해 더욱 분자 수준으로 이동하고 있다. 신경능선과 같은 배아 집단의 발달에서 기형인자의 분자적 역할을 평가하기 위해 포유류 동물 모델을 사용하며, 이는 신경능선병증의 발병으로 이어질 수 있다.[10] 유전자 변형 생쥐가 이러한 목적으로 일반적으로 사용된다. 임신 등록은 여성이 임신 중에 받는 노출을 모니터링하고 출생 결과를 기록하는 대규모 전향적 연구로, 인간의 임신에서 약물 또는 기타 노출의 가능한 위험에 대한 정보를 제공한다. 산전 알코올 노출(PAE)은 태아 알코올 증후군에서 나타나는 두개안면 기형을 유발할 수 있다.[11] 현재의 증거에 따르면 두개안면 기형은 신경능선 세포의 아폽토시스,[11] 신경능선 세포 이동 방해,[12][13] 및 소닉 헤지호그(shh) 신호 전달의 교란을 통해 발생한다.[14]기형인자가 어떻게 그 영향을 미치는지 이해하는 것은 선천적 기형을 예방하는 데 중요할 뿐만 아니라 임산부에게 안전하게 사용할 수 있는 새로운 치료 약물을 개발할 가능성도 있다.
7. 인간 임신
인간의 경우, 선천성 질환은 2010년 전 세계적으로 약 51만 명의 사망을 초래했다.[22] 신생아의 약 3%는 "주요 신체적 이상"을 가지고 있는데, 이는 미용적 또는 기능적으로 유의미한 신체적 이상을 의미한다.[23] 선천성 질환은 영아 사망의 20%를 차지한다.[24]
가장 흔한 선천성 질환은 심장 결함, 다운 증후군, 신경관 결손이다. 삼염색체성 21은 다운 증후군의 가장 흔한 유형이다. 다운 증후군을 가진 신생아의 약 95%가 이 질환을 가지고 있으며, 3개의 별도 염색체 사본으로 구성된다. 전위 다운 증후군은 흔하지 않으며, 다운 증후군을 가진 영아 중 3%만이 이 유형으로 진단받는다.[25] VSD(심실 중격 결손)는 영아에게 가장 흔한 유형의 심장 결함이다. 영아가 큰 VSD를 가지고 있다면 심부전으로 이어질 수 있다.[26] 작은 VSD를 가진 영아는 96%의 생존율을 보이며, 중간 정도의 VSD를 가진 영아는 약 86%의 생존율을 보인다. NTD(신경관 결손)는 초기 발달 과정에서 뇌와 척수에서 형성되는 결손이다. 척수가 노출되어 피부에 닿는 경우 감염을 예방하기 위해 수술이 필요할 수 있다.[27]
7. 1. 의약품
7. 1. 1. 아시트레틴
아시트레틴은 기형성이 매우 높으며 심각한 선천적 결손의 가능성으로 잘 알려져 있다. 임산부나 아시트레틴 사용 후 3년 이내에 임신을 계획하는 여성은 사용해서는 안 된다. 아시트레틴을 사용하는 가임기 여성은 동시에 두 가지 이상의 피임법을 사용해야 한다. 아시트레틴을 사용하는 남녀는 혈액이 임산부에게 사용되어 선천적 결손을 유발할 가능성이 있으므로 사용 후 3년 동안 헌혈을 해서는 안 된다. 또한, 메스꺼움, 두통, 가려움증, 건조하고 붉거나 비늘이 있는 피부, 건조하거나 붉은 눈, 건조하거나 갈라진 입술, 부은 입술, 구강 건조, 갈증, 낭성 여드름 또는 탈모를 유발할 수 있다.[28][29][30]7. 1. 2. 에트레티네이트
에트레티네이트(상품명: 테기손)는 호프만-라 로슈가 개발한 의약품으로, 심각한 건선 치료를 위해 1986년 미국 FDA의 승인을 받았다. 이는 2세대 레티노이드이다.[31] 높은 기형 발생 위험은 이 약물의 치명적인 단점으로, 결국 1996년 캐나다 시장, 1998년 미국 시장에서 철수되는 결과를 낳았다. 현재 일본에서는 '''티가손'''이라는 이름으로 판매되고 있다.7. 1. 3. 백신 접종
인간에게 백신 접종은 쉽게 이용 가능해졌으며, 소아마비 및 풍진 등 다양한 전염병 예방에 중요하다. 선천성 기형과 백신 접종 사이에는 관련이 없었다. 예를 들어, 핀란드에서 임산부를 대상으로 한 집단 연구에서 경구 소아마비 백신을 접종한 결과, 백신을 접종하지 않은 대조군과 비교했을 때 영아의 결과에 차이가 없었다.[32]그러나 이론적인 위험을 근거로, 감염 위험이 없는 한 임신 중에는 소아마비 백신 접종이 권장되지 않는다.[33]
이에 대한 중요한 예외는 임신 중 인플루엔자 백신의 제공과 관련이 있다.
스페인 독감 당시와 1957년 인플루엔자 A 바이러스 유행병 동안 임산부의 인플루엔자 사망률은 45%였다. 2005년 임신 중 백신 접종에 대한 Munoz 등의 연구에서, 신생아나 산모에게서 부작용이 관찰되지 않아, 감염과 백신 접종 사이의 위험 균형이 예방적 백신 접종에 유리하다는 것을 시사했다.[34]
7. 1. 4. 생식 호르몬 및 호르몬 대체 요법
태아는 임신 중에 다양한 물질에 노출되어 여러 가지 방식으로 영향을 받을 수 있다. 여성 생식 호르몬이나 에스트로겐 및 프로게스테론과 같은 호르몬 대체 약물과 같이 이러한 영향을 미칠 수 있는 약물이 많이 있는데, 이는 생식 건강에 필수적일 뿐만 아니라 이러한 약물의 합성 대체제와 관련하여 우려를 제기하기도 한다. 이는 수많은 선천적 기형 및 변형을 유발할 수 있으며, 이 중 많은 것이 궁극적으로 태아 및 장기적으로 산모의 생식계에 영향을 미칠 수 있다. 2015년부터 2018년까지 수행된 연구에 따르면, 임신 중 호르몬 대체 요법 주기, 특히 에스트로겐, 테스토스테론 및 갑상선 호르몬과 같은 호르몬과 관련하여 모성 및 신생아 합병증 발생 위험이 증가하는 것으로 나타났다.[35][36][37] 에스트로겐 및 테스토스테론과 같은 호르몬을 대체하면 태아의 성장 부진, 저체중으로의 조산, 정신 지체를 유발할 수 있으며, 이와 동시에 산모의 난소 예비력이 고갈되고 난포 모집이 증가할 수 있다.[38]7. 1. 5. 판매 중단된 의약품
7. 2. 오락용 약물
7. 2. 1. 알코올
미국에서 알코올은 FDA 약물 라벨링 임신 카테고리 '''X''' (''임신 중 금기'')의 적용을 받는다. 알코올은 태아 알코올 스펙트럼 장애를 유발하는 것으로 알려져 있다.
산전 알코올 노출(PAE)은 발달 중인 태아에게 광범위한 영향을 미칠 수 있다. 가장 두드러진 가능한 결과 중 일부는 태아 알코올 증후군의 발달, 뇌 용적 감소, 사산, 자연 유산, 신경계 손상 등이 있다.[42] 태아 알코올 증후군은 인지 장애 및 안면 특징 손상을 포함할 수 있는 수많은 증상을 가지고 있다.[42] PAE는 미국에서 선천성 기형 및 신경발달 이상을 유발하는 주요 원인으로 남아 있으며, 미국의 경우 출생아 1,000명당 9.1~50명, 알코올 사용량이 높은 인구 집단의 경우 1,000명당 68.0~89.2명에게 영향을 미친다.[43]
7. 2. 2. 담배
임신 중 또는 수유 중에 담배 제품을 섭취하면 태아와 신생아의 건강과 발달에 심각한 부정적인 영향을 미칠 수 있다.[44]7. 3. 임신 중 납 노출
임신 중 납 노출은 현대 과학 이전부터 중금속이 노출된 사람들에게 부정적인 영향을 미칠 수 있다는 사실이 알려져 있었다. 그리스의 의사 페다니우스 디오스코리데스는 납 노출의 영향을 "정신을 쇠퇴하게 만든다"고 묘사했다. 성인의 납 노출은 심장, 신장, 생식 및 인지 문제로 이어질 수 있으며 이는 종종 돌이킬 수 없지만, 임신 중 납 노출은 태아의 장기적인 건강에 해로울 수 있다.[45] 임신 중 납 노출은 태아 발달에 기형유발 효과가 있는 것으로 잘 알려져 있다.[46] 특히, 태아의 납 노출은 인지 장애, 조산, 의도하지 않은 유산, ADHD 등을 유발할 수 있다.[47] 낮은 사회 경제적 지위는 납 노출의 높은 확률과 관련이 있다.[48] 납 중독의 최근 잘 알려진 사례는 미시간 주 플린트의 2014년 수질 위기였다.[49]8. 기타 동물
8. 1. 화석 기록
화석 기록에서 발견되는 선천적 기형에 대한 증거는 고대 질병 및 부상 전문 연구자인 고고병리학자들이 연구한다.[50][51] 선천적 기형의 증거를 포함하는 화석은 과학자들이 생명체의 발달 과정의 진화 역사를 추론하는 데 도움이 될 수 있으므로 과학적으로 중요하다. 예를 들어, 티라노사우루스 렉스 화석에서 척추 골편이 발견되었기 때문에 척추가 적어도 공룡과 포유류의 가장 최근 공통 조상 이후부터 동일한 기본 방식으로 발달해 왔다는 것을 의미한다.[50] 새와 같은 공룡인 ''트로오돈''의 부화 개체는 턱 끝이 뒤틀려 있었고, 코리스토데라 ''히팔로사우루스''의 표본은 두 개의 머리를 가지고 있었으며, 이는 다두증의 가장 오래된 사례이다.[50][51]8. 2. 탈리도마이드와 닭 사지 발달
탈리도마이드는 발생 과정에서 장기 및 사지 발달에 심각한 해를 끼치는 것으로 알려진 기형유발물질이다.[52] 닭 배아에서 탈리도마이드 노출은 산화 스트레스 증가로 인해 사지 발달 변형을 유발할 수 있으며, 이는 Wnt 신호 전달 경로를 방해하고, 세포 사멸을 증가시키며, 발달 중인 사지 싹 내 미성숙 혈관을 손상시키는 것으로 관찰되었다.[53][54]8. 3. 레티노산과 쥐 사지 발달
레티노산(RA)은 쥐를 포함한 척추동물의 배아 발달, 특히 사지 패턴 형성에 중요한 역할을 한다.[55] RA는 사지 발달의 근위-원위 패턴을 결정하는 형태 발생 인자로 작용하며, 도롱뇽 사지 재생 과정에서 RA 농도 증가는 사지를 더 근위부로 이동시키는 결과를 낳는다.[55]RA의 농도는 CYP26 효소에 의해 조절되는데, 특히 CYP26B1은 쥐의 사지 발달 영역에서 높은 발현을 보인다.[55] CYP26B1이 결핍되면 RA 신호가 사지의 원위부로 확산되어 근위-원위 패턴 형성에 이상이 생기고, 세포자멸사가 유도되며, 연골세포 성숙이 지연된다.[55] 반대로, CYP26B1이 정상적으로 발현되는 쥐에게 과도한 RA가 존재하면, CYP26B1 결핍과 유사하게 사지 패턴 형성에 결함이 관찰된다.[55]
결론적으로, RA는 쥐 배아의 사지 발달에서 근위-원위 패턴을 결정하는 핵심적인 형태 발생 인자이며, CYP26B1은 RA 농도를 조절하여 세포자멸사를 막고 쥐 사지의 정상적인 발달을 돕는다.[55]
8. 4. 쥐 발달과 납 노출
임신한 랫트에게 임신 전과 임신 기간 동안 납이 함유된 식수를 제공하는 실험에서 소뇌 형성의 부정적인 영향, 태아 사망, 신체 여러 부위의 발달 문제 등, 많은 유해한 영향과 기형 발생의 징후가 발견되었다.[56]9. 식물
식물학에서 기형학은 비정상적인 표본의 이론적 함의를 연구한다. 예를 들어, 꽃잎 대신 잎이 있거나, 수술 모양의 암술이 있는 비정상적인 꽃의 발견은 모든 꽃의 부분이 고도로 특수화된 잎이라는 엽상 이론에 대한 중요한 증거를 제공했다.[57] 식물에서 이러한 표본은 'lusus naturae'(자연의 돌연변이, 'lus.'로 약칭)로, 때로는 'ter.', 'monst.', 또는 'monstr.'로 표시된다.[58]
식물은 다음과 같은 다양한 유형의 변형을 유발하는 돌연변이를 가질 수 있다.
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