알로퓨리놀

3. 작용 기전

알로퓨리놀은 퓨린 유사체이자 하이포잔틴의 구조적 이성질체이며, 잔틴 산화 효소의 효소 억제제이다.^[3] 잔틴 산화 효소는 하이포잔틴을 잔틴으로, 이어서 요산으로 산화시키는 역할을 한다.^[3] 잔틴 산화 효소 억제는 요산 생성을 차단하고 하이포잔틴과 잔틴의 증가를 유발한다. 잔틴은 퓨린 리보뉴클레오타이드로 전환될 수 없지만, 하이포잔틴은 아데노신과 구아노신 일인산으로 재활용될 수 있다. 이 리보뉴클레오타이드의 증가는 아미도포스포리보실 전달 효소의 피드백 억제를 유발하여 퓨린 생합성을 억제한다.^[26]

알로퓨리놀은 잔틴 산화 효소의 활성을 억제하여, 하이포잔틴에서 잔틴을 거쳐 요산이 생성되는 것을 막고, 혈중 및 뇨 중 요산 수치를 낮춘다.

알로퓨리놀은 체내에서 옥시푸리놀로 대사된다. 생물학적 반감기는 약 1시간으로 짧지만, 옥시푸리놀의 반감기는 약 17~30시간으로 길어 알로퓨리놀 투여 시 효과는 주로 옥시푸리놀에 의해 나타난다.^[42][43] 알로퓨리놀은 알데히드 산화 효소에 의해 대사되며, 활성 대사 산물인 옥시푸리놀 또한 잔틴 산화 효소 억제제이다.^[24] 알로퓨리놀은 경구 투여 후 2시간 내에 옥시푸리놀로 거의 완전히 대사되고, 옥시푸리놀은 18~30시간에 걸쳐 신장으로 배설되므로 알로퓨리놀 효과의 대부분을 담당한다.^[25]

4. 부작용

알로푸리놀은 드물지만 치명적인 피부 관련 부작용을 일으킬 수 있다. 가장 심각한 부작용은 발열, 발진, 호산구 증가증, 간염, 신장 기능 악화 등으로 구성된 과민성 증후군이며, 이를 DRESS 증후군이라고 한다.^[22] 알로푸리놀은 스티븐스-존슨 증후군과 독성 표피 괴사용해를 유발하는 약물 중 하나로 알려져 있다.^[22] 이 약물 복용을 중단하게 만드는 덜 심각한 발진이 나타나는 경우도 흔하다.^[22]

드물게 알로푸리놀은 세포감소증과 재생불량성 빈혈을 초래하는 골수 세포 억제를 유발할 수 있다. 또한 일부 환자에게 말초 신경염을 유발할 수 있지만, 이는 드문 부작용이다. 알로푸리놀의 또 다른 부작용은 간질성 신염이다.^[23]

후생노동성은 2016년 11월 22일, 알로푸리놀 사용 시 주의해야 할 중대한 부작용 항목에 '약물 과민증 증후군'을 추가하도록 지시했다. 최근 3년간 일본 내 부작용 사례에서 약물 과민증 증후군으로 인한 1형 당뇨병(극증 1형 당뇨병 포함) 발병 사례가 2건 보고되었고, 그중 1건은 알로푸리놀과의 인과 관계가 부정되지 않았기 때문이다. 두 사례 모두 사망했지만, 부작용이 직접적인 사망 원인은 아니었다.

5. 약물 상호작용

알로퓨리놀은 여러 약물과 상호작용을 일으킬 수 있다.^[39]

• 아자티오프린, 6-메르캅토푸린: 아자티오프린은 6-메르캅토푸린으로 대사된 후 잔틴 산화 효소에 의해 비활성화되는데, 알로퓨리놀은 이 효소를 억제한다. 따라서 알로퓨리놀과 함께 복용 시 약물 과다 복용이 발생할 수 있으므로, 6-메르캅토푸린 또는 아자티오프린은 일반 용량의 1/4만 투여해야 한다.
• 디다노신: 알로퓨리놀과 함께 투여 시 혈장 디다노신 농도가 증가한다. 알로퓨리놀과 함께 투여해서는 안 되며, 부득이하게 투여해야 하는 경우 용량을 줄이고 환자를 면밀히 관찰해야 한다.

• 사이클로스포린
• 쿠마린 항응고제 (예: 와파린) (드물지만 심각함)
• 비다라빈
• 클로르프로파미드
• 페니토인
• 테오필린
• 사이클로포스파미드, 독소루비신, 블레오마이신, 프로카바진, 메클로레타민

• 살리실산염, 요산 분비를 증가시키는 약물
• 푸로세미드 (아래 이뇨제 참조)

• 암피실린, 아목시실린
• 이뇨제, 특히 티아지드계 이뇨제 (신장 기능 장애가 있는 경우)
• 안지오텐신 전환 효소 억제제 (ACE 억제제)

6. 약물 유전학

HLA-B*5801 대립 유전자는 알로푸리놀로 인해 발생하는 심각한 피부 부작용, 특히 스티븐스-존슨 증후군(SJS) 및 독성 표피 괴사 융해(TEN)를 예측할 수 있는 유전자 표지이다.^[27][28] HLA-B*5801 대립 유전자의 빈도는 민족에 따라 다르다. 한족과 태국인은 약 8%의 HLA-B*5801 대립 유전자 빈도를 보이지만, 유럽인과 일본인은 각각 약 1.0%와 0.5%의 대립 유전자 빈도를 보인다.^[29]

HLA-B*5801 대립 유전자를 가진 사람은 이 대립 유전자가 없는 사람보다 알로푸리놀로 인한 SJS 또는 TEN 발생 위험이 매우 높으며, 민족에 따라 40배에서 580배까지 위험이 증가한다.^[27][28] 2011년 당시, 알로푸리놀의 미국 식품의약국(FDA) 승인 의약품 라벨에는 HLA-B*5801 대립 유전자에 대한 정보가 포함되지 않았지만, FDA 과학자들은 2011년에 이 대립 유전자와 알로푸리놀 유발 SJS 및 TEN 사이의 강력하고 재현 가능하며 일관된 연관성을 보고하는 연구를 발표했다.^[30]

그러나 미국 류마티스 학회는 고위험군(예: 만성 신장 질환 3기 이상을 앓고 있는 한국인, 한족, 태국계)에 대해 HLA-B*5801 검사를 권장하며, 이 대립 유전자에 양성인 환자에게는 대체 약물을 처방한다.^[31] 임상 약물유전체학 실행 컨소시엄(CPIC)^[32] 가이드라인은 HLA-B*5801 대립 유전자의 알려진 보인자에게 알로푸리놀 사용을 금지하고 있다.^[33][34]

7. 역사

알로퓨리놀은 1956년 롤랜드 K. 로빈스(1926–1992)가 항종양제를 찾는 과정에서 처음 합성하고 보고했다.^[3][35] 이후 알로퓨리놀이 티오퓨린 약물인 메르캅토퓨린의 분해(이화 작용)를 억제하는 점에 착안하여, 웨인 런들스가 웰컴 연구소의 거트루드 엘리언 연구실과 협력해 메르캅토퓨린의 작용을 향상시켜 급성 림프구성 백혈병 치료 효과를 높일 수 있는지 연구했다.^[3][36] 그러나 메르캅토퓨린-알로푸리놀 병용 요법으로는 백혈병 반응 개선이 나타나지 않아, 연구팀은 다른 화합물을 연구하다가 알로푸리놀을 통풍 치료제로 시험하게 되었다.^[37] 알로푸리놀은 1966년에 통풍 치료제로 처음 시판되었다.^[36]

버로우즈 웰컴사(현재의 글락소스미스클라인사)의 조지 히칭스와 거트루드 엘리언은 백혈병 핵산 대사 길항제 연구를 진행하여 6-MP를 백혈병 치료제로 개발했고, 1956년에는 알로푸리놀을 개발했다. 이들은 아자티오프린 (면역억제제), 아시클로비르 (항헤르페스 바이러스약) 등 핵산 대사에 관련된 다른 약물도 개발했다. 히칭스와 엘리언은 이러한 공로로 1988년 노벨 생리학·의학상을 수상했다.

8. 사회와 문화

8. 1. 제형

8. 2. 브랜드

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