알로퓨리놀

1. 개요

알로푸리놀은 고요산혈증 개선을 위해 사용되는 약물로, 통풍, 고혈압 등을 치료하며, 요산 배설 촉진을 통한 저요산혈증 치료에도 사용될 수 있다. 종양 용해 증후군, 염증성 장 질환, 정신 질환, 심혈관 질환 등에도 사용되거나 연구되고 있으며, 잔틴 산화 효소 억제를 통해 요산 생성을 감소시킨다. 부작용으로 피부 관련 부작용, 골수 세포 억제, 약물 상호작용이 나타날 수 있으며, HLA-B*5801 대립 유전자 보유 시 심각한 피부 부작용 위험이 증가한다. 1956년 합성되어 1966년 통풍 치료제로 처음 시판되었으며, 다양한 브랜드명으로 판매되고 있다.

2. 의학적 용도

알로퓨리놀은 요산 침착이 이미 발생했거나 발생할 가능성이 있는 경우, 요산 생성을 줄이기 위해 사용된다. 주로 사용되는 질병 및 상태는 다음과 같다.

* 통풍성 관절염, 피부 결절
* 신장 결석, 특발성 통풍, 요산 결석증, 급성 요산 신병증
* 세포 회전율이 높은 신생물성 질환 및 골수 증식성 질환 (자발적으로 또는 세포 독성 요법 후에 높은 요산 수치가 발생하는 경우)
* 요산 과다 생성을 유발하는 특정 효소 질환:
* 하이포크산틴-구아닌 포스포리보실트랜스퍼레이스 결핍증 (레쉬-니한 증후군)
* 포도당 6-인산가수분해효소 결핍을 포함하는 글리코겐 저장 질환
* 포스포리보실 파이로인산 합성효소
* 포스포리보실 파이로인산 아미도트랜스퍼레이스
* 아데닌 포스포리보실트랜스퍼레이스 효소 이상

또한 아데닌 포스포리보실트랜스퍼레이스 활성 저하로 인한 신장 결석을 치료하는 데에도 사용된다. 통풍, 고요산혈증을 동반하는 고혈압 등의 고요산혈증 개선에도 사용된다. 적응증은 아니지만, 요산 배설 촉진에 의한 저요산혈증 치료에도 사용되는 경우가 있는데, 이는 요산 배설 촉진으로 인해 요산 요로결석을 일으킬 수 있기 때문이다.

알로퓨리놀은 항암 화학 요법으로 인해 발생하는 종양 용해 증후군에서 급성 고요산혈증을 예방하고 치료하는 데 사용될 수 있다. 그러나 최근에는 요산 산화 효소 요법으로 대체되는 추세이다. 정맥 주사 제형은 환자가 약을 삼킬 수 없을 때 사용된다.

염증성 장 질환 및 크론병 환자 중 티오퓨린 단독 요법에 반응하지 않는 사람들의 치료 결과를 개선하기 위해 알로푸리놀 병용 요법이 사용된다. 또한 병용 요법은 염증성 장 질환 치료에서 간 독성 부작용을 크게 개선하는 것으로 나타났다. 병용 요법을 시행할 때에는 환자의 티오퓨린 메틸전달효소 유전적 상태에 따라 티오퓨린의 용량을 표준 용량의 3분의 1로 줄여야 한다.

알로퓨리놀은 조증과 양극성 장애 치료의 보조적인 방법으로 연구되었다. 여러 연구 결과를 종합한 메타 분석에 따르면, 알로퓨리놀 병용 치료법은 급성 조증(혼합 증상 유무와 관계없이)에 대해 위약보다 더 효과적이었다. 이러한 효과는 투여량, 추적 기간, 또는 동시에 사용되는 표준 치료법에 영향을 받지 않았다.

알로퓨리놀은 요산 수치와 심혈관 질환 및 사망률 간의 상관관계 때문에 심장 질환 위험을 줄이기 위한 잠재적 치료제로 연구되었다. 그러나 관련 연구 결과들이 일관되지 않고 상충되어, 심혈관 질환에 대한 알로퓨리놀 사용은 논란의 여지가 있다. 알로퓨리놀은 요산에 미치는 영향 외에도 산화 스트레스와 염증에 영향을 줄 수 있다.

몇몇 연구에서는 알로퓨리놀 투여가 심혈관 질환 발생을 감소시켰다고 보고되었다. 고령 고혈압 환자를 대상으로 한 연구에서는 알로퓨리놀 투여군이 비투여군에 비해 뇌졸중, 심근 경색, 급성 관상 동맥 증후군 등의 심혈관 위험이 감소했다는 결과가 나왔다. 또한 알로퓨리놀 투여로 신장의 사구체 여과량이 증가했다는 보고도 있다. 알로퓨리놀이 협심증, 심부전 마커인 BNP를 개선했다는 보고와 2형 당뇨병 환자에서 좌심실 비대를 퇴축시켰다는 연구 결과도 있다.

2.1. 통풍 및 고요산혈증

알로퓨리놀은 요산 침착이 이미 발생했거나 예측 가능한 경우 요산 생성을 줄이는 데 사용된다. 사용되는 구체적인 질병 및 상태에는 통풍성 관절염, 피부 결절, 신장 결석, 특발성 통풍, 요산 결석증, 급성 요산 신병증, 세포 회전율이 높은 신생물성 질환 및 골수 증식성 질환(자발적으로 또는 세포 독성 요법 후에 높은 요산 수치가 발생하는 경우), 요산 과다 생성을 유발하는 특정 효소 질환 등이 있다. 예를 들어 하이포크산틴-구아닌 포스포리보실트랜스퍼레이스 결핍증(레쉬-니한 증후군), 포도당 6-인산가수분해효소 결핍을 포함하는 글리코겐 저장 질환, 포스포리보실 파이로인산 합성효소, 포스포리보실 파이로인산 아미도트랜스퍼레이스, 아데닌 포스포리보실트랜스퍼레이스 효소 이상 등이 있다.

또한 아데닌 포스포리보실트랜스퍼레이스 활성 저하로 인한 신장 결석을 치료하는 데에도 사용된다.

다음의 경우에 있어서의 고요산혈증 개선에도 사용된다.
* 통풍, 고요산혈증을 동반하는 고혈압증

적응증은 아니지만, 요산 배설 촉진에 의한 저요산혈증 치료에도 사용되는 경우가 있다. 요산 배설 촉진에 의해 요산 요로결석을 일으키는 경우가 있기 때문이다.

2.2. 종양 용해 증후군

알로퓨리놀은 항암 화학 요법으로 인해 발생하는 종양 용해 증후군에서 급성 고요산혈증을 예방하고 치료하는 데 사용될 수 있다. 그러나 최근에는 요산 산화 효소 요법으로 대체되는 추세이다. 정맥 주사 제형은 환자가 약을 삼킬 수 없을 때 사용된다.

2.3. 염증성 장 질환

알로푸리놀 병용 요법은 염증성 장 질환 및 크론병 환자 중 티오퓨린 단독 요법에 반응하지 않는 사람들의 치료 결과를 개선하는 데 사용된다. 또한 병용 요법은 염증성 장 질환 치료에서 간 독성 부작용을 크게 개선하는 것으로 나타났다. 병용 요법을 시행할 때에는 환자의 티오퓨린 메틸전달효소 유전적 상태에 따라 티오퓨린의 용량을 표준 용량의 3분의 1로 줄여야 한다.

2.4. 정신 질환

알로퓨리놀은 조증과 양극성 장애 치료의 보조적인 방법으로 연구되었다. 여러 연구 결과를 종합한 메타 분석에 따르면, 알로퓨리놀 병용 치료법은 급성 조증(혼합 증상 유무와 관계없이)에 대해 위약보다 더 효과적이었다. 이러한 효과는 투여량, 추적 기간, 또는 동시에 사용되는 표준 치료법에 영향을 받지 않았다.

2.5. 심혈관 질환

알로퓨리놀은 요산 수치와 심혈관 질환 및 사망률 간의 상관관계 때문에 심장 질환 위험을 줄이기 위한 잠재적 치료제로 연구되었다. 그러나 관련 연구 결과들이 일관되지 않고 상충되어, 심혈관 질환에 대한 알로퓨리놀 사용은 논란의 여지가 있다. 알로퓨리놀은 요산에 미치는 영향 외에도 산화 스트레스와 염증에 영향을 줄 수 있다.

몇몇 연구에서는 알로퓨리놀 투여가 심혈관 질환 발생을 감소시켰다고 보고되었다. 고령 고혈압 환자를 대상으로 한 연구에서는 알로퓨리놀 투여군이 비투여군에 비해 뇌졸중, 심근 경색, 급성 관상 동맥 증후군 등의 심혈관 위험이 감소했다는 결과가 나왔다. 또한 알로퓨리놀 투여로 신장의 사구체 여과량이 증가했다는 보고도 있다. 알로퓨리놀이 협심증, 심부전 마커인 BNP를 개선했다는 보고와 2형 당뇨병 환자에서 좌심실 비대를 퇴축시켰다는 연구 결과도 있다.

3. 작용 기전

알로퓨리놀은 퓨린 유사체이자 하이포잔틴의 구조적 이성질체이며, 잔틴 산화 효소의 효소 억제제이다. 잔틴 산화 효소는 하이포잔틴을 잔틴으로, 이어서 요산으로 산화시키는 역할을 한다. 잔틴 산화 효소 억제는 요산 생성을 차단하고 하이포잔틴과 잔틴의 증가를 유발한다. 잔틴은 퓨린 리보뉴클레오타이드로 전환될 수 없지만, 하이포잔틴은 아데노신과 구아노신 일인산으로 재활용될 수 있다. 이 리보뉴클레오타이드의 증가는 아미도포스포리보실 전달 효소의 피드백 억제를 유발하여 퓨린 생합성을 억제한다.

알로퓨리놀은 잔틴 산화 효소의 활성을 억제하여, 하이포잔틴에서 잔틴을 거쳐 요산이 생성되는 것을 막고, 혈중 및 뇨 중 요산 수치를 낮춘다.

알로퓨리놀은 체내에서 옥시푸리놀로 대사된다. 생물학적 반감기는 약 1시간으로 짧지만, 옥시푸리놀의 반감기는 약 17~30시간으로 길어 알로퓨리놀 투여 시 효과는 주로 옥시푸리놀에 의해 나타난다. 알로퓨리놀은 알데히드 산화 효소에 의해 대사되며, 활성 대사 산물인 옥시푸리놀 또한 잔틴 산화 효소 억제제이다. 알로퓨리놀은 경구 투여 후 2시간 내에 옥시푸리놀로 거의 완전히 대사되고, 옥시푸리놀은 18~30시간에 걸쳐 신장으로 배설되므로 알로퓨리놀 효과의 대부분을 담당한다.

4. 부작용

알로푸리놀은 드물지만 치명적인 피부 관련 부작용을 일으킬 수 있다. 가장 심각한 부작용은 발열, 발진, 호산구 증가증, 간염, 신장 기능 악화 등으로 구성된 과민성 증후군이며, 이를 DRESS 증후군이라고 한다. 알로푸리놀은 스티븐스-존슨 증후군과 독성 표피 괴사용해를 유발하는 약물 중 하나로 알려져 있다. 이 약물 복용을 중단하게 만드는 덜 심각한 발진이 나타나는 경우도 흔하다.

드물게 알로푸리놀은 세포감소증과 재생불량성 빈혈을 초래하는 골수 세포 억제를 유발할 수 있다. 또한 일부 환자에게 말초 신경염을 유발할 수 있지만, 이는 드문 부작용이다. 알로푸리놀의 또 다른 부작용은 간질성 신염이다.

후생노동성은 2016년 11월 22일, 알로푸리놀 사용 시 주의해야 할 중대한 부작용 항목에 '약물 과민증 증후군'을 추가하도록 지시했다. 최근 3년간 일본 내 부작용 사례에서 약물 과민증 증후군으로 인한 1형 당뇨병(극증 1형 당뇨병 포함) 발병 사례가 2건 보고되었고, 그중 1건은 알로푸리놀과의 인과 관계가 부정되지 않았기 때문이다. 두 사례 모두 사망했지만, 부작용이 직접적인 사망 원인은 아니었다.

5. 약물 상호작용

알로퓨리놀은 여러 약물과 상호작용을 일으킬 수 있다.

* 아자티오프린, 6-메르캅토푸린: 아자티오프린은 6-메르캅토푸린으로 대사된 후 잔틴 산화 효소에 의해 비활성화되는데, 알로퓨리놀은 이 효소를 억제한다. 따라서 알로퓨리놀과 함께 복용 시 약물 과다 복용이 발생할 수 있으므로, 6-메르캅토푸린 또는 아자티오프린은 일반 용량의 1/4만 투여해야 한다.
* 디다노신: 알로퓨리놀과 함께 투여 시 혈장 디다노신 농도가 증가한다. 알로퓨리놀과 함께 투여해서는 안 되며, 부득이하게 투여해야 하는 경우 용량을 줄이고 환자를 면밀히 관찰해야 한다.

알로퓨리놀은 다음 약물들의 효과를 증가시킬 수 있다.

* 사이클로스포린
* 쿠마린 항응고제 (예: 와파린) (드물지만 심각함)
* 비다라빈
* 클로르프로파미드
* 페니토인
* 테오필린
* 사이클로포스파미드, 독소루비신, 블레오마이신, 프로카바진, 메클로레타민

다음 약물들은 알로퓨리놀의 효과를 감소시킬 수 있다.

* 살리실산염, 요산 분비를 증가시키는 약물
* 푸로세미드 (아래 이뇨제 참조)

다음 약물들을 알로퓨리놀과 함께 복용 시 과민 반응이나 피부 발진이 발생할 수 있다.

* 암피실린, 아목시실린
* 이뇨제, 특히 티아지드계 이뇨제 (신장 기능 장애가 있는 경우)
* 안지오텐신 전환 효소 억제제 (ACE 억제제)

6. 약물 유전학

HLA-B*5801 대립 유전자는 알로푸리놀로 인해 발생하는 심각한 피부 부작용, 특히 스티븐스-존슨 증후군(SJS) 및 독성 표피 괴사 융해(TEN)를 예측할 수 있는 유전자 표지이다. HLA-B*5801 대립 유전자의 빈도는 민족에 따라 다르다. 한족과 태국인은 약 8%의 HLA-B*5801 대립 유전자 빈도를 보이지만, 유럽인과 일본인은 각각 약 1.0%와 0.5%의 대립 유전자 빈도를 보인다.

HLA-B*5801 대립 유전자를 가진 사람은 이 대립 유전자가 없는 사람보다 알로푸리놀로 인한 SJS 또는 TEN 발생 위험이 매우 높으며, 민족에 따라 40배에서 580배까지 위험이 증가한다. 2011년 당시, 알로푸리놀의 미국 식품의약국(FDA) 승인 의약품 라벨에는 HLA-B*5801 대립 유전자에 대한 정보가 포함되지 않았지만, FDA 과학자들은 2011년에 이 대립 유전자와 알로푸리놀 유발 SJS 및 TEN 사이의 강력하고 재현 가능하며 일관된 연관성을 보고하는 연구를 발표했다.

그러나 미국 류마티스 학회는 고위험군(예: 만성 신장 질환 3기 이상을 앓고 있는 한국인, 한족, 태국계)에 대해 HLA-B*5801 검사를 권장하며, 이 대립 유전자에 양성인 환자에게는 대체 약물을 처방한다. 임상 약물유전체학 실행 컨소시엄(CPIC) 가이드라인은 HLA-B*5801 대립 유전자의 알려진 보인자에게 알로푸리놀 사용을 금지하고 있다.

7. 역사

알로퓨리놀은 1956년 롤랜드 K. 로빈스(1926–1992)가 항종양제를 찾는 과정에서 처음 합성하고 보고했다. 이후 알로퓨리놀이 티오퓨린 약물인 메르캅토퓨린의 분해(이화 작용)를 억제하는 점에 착안하여, 웨인 런들스가 웰컴 연구소의 거트루드 엘리언 연구실과 협력해 메르캅토퓨린의 작용을 향상시켜 급성 림프구성 백혈병 치료 효과를 높일 수 있는지 연구했다. 그러나 메르캅토퓨린-알로푸리놀 병용 요법으로는 백혈병 반응 개선이 나타나지 않아, 연구팀은 다른 화합물을 연구하다가 알로푸리놀을 통풍 치료제로 시험하게 되었다. 알로푸리놀은 1966년에 통풍 치료제로 처음 시판되었다.

버로우즈 웰컴사(현재의 글락소스미스클라인사)의 조지 히칭스와 거트루드 엘리언은 백혈병 핵산 대사 길항제 연구를 진행하여 6-MP를 백혈병 치료제로 개발했고, 1956년에는 알로푸리놀을 개발했다. 이들은 아자티오프린 (면역억제제), 아시클로비르 (항헤르페스 바이러스약) 등 핵산 대사에 관련된 다른 약물도 개발했다. 히칭스와 엘리언은 이러한 공로로 1988년 노벨 생리학·의학상을 수상했다.

8. 사회와 문화

8.1. 제형

알로푸리놀은 정맥 주사용 주사제와 경구용 정제 형태로 판매된다.

8.2. 브랜드

알로퓨리놀은 1966년 8월 19일 미국에서 처음 시판되었으며, FDA으로부터 Zyloprim이라는 상품명으로 처음 승인받았다. 당시 알로퓨리놀은 버로스 웰컴사에 의해 판매되었다. 알로퓨리놀은 Allohexal, Allosig, Milurit, Alloril, Progout, Ürikoliz, Zyloprim, Zyloric, Zyrik, Aluron을 포함한 다양한 브랜드명으로 판매되는 일반 의약품이다.