옵신

1. 개요

옵신은 G 단백질 연결 수용체로, 빛을 감지하는 데 중요한 역할을 하는 단백질이다. 7개의 막 횡단 알파 나선 구조를 가지며, 비타민 A 유도체인 레티날을 결합하여 빛을 흡수한다. 척추동물, 곤충, 갑오징어 등 다양한 생물종에서 발견되며, 시각, 뇌 기능, 피부 등 다양한 생리적 과정에 관여한다. 동물 옵신은 섬모 옵신, 랍도머 옵신, 테트라옵신 등으로 분류되며, 미생물 옵신과는 계통 발생학적으로 관련이 없다. 미생물 옵신은 이온 채널 또는 이온 펌프로 작용하며, 광유전학 연구에도 활용된다.

2. 구조 및 기능

옵신은 G 단백질 연결 수용체(GPCR)의 일종으로, 7개의 막 횡단 알파 나선 구조를 가지고 있으며, 리간드와의 결합 부위를 형성한다. 옵신의 리간드는 비타민 A 기반 발색단인 11-시스-레티날이며, 이는 일곱 번째 막 횡단 도메인의 라이신 잔기에 쉬프 염기를 통해 공유 결합으로 연결되어 있다.

11-시스-레티날은 결합 부위를 차단하지만 옵신을 활성화시키지는 않는다. 옵신은 11-시스-레티날이 광자를 흡수하여 올-트랜스-레티날로 이성질체화될 때만 활성화된다. 이러한 변화는 옵신의 입체구조 변화를 일으켜 광변환 연쇄반응을 활성화시킨다. 결과적으로, 화학수용체는 광수용 단백질로 전환된다.

척추동물 광수용체 세포에서 올-트랜스-레티날은 방출되고 망막 상피 세포에서 새로 합성된 11-시스-레티날로 대체된다.

11-시스-레티날(A1) 외에도, 11-시스-3,4-디데하이드로레티날(A2)도 척추동물에서, 특히 담수어에서 리간드로 발견된다. A2에 결합된 옵신은 A1에 결합된 옵신에 비해 흡수 스펙트럼이 이동한다.

2.1. 레티날 결합 부위

옵신은 7개의 막 횡단 알파 나선 도메인을 가지는 G 단백질 연결 수용체(GPCR)로, 리간드 결합 부위를 형성한다. 옵신의 리간드는 비타민 A 기반 발색단인 11-시스-레티날이다. 이 레티날은 7번째 막 횡단 도메인의 라이신 잔기(Lys296^7.43)에 쉬프 염기 결합을 통해 공유 결합으로 연결된다.

소 로돕신에서 이 라이신은 296번째 아미노산이며, 따라서 두 가지 넘버링 방식에 따라 Lys296^7.43으로 표기된다. 이 위치는 옵신 사이에서 잘 보존되어 있지만, 일부 옵신은 진화 과정에서 이 라이신 잔기를 잃기도 했다. 예를 들어, 선충류의 네모옵신에서는 Lys296^7.43이 아르기닌으로 대체되었고, 성게의 아스트롭신과 글루옵신에서는 글루탐산으로 대체되었다.

초파리 랍도머 옵신(Rh1, Rh4, Rh7)의 경우, Lys296^7.43이 광수용체 기능뿐만 아니라 아리스톨로키산에 대한 화학 수용체 기능에도 관여한다. 그러나 Rh1에서 이 라이신이 아르기닌으로 대체되면 빛에 대한 민감성은 잃지만, 아리스톨로키산에는 여전히 반응한다. 따라서 Lys296^7.43은 Rh1의 화학 수용체 기능에는 필수적이지 않다.

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2.2. 기능적으로 보존된 잔기 및 모티프

옵신의 α-나선과 루프에는 기능적으로 중요한 역할을 하는 아미노산 잔기들이 보존되어 있다.

* NPxxY^7.53 모티프: G 단백질 연결 수용체에서 잘 보존된 모티프로, G 단백질 결합과 수용체 활성화에 중요하다.
* 인간 M3 무스카린 수용체에서 Asn^7.49가 Asp^7.49로 변이되면 활성화에 영향을 미치지 않지만, Ala^7.49로 변이되면 활성화가 중단된다.
* 소 로돕신에서 Tyr^7.53이 Ala^7.53로 변이되면 G 단백질을 활성화시키지 못한다.
* Pro^7.50:
* 쥐 M3 무스카린 수용체에서 Pro^7.50이 Ala^7.50으로 변이되면 수용체 활성화 효율이 낮아진다.
* 콜레시스토키닌 B 수용체에서 이 변이는 활성화를 완전히 중단시킨다.
* Cys138과 Cys110: 보존 정도가 높은 이황화 결합을 형성한다.
* Glu113: Lys296과 리간드인 레티날 사이의 쉬프 염기 양성자화를 안정시키는 상대 이온 역할을 한다.
* Glu134-Arg135-Tyr136: 광자 흡수 후 신호 전달을 수행하는, 보존 정도가 높은 모티프이다.

2.3. 스펙트럼 조절 부위

특정 아미노산 잔기, 즉 스펙트럼 조절 부위는 λ_max 값에 큰 영향을 미친다. 이러한 잔기는 부위 특이적 돌연변이 유발을 통해 선택적으로 돌연변이시켜 옵신의 빛 흡수 특성 변화를 조사할 수 있다. 옵신의 빛 흡수 파장에 영향을 미치는 스펙트럼 조절 부위는 옵신의 기능에 중요한 기능적으로 보존된 부위와 구별되지만, 서로 배타적이지는 않다. 실질적인 이유로 옵신 기능에 영향을 미치지 않는 스펙트럼 조절 부위를 조사하는 것이 더 쉽다. 스펙트럼 조절 부위가 λ_max에 미치는 영향은 옵신 그룹과 다른 종의 옵신 그룹 간에 다르다.

3. 인간의 옵신

인간은 시각, 뇌 기능, 피부 등에 관여하는 다양한 종류의 옵신을 가지고 있다.

3.1. 눈의 옵신

간상세포의 로돕신(OPN2)은 암순응 시력을 담당한다. 원추세포의 광수용 옵신(OPN1SW, OPN1MW, OPN1LW)은 명순응 시력 및 색각을 담당한다. 본질적으로 광감성 망막 신경절 세포(ipRGC)의 멜라놉신(OPN4)은 일주기 리듬 조절 및 동공 반사에 관여한다.

3.2. 뇌의 옵신

OPN3(엔세팔로옵신, 파놉신)은 대뇌 피질, 소뇌, 선조체, 시상, 시상하부 등에서 발현된다. 뇌의 여러 영역에서 발견된다는 것은 다양한 기능을 수행할 수 있음을 시사한다. OPN5(뉴로옵신)는 앞쪽 시상하부에서 발현되며, 자외선을 감지하는 역할을 할 수 있다.

3.3. 피부의 옵신

멜라닌세포와 각질형성세포는 OPN1SW, OPN2, OPN3, OPN5 등 다양한 옵신을 발현하며, 피부 색소 침착 및 자외선 반응에 관여할 수 있다.

4. 다양한 생물종의 옵신

갑오징어, 문어는 피부에 옵신을 포함하고 있는데, 이는 주변 환경을 감지하는 네트워크의 일부이다. 개구리류는 다양한 서식지에 적응하기 위해 독특한 시각 시스템을 진화시켜 왔으며, 다른 척추동물과 달리 RH2 옵신이 없다.

4.1. 갑오징어

갑오징어는 색소포의 일부로 피부에 옵신을 포함하고 있다. 이 옵신은 갑오징어 주변 환경의 색상과 모양을 감지하는 감지 네트워크의 일부이다.

4.2. 개구리

개구리류는 밝은 숲에서 희미한 연못에 이르기까지 다양한 서식지에 적응하기 위해 독특한 시각 시스템을 진화시켜 왔다. 개구리는 다른 종에서 중간 파장의 빛을 감지하는 데 일반적으로 사용되는 RH2 옵신이 없다는 점에서 척추동물 중에서 독특하다. 이러한 소실은 막대 세포 특유의 옵신인 RH1이 야행성 및 황혼(새벽 및 해질녘) 활동을 지원하는 데 주도적인 역할을 하면서 저조도 시력에 대한 진화적 초점을 반영하는 것으로 보인다.

RH2의 소실에도 불구하고 개구리는 주간에 색상 시력을 가능하게 하는 SWS1, SWS2 및 LWS의 세 가지 원뿔 옵신을 유지한다. 예를 들어 SWS2 옵신은 물속 환경이나 그늘진 지역에서 특히 유용한 파란색과 녹색 빛을 감지하도록 조정되었다. 이러한 조정은 저조도 조건에 대한 민감도를 높이고 어두운 환경에서 더 나은 성능을 위해 단백질을 안정시키는 특정 돌연변이에 의해 강화된다. 그러나 독화살개구리과(Dendrobatidae)의 일부 개구리 종은 SWS2 옵신을 완전히 잃었다. 이러한 변화는 배우자 선택 및 포식자 억제와 같은 작업에 빨간색과 노란색과 같은 더 긴 파장에 의존하는 것과 일치하며, 이는 종종 생생한 경고색과 관련이 있다.

5. 계통 발생

동물 옵신(제2형 옵신)은 G 단백질 연결 수용체(GPCR) 슈퍼패밀리에 속하는 7개의 막 횡단 단백질 구성원이다.

동물 옵신은 계통 발생학적으로 섬모 옵신(c-옵신), 랍도머(r-옵신, 랍돕신), 제노옵신, 네소옵신, 테트라옵신의 다섯 그룹으로 나뉜다. 이 중 네소옵신을 제외한 4개는 양측대칭동물에 존재한다. 양측대칭동물 분류군은 자포동물의 옵신이 없는 측계통군을 구성한다. 네소옵신은 자포동물 옵신 II 또는 자포동물 옵신이라고도 한다.

테트라옵신은 RGR/Go 또는 그룹 4 옵신이라고도 하며 뉴로옵신, Go-옵신, 크로모옵신의 세 하위 그룹을 포함한다. 크로모옵신은 RGR-옵신, 망막색소류, 페롭신류, 바로프신류, 아스트로프신류, 네모프신류, 글루옵신류의 일곱 하위 그룹을 갖는다.

동물 시각 옵신은 전통적으로 섬모형 또는 랍도머형으로 분류되지만, 이는 계통 발생학적 범주(분류군)를 가로지르므로 모호할 수 있다. "C-옵신(섬모형)"은 양측대칭동물에서 독점적으로 발견되는 분류군을 지칭하며, 상자 해파리의 자포동물 섬모 옵신 등은 제외된다. "R-옵신(랍도머형)"은 척추동물의 랍도머에 나타나지 않더라도 멜라놉신을 포함한다.

5.1. 섬모 옵신 (C-옵신)

섬모 옵신(C-옵신)은 섬모 광수용 세포에서 발현되며, 척추동물의 시각 옵신과 뇌 옵신을 포함한다. 이들은 고리형 뉴클레오티드 개폐 이온 채널을 통해 빛 신호를 신경 신호로 변환하며, 이는 세포막을 가로지르는 전하 차이를 증가시켜 작동한다(즉, 과분극).

척추동물 시각 옵신은 척추동물 망막에서 발현되어 시각을 매개하는 섬모 옵신의 하위 부류이며, 광수용 옵신과 암수용 옵신으로 세분된다. 뇌 옵신에는 송과체 부위에서 주로 발현되는 송과체 옵신, 망막 내부 및 뇌의 송과체와 고삐 핵 부위에서 발현되는 척추동물 고대(VA) 옵신, 메기의 부송과에서 발견된 파라피놉신, 도마뱀의 두정안의 광수용체 세포에서 처음 발견된 파리에톱신, 다양한 조직에서 발견되는 판옵신(엔세팔롭신)과 TMT-옵신 등이 있다.

5.1.1. 척추동물 시각 옵신

척추동물 시각 옵신은 척추동물 망막에서 발현되어 시각을 매개하는 섬모 옵신의 하위 부류이다. 이는 다음과 같이 세분된다.

* 광수용 옵신 - 명시 시각(주간)을 담당하며, 원뿔 세포에서 발현된다. 따라서 원뿔 옵신이라고도 한다. 광수용 옵신은 최고 광 흡수가 관찰되는 파장(λ_max)인 스펙트럼 감도에 따라 더욱 세분된다. 척추동물은 일반적으로 4가지 (SWS1, SWS2, RH2, LWS) 종류의 광수용 옵신을 가지고 있다. 포유류는 야행성 병목 현상 동안 Rh2 및 SWS2 종류를 잃어 일반적으로 이색 시각을 가진다. 영장류 조상은 나중에 두 개의 뚜렷한 LWS 옵신 (LWS와 MWS)을 개발하여, 인간은 SWS1 (OPN1SW)과 두 형태의 LWS (OPN1LW, OPN1MW)의 2가지 종류의 3개의 광수용 옵신을 갖게 되었다.
* 암수용 옵신 - 암시 시각(어두운 빛)을 담당하며, 막대 세포에서 발현된다. 따라서 막대 옵신이라고도 한다. 암수용 옵신의 가장 흔한 형태는 로돕신이므로 일반적으로 Rh1으로 표시된다.

5.1.2. 뇌 옵신

조기어강에 속하는 물고기에서 발견되는 송과체 옵신은 Rh1(로돕신) 유전자 중복의 결과로 나타났으며, 조류와 파충류에서 발견되는 피놉신과 유사한 기능을 수행하는 것으로 보인다. 최초의 송과체 옵신(Pinopsin)은 닭의 송과선에서 발견되었으며, 청색에 민감한 옵신(λ_max = 470 nm)이다. 송과체 옵신은 뇌, 특히 송과체 부위에서 두드러지게 발현된다.

척추동물 고대(VA) 옵신에는 VA 짧은(VAS), VA 중간(VAM), VA 긴(VAL)의 세 가지 이소형이 있다. 이들은 수평 세포와 무축삭 세포를 포함한 망막 내부뿐만 아니라 뇌의 송과체와 고삐 핵 부위에서도 발현된다. 이 옵신은 약 500 nm에 민감하며, 대부분의 척추동물 계통에서 발견되지만, 포유류에서는 발견되지 않는다.

최초의 파라피놉신(PP)은 메기의 부송과에서 발견되었다. 칠성장어의 파라피놉신은 UV 감지 옵신(λ_max = 370 nm)이다. 경골어류는 UV(λ_max = 360-370 nm)에 민감한 그룹과 청색(λ_max = 460-480 nm)광에 민감한 그룹, 두 그룹의 파라피놉신을 가지고 있다.

파리에톱신은 도마뱀의 두정안의 광수용체 세포에서 처음 발견되었다. 도마뱀 파리에톱신은 녹색 감지(λ_max = 522 nm)하며, 척추동물의 시각 옵신과 같이 c-옵신임에도 불구하고, Gt 단백질을 통해 과분극을 유도하지 않고 Go 단백질을 통해 탈분극을 유도한다.

판옵신(엔세팔롭신)은 피부, 뇌, 고환, 심장, 간, 신장, 골격근, 폐, 췌장 및 망막 등 다양한 조직에서 발견된다.

판옵신은 TMT-옵신과 자매 관계이다. 텔레오스트 어류의 여러 조직에서 최초의 TMT-옵신이 발견되었으며, 이들을 텔레오스트 다중 조직(TMT) 옵신이라고 부른다. TMT-옵신은 파놉신과 가장 밀접한 관련이 있는 세 그룹을 형성하며, 유사 유전자 관계에 있다. TMT-옵신과 파놉신은 동일한 인트론을 공유하여 이들이 함께 속한다는 것을 확인시켜준다.

5.2. 랍도머 옵신 (R-옵신)

랍도머 옵신(R-옵신)은 Gq-단백질과 결합하기 때문에 Gq-옵신이라고도 알려져 있다. 연체동물과 절지동물에서 주로 발견된다. 절지동물은 계통발생학적 측면과 스펙트럼 감수성 모두에서 뚜렷한 세 개(또는 그 이상)의 옵신 그룹을 사용하여 척추동물과 유사한 방식으로 색각을 얻는 것으로 보인다.

섬모 옵신과는 달리 랍도머 옵신은 정전기 수용체 전위 이온 채널과 관련이 있으며, 이는 세포막을 가로지르는 전위차를 소멸시킨다(즉, 탈분극).

오징어 로돕신의 결정 구조 확인은 이 그룹 내에서 그 기능에 대한 이해를 더욱 발전시킬 것으로 보인다.

절지동물은 다양한 눈 유형에 서로 다른 옵신을 사용하지만, 적어도 말굽게(Limulus)에서는 측면 눈과 겹눈에서 발현되는 옵신이 99% 동일하며 아마도 최근에 분화된 것으로 보인다.

멜라놉신(OPN4)은 일주기 리듬, 동공 반사, 고휘도 상황에서의 색 보정에 관여한다. 계통 발생학적으로는 랍도머 옵신(r-옵신)의 일원이지만, 기능 및 구조적으로는 랍돕신과 유사하지만 랍도머에서는 발생하지 않는다. 척추동물의 망막에 있는 빛에 민감한 신경절 세포(ipRGC)에서 발현되는 멜라놉신은 일주기 리듬을 조절하고 동공 반사를 매개한다.

5.3. 테트라옵신

테트라옵신에는 신경옵신, Go-옵신, 크롬옵신이 포함된다. 크롬옵신은 RGR-옵신, 망막색소, 퍼옵신, 바롭신, 아스트롭신, 네몹신, 글루옵신의 7가지 하위 그룹으로 구성된다.

신경옵신은 일반적으로 380nm에서 UVA에 민감하다. 이는 인간과 설치류의 뇌, 고환, 피부, 망막에서 발견되며, 조류의 뇌와 망막에서도 발견된다. 조류와 설치류에서 신경옵신은 자외선 시각을 매개한다. 신경옵신은 Gi 단백질과 결합한다. 인간의 경우 신경옵신은 OPN5 유전자에 의해 암호화된다. 인간 망막에서 그 기능은 알려져 있지 않다. 쥐의 경우, 최소한 생체 외에서 망막과 각막을 광주기화한다.

Go-옵신은 고등 척추동물과 탈피동물에서는 발견되지 않는다. 가리비 눈의 섬모성 광수용 세포와 기저 척삭동물인 창고기에서 발견된다. 하지만, Platynereis dumerilii에서는 Go-옵신이 눈의 라브도머 광수용 세포에서 발현된다.

RGR-옵신은 망막 G 단백질 결합 수용체라고도 하며, 망막 색소 상피 (RPE) 및 뮐러 세포에서 발현된다. 어둠 속에서 11-시스-레티날 대신 모든-트랜스-레티날에 우선적으로 결합한다. RGR-옵신은 광 이성질화 효소로 여겨졌지만, 레티노이드 이동 및 생산을 조절한다. 특히, 모든-트랜스-레티닐-에스테르로부터 11-시스-레티놀(11-시스-레티날의 전구체)의 생산을 빛과 무관하게 가속화한다. 그러나, 모든-트랜스-레티닐-에스테르는 RGR-옵신에 의해 빛에 의존적으로 생성된다. RGR-옵신이 G 단백질 또는 다른 신호 전달 기전을 통해 이를 조절하는지는 알려져 있지 않다. 소 RGR-옵신은 pH 값에 따라 다른 파장에서 최대 흡수한다. 높은 pH에서는 파란색(469 nm) 빛을 최대 흡수하고, 낮은 pH에서는 UV(370 nm) 빛을 최대 흡수한다.

페롭신, 시각 색소 유사 수용체는 인간에게서 RRH 유전자에 의해 암호화되는 단백질이다.

5.4. 제노옵신 및 네소옵신

자포동물 옵신은 제노옵신과 네소옵신의 두 그룹으로 나뉜다. 제노옵신은 이배엽동물 옵신도 포함하는 반면, 네소옵신은 자포동물에 국한된다. 그러나 이전 연구에서는 일부 자포동물 옵신이 이배엽동물의 실로옵신, 랍돕신, 테트라옵신에 속한다는 것을 발견했다.

6. 미생물 옵신 (제1형 옵신)

미생물 옵신(제1형 옵신)은 동물 옵신과는 서열 상 관련이 없지만, 7개의 막 횡단 구조와 레티날 발색단을 공유하는 광수용체 단백질이다. 원핵생물과 일부 조류( 채널로돕신의 구성 요소), 곰팡이에서 발견되는 반면, 동물은 동물 옵신만 사용한다. 미생물 옵신과 동물 옵신은 각각 1형 및 2형 옵신이라고도 한다.

미생물 옵신은 이온 채널 또는 이온 펌프 역할을 하며 G 단백질에 결합하지 않는 경우가 많다. 고세균, 세균, 진핵생물의 세 가지 생명 영역 모두에서 발견되며, 진핵생물 중에서는 녹조류와 곰팡이 같은 단세포 유기체에서 주로 발견된다.

미생물 옵신은 빛을 이용하여 에너지를 얻거나, 광주성과 같은 기능을 수행한다. 종류로는 양성자 펌프인 박테리오로돕신(BR) 및 크산토로돕신 (xR), 염소 펌프인 할로로돕신(HR), 광 감지기인 감각 로돕신 I (SRI) 및 감각 로돕신 II(SRII), 프로테오로돕신(PR) 등이 있다. Halobacteria의 할로로돕신과 볼복스 같은 일부 조류의 채널로돕신은 광 개폐형 이온 채널 역할을 한다.

광유전학에서는 채널로돕신, 할로로돕신, 고세균로돕신 등의 미생물 옵신이 신경 활동을 조절하는 데 사용된다. 미생물 옵신은 동물 옵신보다 반응 속도가 빨라 더 높은 빈도로 신경 활동을 조절해야 할 때 유용하다.