어윈 로즈

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1. 개요
2. 생애
3. 주요 연구 업적
- 3.1. 유비퀴틴 조절 단백질 분해 과정 발견
- 3.2. 고전 효소학 연구
4. 업적이 미친 영향
5. 수상
6. 참고 문헌
참조

1. 개요

어윈 로즈는 미국의 생화학자이다. 그는 유비퀴틴 조절 단백질 분해 과정을 규명한 공로로 아론 치카노베르, 아브람 헤르슈코와 함께 2004년 노벨 화학상을 수상했다. 로즈는 효소 반응의 입체화학적 특성을 규명하고 그 기전을 밝히는 데 주력했으며, 시트르산의 프로키랄리티 문제 해결, 동위원소를 활용한 신진대사 연구, 유비퀴틴 관련 연구 등 다양한 분야에서 업적을 남겼다. 그는 1970년대 후기부터 1980년대 초까지 세포 내 단백질 분해 과정이 유비퀴틴에 의해 조절되는 일련의 반응을 거친다는 사실을 밝혀냈으며, 이 발견은 암과 같은 난치병 치료제 개발에 기여했다.

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어윈 로즈 - [인물]에 관한 문서
기본 정보
어윈 로즈, 2000년경
출생명	Irwin Allan Rose
출생일	1926년 7월 16일
출생지	미국 뉴욕 주 브루클린
사망일	2015년 6월 2일
사망지	미국 매사추세츠주 디어필드
배우자	Zelda Budenstein
자녀	4명
연구
분야	생물학
소속 기관	폭스 체이스 암 센터 펜실베이니아 대학교 캘리포니아 대학교 어바인 예일 대학교
학력	시카고 대학교 (BS, PhD), NYU (박사후 과정)
박사 학위 논문 제목	Studies on the Biochemical Synthesis of Nucleic Acids (핵산의 생화학적 합성 연구)
박사 학위 취득 년도	1952년
지도 교수	Bernard S. Schweigert
주요 업적	유비퀴틴 매개 단백질 분해
수상
수상	노벨 화학상 (2004년)

2. 생애

어윈 로즈는 뉴욕주 브루클린에서 태어나, 제2차 세계 대전 중 해군에 복무하기 전 워싱턴 주립 대학교에서 1년간 공부했다. 전쟁에서 돌아온 그는 1948년 시카고 대학교에서 이학사 학위를, 1952년 같은 대학교에서 생화학 박사 학위를 받았다.^[22] 뉴욕 대학교에서 박사후 과정을 마쳤다.^[4]

그의 유비퀴틴 관련 업적은 필라델피아의 폭스 체이스 암 센터(FCCC) 재직 시 이루어졌다. 로즈는 종종 하모니카를 가지고 아론 시카노버와 아브라함 허쉬코의 연구실로 여행을 가기도 했다.

캘리포니아 대학교 어바인(UCI) 의과대학에서 생물물리학과 생리학 교수로 근무했다.

2015년 6월 2일 사망했다. 향년 88세.

2. 1. 어린 시절 및 가족

어윈 로즈는 1926년 뉴욕주에서 태어났다.^[4] 바닥재 가게를 운영하는 아버지 해리 로이즈와 어머니 엘라 그린월드 사이에서 태어난 세속적인 유대인 가정에서 자랐다.^[4] 로즈의 모친 엘라 그린워드는 헝가리 출신 미국인으로, 여자형제 한 명과 남자형제 네 명이 있었다. 부친 해리 로이즈는 러시아의 오데사 출신이다. 로즈의 부모는 모두 유대인이었고, 그래서 어윈 로즈와 남동생은 가끔 흐브루 학교에 가기도 했다.

로즈가 13살이던 1939년, 로즈의 가족은 브루클린을 떠났다. 로즈는 공립학교인 P.S.134에서 다양한 인종의 친구들을 사귀었다. 로즈의 친구들은 학교 운동장에서 ‘빅토리 가든’이라는 놀이를 하고, 아파트 벽들 사이의 공간에서 핸드볼을 즐기기도 했다.

로즈의 남동생이 류머티즘에 걸려, 가족은 더 따뜻하고 건조한 기후인 워싱턴의 스포캔으로 이사했다. 이 때문에 로즈의 아버지는 가족과 떨어져 직업에 종사해야 했고, 가끔씩 밖에 찾아오지 못했다. 로즈의 어머니는 해군 보급소에서 서기로 일했으며, 로즈 형제들은 스포캔의 학교 프로그램에 맞춰 생활해야 했다.

제2차 세계 대전으로 해군에 입대하기 전, 워싱턴 주립 대학교에서 1년 동안 재학했다. 전쟁 후 귀환하여 시카고 대학교에 입학, 1948년에 이학사 학위를 취득, 1952년에 생화학 전공으로 박사 학위를 받았다.^[22]

2. 2. 학업 및 초기 연구

로즈는 제2차 세계 대전 중 해군에 복무하기 전 워싱턴 주립 대학교에서 1년간 공부했다. 전쟁에서 돌아온 그는 1948년 시카고 대학교에서 이학사 학위를, 1952년 같은 대학교에서 생화학 박사 학위를 받았다.^[22] 그는 뉴욕 대학교에서 박사후 과정을 마쳤다.^[4]

로즈는 여름이면 국가의 병원에서 정신과 일을 도우며 의학 관련 직업을 생각하게 되었다. 하지만 그의 가족 중에는 연구자가 없었다. 그의 삼촌 아서 G는 바이올리니스트였고, 삼촌 데이브 R은 변호사였다.^[26]

로즈는 처음에 뇌의 작용에 관심이 있었지만, 워싱턴 대학에는 신경생물학 강의가 없었다. 대신 그는 동물학 교수 허버트 에스트릭에게 영향을 받았다. 로즈의 첫 연구 주제는 비타민 B12를 제공했을 때 토끼 조직의 DNA 증가 여부를 알아보는 것이었다. 이 연구는 DNA의 유전적 성질이 발견되면서 실패로 끝났고, 로즈는 간 세포의 DNA가 식품과 무관하다는 것을 알게 되었다.^[26]

2. 3. 예일 대학교 및 폭스 체이스 암 센터

1955년, 로즈는 조세프 프루톤의 초청으로 예일 대학교 의과대학 생화학 교수가 되었다.^[5] 예일 대학교에서 로즈는 학부에서 분광계 관련 업무 대신 의학 학교 실험실에서 섬광 카운터를 이용한 새로운 방법을 개발하고자 했다. 립스키가 삼중수소 물 샘플을 가지고 있어 로즈의 실험 시작을 도왔다. 로즈는 멜 심슨의 간 조각 시스템에서의 단백질 분해에 대한 연구 논문에서 많은 것을 배웠고, 이는 향후 20년 동안 로즈의 주요 연구 분야가 되었다.

1963년, 로즈는 필라델피아에 있는 폭스 체이스 암센터로 옮겼다.^[5] 이 연구소는 암 연구를 위해 다양한 분야의 생물학 및 발생학 지식을 필요로 하는 곳이었다. 로즈는 더 넓은 분야의 연구원들과 교류하며 배울 수 있는 기회에 매력을 느꼈다. 그는 1954년부터 1963년까지 예일 의과대학 생화학과의 교수로 재직했고,^[5] 1970년대에는 펜실베이니아 대학교에서 물리 생화학 교수로 재직했다.^[6]

2. 4. 결혼

로즈는 1954년에서 1955년까지 학부 졸업생인 젤다 부덴스테인에게 프러포즈하여 결혼하였다.^[22] 젤다 부덴스타인은 5살 때 과부가 된 어머니와 함께 살았는데, 젤다의 어머니는 어려운 환경 속에서도 젤다를 포함한 네 아이들을 사랑으로 키웠다. 젤다의 어머니는 젤다가 연구원이 되는 것을 허락했고, 젤다는 1987년 은퇴할 때까지 평화와 사회를 위해 헌신했다. 로즈는 젤다 부덴스타인과 결혼하여 4명의 자녀를 두었다.^[22]

3. 주요 연구 업적

어윈 로즈는 효소학자로서 뛰어난 명성을 바탕으로 유비퀴틴 연구를 통해 세포 내 단백질 분해 과정을 밝히는 데 크게 기여했다.

로즈는 아론 치카노베르, 아브람 헤르슈코와 함께 세포가 특정 단백질을 조절하는 기작을 연구했다. 이들은 원하지 않는 단백질에 유비퀴틴이라는 아미노산 76개의 다중 결합물 분자로 라벨을 표시하고, 프로테아좀으로 옮겨 파괴, 분해하는 과정을 화학적으로 제시했다.^[19] 이 연구는 인체 면역 및 단백질 사멸과정에 따른 각종 종양 및 질병 예방에 기여했다.^[20]

1970년대 후기와 1980년대 초기에 걸쳐, 로즈는 치카노베르, 헤르슈코와 함께 세포 내 단백질 분해 과정이 유비퀴틴에 의해 조절된다는 사실을 밝혀냈다. 이 과정은 세포가 불필요한 단백질을 분해하는 데 에너지를 사용하며, 폴리펩타이드 분자인 유비퀴틴이 분해될 단백질에 라벨처럼 표시되는 일련의 반응을 거친다. 이들의 발견은 단백질 수정과는 다른데, 단백질 수정은 되돌릴 수 있지만, 폴리유비퀴틴작용은 표적 단백질이 반드시 파괴되므로 되돌릴 수 없다.

유비퀴틴은 1975년에 발견되었으며, 송아지 췌장에서 추출된 아미노산 76개의 폴리펩타이드이다. 백혈구 성숙에 참여하는 것으로 알려졌으며, 여러 조직이나 기관에서 발견되었지만 박테리아에서는 발견되지 않아 라틴어로 "어디에나-everywhere"라는 의미의 유비퀴틴이라는 이름이 붙었다.

헤르슈코는 간장 세포 내 에너지-의존적 단백질분해과정을 연구했으나, 1977년 레티큘로사이트를 연구하기로 했다. 크로마토그래피를 통해 헤모글로빈을 제거하는 실험에서, 치카노베르와 헤르슈코는 추출물이 비활성의 두 가지로 분리될 수 있음을 발견했고, 이들을 재조합하면 ATP-의존적 단백질 분해가 시작됨을 확인했다. 1978년, 이들은 한쪽 물질이 활성 요소로 작용하고 9,000의 무게를 갖는 열에 강한 폴리펩타이드임을 알고 AFP-1이라 불렀는데, 이것이 유비퀴틴이었다. 이후, 많은 AFP-1 분자가 같은 표적 단백질에 공유결합하고 있음이 밝혀졌고, 이는 폴리유비퀴틴작용으로 정의되었다. 이 기질성 단백질의 폴리유비퀴틴작용은 프로테아좀에서 단백질 분해를 유도하는 신호이며, 유비퀴틴은 분해될 표적 단백질에 "죽음의 키스" 라벨을 표시한다.

1981년과 1983년 사이에는 E1, E2, E3라는 3개의 효소 활동베이스의 "멀티스텝 유비퀴틴-태그 가설"이 개발되었다. 포유동물 세포는 하나 또는 몇 개의 E1 효소, 수십 개의 E2 효소, 수백 개의 다른 E3 효소를 포함한다. 프로테아좀에서 분해될 세포 내 단백질을 결정하는 것은 E3 효소의 특정 기능이다.

로즈는 효소 반응의 입체화학을 규명하고 그 기계적 중요성을 밝히는 고전 효소학 연구도 수행했다. 1963년, 로즈는 케네스 한슨과 함께 시트르산의 프로키랄리티에 관한 중요한 문제를 해결했으며,^[30] 이는 훗날 로즈가 어코니틱 수화물 반응을 이해하는 데 도움을 주었다. 1954년부터 1963년까지 예일대학교에서 9년간 연구하면서, 로즈는 알도오스, 케토오스, 이성질화효소를 연구하며 단백질 전이의 증거를 찾기 위해 노력했다.

로즈는 동위원소를 이용하여 신진대사 관련 문제를 시험하는 여러 연구를 진행했다. 웨스턴 리저브의 할랜드 우드 그룹과 함께, 중수소가 이성질체화효소 반응에 있을 때 14C로 라벨링된 글리세롤의 비대칭이 그 효소의 불완전한 평형으로 추측된 방향에서 더 크다는 것을 보였다.^[33] 이후 몇 년 동안 로즈는 인간 적혈구에서의 포도당 분해 조절에 관한 연구를 하였다.

3. 1. 유비퀴틴 조절 단백질 분해 과정 발견

아론 치카노베르, 아브람 헤르슈코와 함께 어윈 로즈는 2004년 노벨 화학상을 수상했다. 이들은 세포가 특정 단백질의 출현을 조절하는 기작을 밝혀냈다. 즉, 원하지 않는 단백질에 아미노산 76개의 다중 결합물 분자인 유비퀴틴으로 라벨을 표시하고, 유비퀴틴이 표시된 단백질을 프로테아좀으로 옮겨 파괴, 분해하는 과정을 화학적으로 제시했다.^[19] 이는 인체 면역 및 단백질 사멸과정에 따른 각종 종양 및 질병을 예방하는 길을 제시한다.^[20]

이 단백질 분해 과정은 "죽음의 키스(Kiss of Death)" 과정이라고도 불리며, 세포가 세포분열, DNA 치료, 유전자 전사, 면역 방어 등의 중요한 생화학적 과정을 조절하는 방법을 분자 수준에서 설명한다. 면역 시스템 결함은 암 등 질병을 유발하는데, 이는 단백질이 조절되지 않아 제 역할을 못하고, 유전자의 사멸 명령에도 없어지지 않기 때문이다.

단백질 분해 연구는 오랫동안 과학자들의 주목을 받지 못했지만, 트립신 (소장에서 음식 속 단백질을 분해), 리소좀 (외부에서 세포 내로 흡수된 단백질을 분해) 등 몇몇 단백질 분해 효소들이 발견되었다. 이들은 에너지가 필요 없다. 그러나 1950년대 연구에 따르면 세포 안의 자체 단백질 파괴에는 에너지가 필요하다. 1977년 골드버그는 미숙한 적혈구에서 추출한 레티큘로사이트가 ATP-의존적 방법으로 비정상적인 단백질을 분해한다는 사실을 발견했다.

1970년대 후기와 1980년대 초기에 아론 치카노베르, 아브람 헤르슈코 및 어윈 로즈는 세포 내 단백질 분해 과정이 폴리펩타이드 분자인 유비퀴틴에 의해 분해될 단백질에 라벨로 표시되는 일련의 반응을 거친다는 사실을 밝혀냈다. 이 과정은 세포가 불필요한 단백질을 분해하도록 하며, 이때 에너지가 필요하다. 이들의 발견은 1992년 노벨 생리학·의학상을 수상한 단백질 수정과 다른데, 단백질 수정은 되돌릴 수 있지만, 폴리유비퀴틴작용은 표적 단백질이 반드시 파괴되므로 되돌릴 수 없다.

라벨 기능을 하는 유비퀴틴은 1975년에 발견되었다. 아미노산 76개의 폴리펩타이드는 송아지 췌장에서 추출되었고 백혈구 성숙에 참여하는 것으로 생각되었다. 여러 조직이나 기관에서 발견되었지만, 박테리아에서는 발견되지 않아 라틴어로 "어디에나-everywhere"라는 의미의 유비퀴틴이라는 이름이 붙었다.

아브람 헤르슈코는 간장 세포 내 에너지-의존적 단백질분해과정을 연구했으나, 1977년 레티큘로사이트를 연구하기로 했다. 크로마토그래피를 통해 헤모글로빈을 제거하는 실험에서, 아론 치카노베르와 아브람 헤르슈코는 추출물이 비활성의 두 가지로 분리될 수 있음을 발견했다. 이들을 재조합하면 ATP-의존적 단백질 분해가 시작되었다. 1978년, 이들은 한쪽 물질이 활성 요소로 작용하고 9,000의 무게를 갖는 열에 강한 폴리펩타이드임을 알고 AFP-1이라 불렀는데, 이것이 유비퀴틴이었다. AFP-1은 공유결합으로 추출물의 다양한 단백질에 결합한다고 보고되었다.

이후, 많은 AFP-1 분자가 같은 표적 단백질에 공유결합하고 있음이 밝혀졌고, 이는 폴리유비퀴틴작용으로 정의되었다. 이 기질성 단백질의 폴리유비퀴틴작용은 프로테아좀에서 단백질 분해를 유도하는 신호이다. 유비퀴틴은 분해될 표적 단백질에 "죽음의 키스" 라벨을 표시한다.

이 발견은 유비퀴틴을 표적 단백질에 붙게 하는 효소 시스템을 발견하고 밝혀내는 연구를 가능하게 했다. 유비퀴틴은 다양한 조직과 기관에 존재하므로, 유비퀴틴-조절 단백질 분해는 세포 내 일반적인 중요 기능이며, ATP 형태의 에너지 필요성은 세포가 이 작용을 조절할 것이라고 추측하게 했다. 1981년과 1983년 사이에 E1, E2, E3라는 3개의 효소 활동베이스의 "멀티스텝 유비퀴틴-태그 가설"이 개발되었다. 포유동물 세포는 하나 또는 몇 개의 E1 효소, 수십 개의 E2 효소, 수백 개의 다른 E3 효소를 포함한다. 프로테아좀에서 분해될 세포 내 단백질을 결정하는 것은 E3 효소의 특정 기능이다.

유비퀴틴-조절 단백질 분해 과정은 다음과 같다.

# E1 효소가 유비퀴틴 분자를 활성화한다. (ATP 에너지 필요)

# 유비퀴틴 분자는 E2 효소로 전이된다.

# E3 효소는 단백질 표적을 인식, E2-유비퀴틴 복합체가 결합되어 유비퀴틴 라벨이 E2 효소로부터 표적으로 전이된다.

# E3 효소는 유비퀴틴-라벨이 붙은 단백질을 방출한다.

# 마지막 유비퀴틴이 붙어 유비퀴틴 분자 체인이 될 때까지 마지막 단계는 반복된다.

# 유비퀴틴 체인은 프로테아좀 입구에서 인식, 유비퀴틴 라벨이 분리되고 단백질은 수용되어 분해된다.

아브람 헤르슈코와 동료들은 면역화학 방법을 통해 유비퀴틴 시스템을 이용하여 잘못된 단백질을 파괴하고, 새로 조합된 단백질 중 30%가 프로테아좀을 통해 파괴된다는 사실을 알아냈다. 인간 세포는 30,000여 개의 프로테아좀을 가지고 있으며, 거의 모든 단백질을 7-9개의 폴리펩타이드로 분해한다. 프로테아좀의 활성 자리는 배럴 내에 보호되고 있다. 활성자리와 결합하려면 폴리유비퀴틴 작용된 단백질을 인식하고, ATP를 소모하여 유비퀴틴이 분리되면 배럴 안으로 진입해 분해를 가능하게 한다. 분해된 펩타이드는 프로테아좀 반대쪽에서 방출된다. 프로테아좀은 단백질을 선택할 수 없고, 분해할 단백질 선택은 E3 효소가 한다.

1983년경 유비퀴틴 단백질 분해작용의 생화학적 메커니즘 원리가 밝혀졌지만, 생리학적 중요성은 완전히 이해되지 못했다. 돌연변이 세포 연구를 통해 유비퀴틴에 의존하는 세포 내 반응을 연구해야 했다. 1980년 온도에 민감한 단백질을 포함한 변이된 쥐 세포가 분리되었다. 보스톤 연구원들은 이 단백질이 E1 효소임을 밝혀냈다. 유비퀴틴 활성화는 세포 기능, 생산에 필요했다. 단백질 분해 조절은 세포 내 잘못된 단백질 분해, 세포 주기, DNA 복제, 염색체 구조에 중요했다.

인간 DNA의 32억 개 염기쌍은 23쌍 염색체에 모인다( 생식세포인 정자와 난자는 23개 염색체). E3 효소는 APC라는 단백질 복합체로, 세포가 유사분열에서 나오는 것을 확인한다. 이 효소는 유사분열, 감수분열 시 염색체 분리에 중요하며, 염색체 쌍 주위 로프 작용을 하여 주어진 시그널에서 특정 단백질 분해 효소 억제제에 라벨을 붙여 프로테아좀으로 옮겨 파괴한다. 효소가 방출, 활성화되면 염색체 쌍 주위 로프를 자른다. 로프가 잘리면 염색체 쌍은 분리된다.

3. 2. 고전 효소학 연구

로즈는 효소 반응의 정확한 입체화학을 규명하고 그 기계적 중요성을 밝히고자 했다. 1963년, 로즈는 케네스 한슨과 함께 시트르산의 프로키랄리티에 관한 중요한 문제를 해결했다. 이는 훗날 로즈가 어코니틱 수화물 반응을 이해하는 데 도움을 주었다.^[30]

1954년부터 1963년까지 예일대학교에서 9년간 연구하면서, 로즈는 알도오스, 케토오스, 이성질화효소를 연구하며 단백질 전이의 증거를 찾기 위해 노력했다. 이를 통해 그는 효소학 분야에서 지속적으로 연구하고 발전할 수 있는 자신감과 의지를 얻었다.

화학과의 줄리앙 스털트반트는 로즈의 연구에 대한 확신을 묻기도 했다. 로즈는 토퍼의 실험이 잘못되었고, 그의 G6P 바륨 올가미가 좋지 않다는 것을 알게 되었다. 로즈는 동위원소가 산에서 케토오스의 색 반응에 미치는 영향을 밝혀야 했고, 이는 다른 실험 방법을 통해 같은 양의 과당-6-P를 20시간에 찾아냄으로써 해결되었다.^[55]

로즈는 1-T 과당-6-P와 바륨을 이용한 이성질화효소를 사용하여 전이를 실험적으로 보였다. 이 전이가 같은 분자의 탄소 사이에서 일어나며, 낮은 온도에서 더 잘 일어난다는 것을 밝혔다.

또한, 생성된 케토오스의 1-R 양성자를 활성화시키기 위해 2R-알도오스의 특정한 이성질화효소를 찾아냈다. 2R-알도오스의 특정한 이성질화효소는 1S 양성자를 교환하는 케토오스를 생산한다. 그는 이것이 cis-인다이올 중간생성물에서부터 발생한 것이라는 것을 알 수 있었다.

1973년까지, 로즈는 5개의 아노마 특이성 이성질화효소들을 판별해 냈다. 포도당-6-P의 특이성은 흔하지 않은 현상이다. G6P와 같은 간단한 고리화합물들의 고리면을 디자인하는 과정에서, 로즈는 표준 화학 핸드북의 고리원자 번호 규칙을 이용해 전 세계의 실험 방법들이 고안될 수 있다는 것을 깨달았다.

로즈는 신진대사 관련 문제를 시험하기 위해 동위원소를 이용한 여러 연구를 진행했다. 웨스턴 리저브의 할랜드 우드 그룹은 14C-젖산 또는 14C-글리세롤을 굶긴 동물에게 먹였을 때, 간의 포도당 단일체인 글리코겐의 라벨링이 3탄당인산이성질체화효소가 합성 중 두 개의 인산 기질들의 평형을 유지하지 못하거나 FDP의 알돌 축합 반응에서 FDP가 두 개로 나뉠 때 동등하게 라벨링 되지 않음을 제안한다는 것을 밝혔다. 후자의 경우는 평형에서의 동위원소 교환을 이용하여 FDP의 C456가 C123보다 먼저 교환된다는 것을 보인 적이 있다.^[32]

3탄당인산이성질체화효소 단계에서 불완전한 평형에 의한 비대칭적인 라벨링은 효소의 높은 효율로 보았을 때 가능성이 낮아 보였다. 이 문제는 우드 그룹과 함께, 중수소가 이성질체화효소 반응에 있을 때 14C로 라벨링된 글리세롤의 비대칭이 그 효소의 불완전한 평형으로 추측된 방향에서 더 크다는 것을 보여 해결하였다.^[33]

예일대의 대학원생 밥 캠프는 환원된 피리딘 뉴클레오타이드들, 류코노스톡메센테로이데스의 발효와 성장에 관여하는 NAPDH와 NADH가 어떻게 되는지 1-T 포도당, 1-T 2 데옥시글루코오스와 3-T 포도당을 이용하여 관찰하였다. 에탄올 생성에서의 1-T와 젖산 생성에서의 3-T의 선택적 사용은 탈수소 효소 생성물들의 부분적 분리를 나타냈다.^[34] 2 데옥시글루코오스-6-인산을 산화시키기도 하는 포도당-6-인산 탈수소 효소로부터 나온 NADH는 지질 생합성을 위한 환원등가의 1차적인 원천이다.

이후 몇 년 동안 로즈는 인간 적혈구에서의 포도당 분해 조절에 관한 연구를 하였다. 포도당 수송은 빨라서 첫 비가역적 과정인 헥소키네이스가 전체 과정의 반응 속도를 결정한다. 14C-포도당 사용은 메틸렌 블루와 이노신을 사용하여 역으로 G6P 양과 관련이 있다.^[35] 적혈구의 포도당 사용 속도에 영향을 미치는 어떠한 조건도 G6P나 헥소키네이스 자체에 영향을 미쳐야 한다. 적혈구의 해당과정을 활성화하는 인산염 자신은 헥소키네이스의 속도에 아무런 영향을 주지 않은 채 G6P가 효소에 결합하는 것을 방해하여 이러한 효과를 낸다.

동위원소 교환 비율을 이용하여 3탄당인산 중간체들이 오르토인산염이 많은 곳에서 길러진 인간 적혈구에서 축적되는 것이 속도를 제한하는 단계가 아닌 평형 상태 때문이라고 결론지을 수 있었다. 2,3-포스포글리세르산의 합성으로 인한 NAD와 피루브산염 수치의 감소는 해당 과정의 중간체들의 평형을 3탄당인산염 쪽으로 기울게 한다.^[36]

로리 외 다수가 발표한 쥐 뇌의 국소빈혈에서 많은 양의 G16P2(포도당-1,6-비인산)의 빠른 소모가 일어난다고 발표하였다. 이에 대해 어윈 로즈 외 다수는 이 화합물이 뇌의 기능에서 어떤 역할을 할지에 대해 깊은 관심을 갖게 되었다. 그들은 ATP와 FDP 대신 G1P와 글리세린-1,3-비인산을 인산 제공 물질로 사용하는 효소를 분리하였다.^[37]^[38] 마그네슘은 필요한 보조인자였지만 아연 역시 동등하게 활성화되어 있었고 더 단단히 결합해있었다. 신선한 EDTA 저항성 뇌 추출물의 65%는 아연이 결합된 효소이다. 이 합성은 뇌에서 발견된 시트르산과 FDP의 농도로 강하게 억제되고 이는 G16P2가 조절에 관여하고 G16P2의 합성 속도는 이의 분포가 다르듯 뇌의 구역마다 다름을 제안한다.^[39]

젤다는 이노신-5-인산염이 절대적으로 필요한 G16P2포스파테이스를 발견하였다.^[40] 국소빈혈이 있는 뇌에서 IMP가 ATP 분해의 가장 큰 생성물이기 때문에 이것은 포스파테이스의 활성이 국소빈혈에서 G-1,6-P2의 빠른 감소의 요인이 됨을 나타낸다.

로즈는 1967년 종양이나 동물 세포에 있는 대부분의 헥소키네이스는 세포질이 아닌 미토콘드리아의 외막에 있다는 것을 밝히면서 더 많은 연구를 하게 되었다.^[41] 최근에는 미토콘드리아 헥소키네이스의 방출과 몇 관련된 단백질은 세포자살에 큰 역할을 할 수도 있다고 보고되기도 하였다.

더 최근에, 어윈 로즈는 효소가 어떻게 산물의 형성 후에 회복되는지에 대해 관심을 가졌다. 기질이 생산물로 전환될 때 일어나는 활성 부위의 변화는 반응이 다시 일어나기 전에 뒤바뀐다. 드문 예외로, 이 활성 부위의 재사용은 생산물이 효소를 떠나기 전에 일어나며, 생산물을 때어내는 과정으로 세어진다. 퓨마레이스는 그것을 희귀한 예로 만들어주는 몇 가지 특징들이 있는데, 염분이 생산물의 발산을 가속화시키면 그 앞 과정의 순서는 전체 반응 사이클의 속도를 한정시키는 것이 있다. 구별 가능한 효소의 아이소폼들은 생산물의 유사체에 의한 비경쟁적 저해제의 발생에서 보여지는 것처럼 인식이 가능하다^[42]^[43]. 더해진 표시된 반응 생산물은 표시되지 않은 기질이 효소의 생산물 형성이 재사용 하기에 느릴 때 기질로 되돌아 오는데, 이를 브리튼의 역류 효과라고 한다^[44]^[45]. 물과 글리세롤은 그들의 영향은 비가역적 단계인 생산물 방출을 나타내는 비경쟁적 저해 패턴을 보인다. 비경쟁적 저해는 하나의 기질만을 필요로 하는 촉매 반응을 하는 효소에서만 드물게 보여진다. 이 비경쟁적 저해가 보여진다면, 그것은 느린 재사용을 함을 의미한다.

탄소 음이온 구조 같은 퓨마레이스 반응의 화학적 상호변환은 반응 사이클에서 가장 빠른 부분이다. 그래서 평형에서는 산소-18인 물은 퓨마르산염보다 더 빠르게 말산염으로 교환된다. 아마도 화학반응의 세부사항은 재사용의 세부사항에 따라 결정될 수도 있다. 이것은 억제 양상으로부터 나타나는 경우로 보일 수 있다. 탄소 음이온 매개의 아날로그, 2-하이드록시, 3-나이트로프로피오네이트는 말산염과 퓨마르산염 둘다에 대해 경쟁적이다. 그래서 이는 모든 다른 저해제들이 기질중 어느 하나와만 경쟁적인것에 비해 재사용에서 매개의 종을 나타낸다. 결국, 생산물의 종을 나타내는 것이다.

염분의 생산물 방출 속도를 늘이는 능력은 활성 부위와 용액 사이에 사는 기본적인 아미노산 잔여물들이 중성적인 형태로 변형될 때 없어진다^[46]. 변형된 효소는 이제 재사용이 아닌 생산물 끄기 과정(product-off step)으로부터 속도를 제한 받는다. 음극으로 대전된 생산물은 염분으로 더 빨라지는 양극으로 대전된 채널을 통해 방출된다고 예측했다.

P-엔올피루브산염의 수소의 중원자 NMR은 (3R)-포스포글리세린산-3-d를 사용하는 엔올레이스 반응의 반응입체화학의 마일드레드 콘의 해법으로 이끈다^[47]. 이것은 특히 3D, T-PEP 표시를 쓰는 효소들로써 많은 반응입체화학들의 해법에 쓰인다^[48].

엔올 피루브산염이 피루브산염 키네이스 반응의 매개라는 부분은 안정상태에서의 피루브산염 키네이스의 직접적인 화학적 분석으로 확인되었다.^[49]. 또한 인산염과 함께 PEP를 처리하면서 합성된 엔올피루브산은 그것의 친화력이 매개체로써 기대되는것보다 부족함에도 불구하고 피루브산염 키네이스로써 적적한 속도로 쓰인다^[50].

놀랍게도 디히드록시아세톤-P와 FDP의 시프염기가 차가운 산에서 근육 알돌레이스의 단백질과 침전되는 것이 발견되었다^[51]. 산과 엔아민-P들의 산 불안정성에서의 시프염기 매개체의 안정성으로부터 오는 특징은 알돌레이스 반응에서의 매개체로써 그 농도를 결정한다^[52]. 부가물들의 고리 생성은 표시된다. 따라서 5-데옥시FDP는 FDP보다 훨씬 덜 안정한 산 침전물이 생성된다.

아코니티산 수화효소에 의한 구연산염과 아이소구연산염의 상호변환은 C_2와 C_3사이의 양성자 이동의 완전한 유지와 함께 일어나지만, C_2와 C_3사이의 히드록시기의 유지는 되지 않는다. 묶여진 시스형의 아코니티산 매개체는 아마 활성자리의 제 2철을 중심으로 하는 〖CH〗_2 COO-의 주변에서 뒤집혀질 것이다. 그래서 양성자를 묶고 있는 효소는 두 개의 생성물을 만드는데 있어서 모두 매개체의 반대면 들로부터 접근할 수 있다^[53].

아코니티산 이성화효소는 두 기질의 수소를 쓰는 1,3 알릴릭전위에 의한 시스와 트랜스 아코니티산의 상호 변환을 촉진시킨다. 입체화학과 삼중수소의 이동은 단일 염기 탄소 음이온 방법과 일치한다^[54].

반응 속도의 차이로 가능하게 된 수소와 중수소로 라벨링된 분자의 물질적인 분리는 G6P 이성질체화 효소에 있는 수소의 수송이 분자 내에서 일어나고^[55] 포스포글리세르산 두 분자를 생성하기 위해 리불로오스-1,5-P_2에 이산화탄소를 부착하는 자리는 RUDP 탈탄산반응에서 C-4보다는 C-2이어야 한다^[56].

마리안느 그룬버그-마나고, 사울 코레이, 세베로 오초아와 공동으로 그는 아세트산 키나제에 의해 촉매되는 아세트산과 ATP로부터 아세틸-CoA의 Mg²⁺ 또는 Mn²⁺ 의존적 형성을 연구했다. ^[9]^[10] 효소의 정제와 반응의 평형 상수를 측정하는 내용을 설명했다.

에드워드 오코넬과 함께 로즈는 포스포글루코스 이성질화효소에 의해 촉매되는 반응의 메커니즘을 연구했고,^[11] 시드니 리더와 함께 트라이오스 인산 이성질화효소의 메커니즘을 연구했다.^[12]

제시 웜스와 함께 그는 육종 종양의 헥소키나아제의 메커니즘을 연구하여^[13] 헥소키나아제가 간과 뇌의 미토콘드리아에 위치하며 Mg²⁺ 의존적 평형에 따라 결합된다는 것을 발견했다.

그는 세포 내 마그네슘의 역할에 대해 전반적인 관심을 갖고 아데닐산 키나제에 의해 촉매되는 반응의 평형을 기반으로 연구했다.^[14] ATP, ADP 및 AMP와 Mg²⁺, H⁺ 및 K⁺의 수많은 복합체를 고려해야 하기 때문에 복잡한 문제였다.

알렉산더 조지 오그스톤의 이론에서 시작하여, 로즈는^[15] 다양한 효소^[16]와 이후 글루타민 합성효소를 연구하면서 효소 촉매 반응의 입체화학에 관심을 가졌다.^[17] 이는 케네스 핸슨과 함께 쓴 검토 기사의 주제였다.^[18]

4. 업적이 미친 영향

알츠하이머병은 뇌 조직에 베타아밀로이드라는 녹지 않는 단백질이 쌓여 치매를 일으키는 것이다. 이처럼 특정 단백질이 분해되지 않고 몸 안에 쌓이면 각종 질병의 원인이 된다. 어윈 로즈는 방사성 동위원소로 라벨링을 한 유비퀴틴이라는 단백질을 이용해서 베타아밀로이드 같은 특정 단백질이 어떻게 분해돼 파괴되는지를 처음 밝혀냈다. 단백질의 분해과정을 통해 세포의 사멸과 생성이 이뤄진다는 것은 이미 알려진 사실이지만 이번 노벨화학상 수상자들은 유비퀴틴이라는 단백질에 라벨을 붙임으로써 단백질이 분해되는 과정을 분자수준에서 구체적으로 규명한 것이다. 만약 이러한 유비퀴틴-조절 단백질 분해과정이 잘못되면 자궁암, 낭포성 섬유종과 같은 난치병에 걸리는데, 어윈 로즈는 이 질병들에 대한 치료제 개발에 주요한 단서를 제공하였다.^[57]

5. 수상

로즈는 2004년에 노벨 화학상을 수상했다.^[4]^[21]

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