랄록시펜

1. 개요

랄록시펜은 폐경기 여성의 골다공증 치료 및 예방, 유방암 위험 감소에 사용되는 약물이다. 선택적 에스트로겐 수용체 조절제(SERM)로, 뼈와 간에서는 에스트로겐 활성을, 유방과 자궁에서는 항에스트로겐 활성을 나타낸다. 골다공증 예방 및 치료, 유방암 위험 감소를 위해 60mg/일 용량으로 사용되며, 임신 중이거나 수유 중인 여성, 정맥 혈전색전증 병력이 있는 환자에게는 금기이다. 부작용으로는 열감, 질 건조증, 다리 경련 등이 있으며, 드물게 혈전증 위험을 증가시킬 수 있다.

2. 의학적 용도

랄록시펜은 폐경기 여성의 골다공증 치료 및 예방에 사용된다. 골다공증 예방 및 치료 모두에 60mg/일의 용량으로 사용된다. 골다공증 예방 또는 치료의 경우, 일일 섭취량이 부족하면 칼슘과 비타민 D를 식이 요법에 추가해야 한다.

랄록시펜은 폐경기 여성의 유방암 위험을 줄이는 데 사용된다. 이 적응증에 대해 60mg/일의 용량으로 사용된다. 랄록시펜의 다중 결과(MORE) 임상 시험에서, 랄록시펜은 모든 유형의 유방암 위험을 62%, 침윤성 유방암 위험을 72%, 침윤성 에스트로겐 수용체 양성 유방암 위험을 84% 감소시켰다. 반대로, 에스트로겐 수용체 음성 유방암의 위험은 감소시키지 않는다. MORE 시험에서 랄록시펜의 유방암 예방 효과는 60mg/m²/일 용량과 120mg/m²/일 용량 간에 뚜렷한 차이가 없었다. 타목시펜 및 랄록시펜 연구 (STAR) 시험에서, 60mg/일의 랄록시펜은 20mg/일의 타목시펜보다 비침윤성 유방암 예방에 78% 효과적이었다. 에스트라디올 수치가 감지되지 않는 여성(<2.7 pg/mL)은 자연적으로 유방암 위험이 낮으며, 에스트라디올 수치가 감지되는 여성과 달리, 유방암 위험 감소 측면에서 랄록시펜으로부터 유의미한 이점을 얻지 못한다.

랄록시펜은 폐경 여성의 골다공증에 사용된다. 또한 미국에서는 침습성 유방암 위험 감소 및 치료, 그리고 억제에도 사용된다. 골다공증의 예방 및 치료에 대해서는 식사로 불충분한 경우에는 칼슘 및/또는 비타민 D를 동시에 복용하는 것이 권장된다.

2.1. 골다공증

랄록시펜은 폐경기 여성의 골다공증 치료 및 예방에 사용된다. 일반적으로 60mg을 하루에 한번 복용한다. 골다공증 예방 또는 치료의 경우, 일일 섭취량이 부족하면 칼슘과 비타민 D를 식이 요법에 추가해야 한다.

2.2. 유방암

랄록시펜은 폐경기 여성의 침습성 유방암 위험을 줄이는 데 사용된다. 1일 60mg 용량으로 복용한다. 타목시펜 및 랄록시펜 연구 (STAR) 시험에서 랄록시펜은 타목시펜보다 비침윤성 유방암 예방에 효과가 떨어지는 것으로 나타났다. 랄록시펜의 다중 결과(MORE) 임상 시험에서, 랄록시펜은 모든 유형의 유방암 위험을 62%, 침윤성 유방암 위험을 72%, 침윤성 에스트로겐 수용체 양성 유방암 위험을 84% 감소시켰다. 반면 에스트로겐 수용체 음성 유방암의 위험은 감소시키지 않았다.

3. 금기

랄록시펜은 수유 중이거나 임신했거나 임신할 수 있는 여성에게는 금기이다. 또한, 심부 정맥 혈전증, 폐색전증, 망막 정맥 혈전증을 포함한 활성 또는 과거 정맥 혈전색전증 병력이 있는 여성에게도 우려될 수 있다.

구체적으로 랄록시펜은 정맥 혈전 색전증(심부 정맥 혈전증, 폐색전증, 망막 정맥 혈전증 등) 또는 그 병력이 있는 환자, 장기 부동 상태(수술 후 회복기, 장기 안정기 등)에 있는 환자, 항인지질 항체 증후군 환자, 임산부, 임신하고 있을 가능성이 있는 부인, 수유부, 제제 성분에 과민증의 병력이 있는 환자에게 금기이다.

4. 부작용

랄록시펜의 흔한 부작용으로는 열감(위약군 18~21%에 비해 25~28%), 질 건조증, 다리 경련(일반적으로 경미함; 위약군 1.9%에 비해 5.5%) 등이 있다. 랄록시펜은 유방 압통, 자궁내막 증식증, 월경 출혈, 자궁내막암을 유발하지 않는다. 또한 인지 능력이나 기억력에 영향을 미치지 않는 것으로 보인다. 랄록시펜은 기형발생물질이며, 즉 선천적 결손과 같은 발달 이상을 일으킬 수 있다.

랄록시펜은 드물게 다리, 폐, 눈에 혈전을 생성할 수 있다. 다리 부종/통증, 호흡 곤란, 흉통 및 시력 변화와 같은 증상이 나타날 수 있다. 2007년 랄록시펜 라벨에는 관상 동맥 심장 질환이 있거나 주요 관상 동맥 사건의 위험이 증가한 폐경기 여성의 뇌졸중으로 인한 사망 위험 증가, 심부 정맥 혈전증 및 폐색전증의 위험 증가에 대한 블랙 박스 경고가 추가되었다. 랄록시펜의 정맥 혈전 색전증 위험은 폐경기 여성에서 여러 배 증가한다(상대 위험 = 3.1). 랄록시펜은 타목시펜보다 혈전 색전증의 위험이 낮다. MORE 임상 시험에서 랄록시펜은 관상 동맥 질환 위험이 증가한 여성의 심혈관 사건 위험을 40% 감소시켰지만, 전체 그룹에서는 심혈관 사건이 감소하지 않았다.

2009년 9월 보건복지부 산하 의료 연구 및 품질 관리국에서 발표한 보고서에 따르면 유방암 치료에 사용되는 타목시펜과 랄록시펜은 중년 및 노년 여성의 침습성 유방암을 유의하게 줄이지만, 부작용의 위험을 증가시킨다.

2016년 7월의 인간 사례 보고서에 따르면, 랄록시펜은 실제로 어떤 시점에서 유방암 성장을 자극하여 약물 중단 시 진행성 유방암 질환이 감소할 수 있음을 시사한다.

타목시펜과 같은 다른 SERM과 달리 랄록시펜은 자궁 증식증 또는 자궁내막암의 위험이 없다(상대 위험 = 0.8).

랄록시펜은 폐경기 여성의 유방 통증이나 유방 압통 발생률을 증가시키지 않는다.
임상 시험에서 37.6%에서 부작용이 나타났다. 주요 부작용은 안면 홍조(2.9%), 유방 압통(2.9%), 구역(1.6%), 다한증(1.6%), 가려움증(1.6%), 하지 경련(1.3%)이었다. 첨부 문서에 기재된 중대한 부작용은 정맥 혈전 색전증(0.2%) 및 간 기능 장애(빈도 불명)이다. 빈도는 낮지만 다리, 폐, 눈에서 중대한 혈전증이 나타날 수 있다.

그 외에 다리 부종·통증, 호흡 곤란, 흉통, 시각 이상 등이 나타난다.

동물 실험에서는 토끼에서 유산 및 낮은 빈도로 태아 심기형(심실 중격 결손)이 관찰되었으며, 쥐에서는 태아 발달 지연·발육 이상(물결 모양 갈비뼈, 신우 확장), 분만 지연·분만 곤란, 출생아 생존율 저하, 신체 발육 분화 변화, 발육 분화 억제, 뇌하수체 호르몬 변화, 출생아의 림프구 조직 감소가 관찰되었다.

2005년, New England Journal of Medicine 지에 라록시펜 투여군의 뇌경색 발병 및 혈전 생성이 위약보다 유의하게 높다는 논문이 발표되었다。

2009년 9월에 미국 보건복지부의 의료 연구·품질 조사 기구에서 발표한 바에 따르면, 타목시펜과 라록시펜은 중년 및 고령 여성의 침습성 유방암을 유의하게 억제하지만, 동시에 부작용 위험도 증가한다。

4.1. 흔한 부작용

랄록시펜의 흔한 부작용으로는 열감(위약군 18~21%에 비해 25~28%), 질 건조증, 다리 경련(일반적으로 경미함; 위약군 1.9%에 비해 5.5%) 등이 있다. 랄록시펜은 유방 압통, 자궁내막 증식증, 월경 출혈, 자궁내막암을 유발하지 않는다. 또한 인지 능력이나 기억력에 영향을 미치지 않는 것으로 보인다.

임상 시험에서 37.6%에서 부작용이 나타났다. 주요 부작용은 안면 홍조(2.9%), 유방 압통(2.9%), 구역(1.6%), 다한증(1.6%), 가려움증(1.6%), 하지 경련(1.3%)이었다. 첨부 문서에 기재된 중대한 부작용은 정맥 혈전 색전증(0.2%) 및 간 기능 장애(빈도 불명)이다.

4.2. 드문 부작용

랄록시펜은 드물게 다리, 폐, 눈에 혈전을 생성할 수 있다. 다리 부종/통증, 호흡 곤란, 흉통 및 시력 변화와 같은 증상이 나타날 수 있다. 2007년 랄록시펜 라벨에는 관상 동맥 심장 질환이 있거나 주요 관상 동맥 사건의 위험이 증가한 폐경기 여성의 뇌졸중으로 인한 사망 위험 증가, 심부 정맥 혈전증 및 폐색전증의 위험 증가에 대한 블랙 박스 경고가 추가되었다. 랄록시펜의 정맥 혈전 색전증 위험은 폐경기 여성에서 여러 배 증가한다( = 3.1). 2005년, New England Journal of Medicine 지에는 라록시펜 투여군의 뇌경색 발병 및 혈전 생성이 위약보다 유의하게 높다는 논문이 발표되었다。

5. 약리학

5.1. 약력학

랄록시펜은 선택적 에스트로겐 수용체 조절제(SERM)이며, 여러 조직에서 에스트로겐 수용체(ER)의 혼합된 작용제이자 길항제로 작용한다. 랄록시펜은 뼈와 간과 같은 일부 조직에서는 에스트로겐 활성을 보이며, 유방과 자궁과 같은 다른 조직에서는 항에스트로겐 활성을 보인다. 랄록시펜의 친화력 (K_d)은 ERα에 대해 약 50 pM로, 이는 에스트라디올과 유사하다. 에스트라디올과 비교했을 때, 랄록시펜은 ERα에 대한 친화력의 약 8~34%와 ERβ에 대한 친화력의 0.5~76%를 갖는 것으로 보고되었다. 랄록시펜은 ERα의 부분 작용제로 작용하며 ERβ의 순수 길항제로 작용한다. 고전적인 ER과 달리, 랄록시펜은 G 단백질 연결 에스트로겐 수용체(GPER) ( = 10–100 nM), 즉 막 에스트로겐 수용체의 작용제이다.

랄록시펜은 전임상 연구에서 유방에 항에스트로겐 효과를 나타낸다. 따라서 랄록시펜은 폐경 여성의 유방 밀도를 감소시키는데, 이는 유방암의 알려진 위험 요소이다. 랄록시펜은 폐경 여성의 자궁을 자극하지 않으며, 자궁 내막 비후, 질 출혈, 자궁 내막 증식증, 또는 자궁 내막암의 위험 증가를 유발하지 않는다.

폐경 후 여성에서 랄록시펜은 생식샘 자극 호르몬인 황체 형성 호르몬 (LH) 및 난포 자극 호르몬 (FSH) 수치를 감소시키는 것으로 나타났으며, 에스트라디올 수치에는 영향을 미치지 않았다. 랄록시펜은 또한 폐경 후 여성의 프로락틴 수치를 감소시킨다. 남성에서 랄록시펜은 시상하부-뇌하수체-생식샘 축(HPG 축)을 억제 해제하여 총 테스토스테론 수치를 증가시키는 것으로 나타났다. 그러나 성 호르몬 결합 글로불린 (SHBG) 수치가 동시에 증가하기 때문에, 랄록시펜 치료 중 남성의 유리 테스토스테론 수치는 종종 변동이 없다.

랄록시펜은 간 단백질 합성에 에스트로겐 효과를 나타낸다. 랄록시펜은 폐경 전 및 폐경 후 여성과 남성 모두에서 SHBG 수치를 증가시킨다. 이 약물은 총 콜레스테롤 및 저밀도 지단백 (LDL) 콜레스테롤, C-반응 단백질, 아포지단백 B, 및 호모시스테인 수치를 감소시킨다. 반대로, 트리글리세리드 및 고밀도 지단백 (HDL) 수치에는 거의 영향을 미치지 않는다. 랄록시펜은 LDL 콜레스테롤의 생체 외 산화를 억제하는 것으로 나타났다. 이 약물은 폐경 전 및 폐경 후 여성과 남성 모두에서 인슐린 유사 성장 인자 1 (IGF-1) 수치를 감소시키는 것으로 나타났다. 또한 인슐린 유사 성장 인자 결합 단백질 3 (IGFBP-3) 수치를 폐경 전 및 폐경 후 여성에서 증가시키는 것으로 나타났다. 랄록시펜은 간에서 에스트로겐 수용체의 활성화로 인해 혈전 형성 효과를 나타내며, 피브리노겐 수치를 감소시키고 다른 응고 인자의 수치에 영향을 미치는 것과 같다. 이러한 이유로 랄록시펜은 혈전증의 위험을 증가시킨다.

랄록시펜은 폐경 후 여성의 골밀도를 증가시키지만, 폐경 전 여성에서는 감소시킨다. MORE 임상 시험에서 척추 골절 위험이 30% 감소했고, 척추의 골밀도(60mg에서 2.1%, 120mg에서 2.4%), 대퇴 경부의 골밀도(60mg에서 2.6%, 120mg에서 2.7%)가 증가했다. 랄록시펜은 폐경 후 여성의 지방 조직에서 에스트로겐 효과를 나타내어 안드로이드 지방 분포에서 여성형 지방 분포로의 변화를 촉진하는 것으로 나타났다. 이 약물은 렙틴이라는 아디포카인 수치를 증가시키는 것으로 나타났다.

5.2. 약동학

랄록시펜의 흡수율은 약 60%이다. 그러나 광범위한 초회 통과 효과로 인해 랄록시펜의 절대 생체이용률은 2.0%에 불과하다. 랄록시펜은 경구 투여 시 소장에서 빠르게 흡수된다. 최고 혈장 농도는 경구 투여 후 0.5~6시간에 나타난다.

랄록시펜은 신체 전반에 걸쳐 광범위하게 분포된다. 간, 혈청, 폐, 신장에 광범위하게 분포한다. 랄록시펜과 그 대사체인 글루쿠론산 모두 혈장 단백질 결합률이 높으며(>95%), 알부민과 α₁ 산성 당단백질을 포함하지만, 성 호르몬 결합 글로불린에는 결합하지 않는다.

랄록시펜은 간에서 대사되며, 장간 순환을 거친다. 랄록시펜은 오직 글루쿠론산화에 의해서만 대사되며, 시토크롬 P450 시스템에 의해 대사되지 않는다. 랄록시펜의 대사산물에는 여러 개의 글루쿠론산이 포함된다. 랄록시펜의 단일 투여 후 제거 반감기는 27.7시간(1.2일)이며, 정상 상태에서의 반감기는 평균 32.5시간(1.4일)이다. 랄록시펜의 연장된 반감기는 장간 재순환과 높은 혈장 단백질 결합력에 기인한다.

랄록시펜은 주로 담즙으로 배설되며 대변으로 제거된다. 투여량의 극히 일부만이 소변으로 배설된다.

6. 화학

랄록시펜 염산염의 실험식은 C₂₈H₂₇NO₄S•HCl이며, 분자량은 510.05 g/mol이다. 미백색에서 옅은 황색을 띠는 고체로 물에 약간 용해된다.

랄록시펜은 벤조티오펜 화학 유도체이며, 타목시펜, 클로미펜, 토레미펜과 같은 트리페닐에틸렌 SERM과는 구조적으로 다르다. 시판된 벤조티오펜 SERM은 랄록시펜이 유일하다. 시판되지 않은 벤조티오펜 SERM으로는 아족시펜 (LY-353381)이 있다. 바제독시펜과 피펜독시펜은 랄록시펜과 구조적으로 관련이 있지만 인돌 유도체이다.

7. 역사

랄록시펜은 1997년 미국에서 폐경기 여성의 골다공증 예방 목적으로 처음 승인되었다. 1999년에는 폐경기 여성의 골다공증 치료, 2007년에는 특정 폐경기 여성의 유방암 예방 또는 위험 감소를 위해 승인되었다. 2005년에는 희귀 의약품 지정을 받았다.

8. 사회와 문화

8.1. 일반명 및 상표명

랄록시펜은 이 약물의 일반명이며, 국제일반명칭(INN)과 영국 승인명칭(BAN)이다. 프랑스 일반명칭(DCF)은 raloxifène이며, raloxifene hydrochloride는 미국 채택명칭(USAN), 영국 승인명칭(BANM), 일본 허용명칭(JAN)이다. keoxifene이라는 이름으로도 알려져 있다.

주로 에비스타(Evista)라는 상표명으로 판매되며, 옵트루마(Optruma)라는 상표명으로도 소량 판매된다. 또한 다양한 국가에서 여러 다른 상표명으로 판매된다.

8.2. 이용 가능성

랄록시펜은 미국, 캐나다, 영국, 아일랜드, 유럽 전역, 호주, 뉴질랜드, 남아프리카 공화국, 라틴 아메리카, 남부, 동부, 동남아시아를 포함하여 전 세계적으로 널리 유통되며, 이스라엘과 이집트와 같은 다른 지역에서도 유통된다. 60mg 경구 정제 형태로 이용 가능하다.

8.3. 논란

랜싯 종양학에 실린 사설은 유방암 예방 약물에 대한 연구 결과가 발표된 방식에 대해 비판했다.

9. 연구

랄록시펜은 여성의 전이성 유방암에 대한 임상 연구가 수행되었으나, 타목시펜으로 치료받은 환자에게는 60mg/일 용량으로는 효과가 거의 없었고, 더 높은 용량에서 다소 효과가 있었다. 타목시펜과는 달리 랄록시펜은 유방암 치료제로 승인되지 않았다.

남성의 경우 조현병, 전립선암, 골다공증 등 다양한 용도로 연구되었다. 전립선암 치료를 위해 거세 및 비스테로이드성 항안드로겐인 비칼루타미드와 병용하여 연구되었다.

폐경기 여성의 조현병 치료에 보조 치료로 연구되었으며, 2017년 메타 분석에서는 안전하고 효과적이지만, 확정을 위해서는 더 큰 표본 크기의 추가 연구가 필요하다고 결론지었다. 증상이 덜 심한 여성에게 효과적일 수 있다.

에스트라디올과 랄록시펜의 조직 선택적 에스트로겐 수용체 복합체(TSEC)가 폐경기 여성에서 연구되었다.

소규모 회고적 차트 검토에서 청소년 소년의 사춘기 여성형 유방증 치료에 효과적인 것으로 보고되었다. 다른 SERM도 여성형 유방증 치료에 효과적인 것으로 알려져 있다.

선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRIs)의 항우울제 효과를 증강시키는 것으로 보고되었다.