플라빈 아데닌 다이뉴클레오타이드

3. 특성

플라빈 아데닌 다이뉴클레오타이드(FAD)는 아데닌 뉴클레오타이드(아데노신 일인산, AMP)와 플라빈 모노뉴클레오타이드(FMN)가 인산기를 통해 결합된 구조이다. 아데닌은 리보스의 1' 탄소에, 인산은 리보스의 5' 탄소에 결합하여 아데닌 뉴클레오타이드를 형성한다. 리보플라빈은 아이소알록사진과 리비톨 사이의 탄소-질소(C-N) 결합으로 형성되며, 이후 인산기가 리비톨 말단 탄소에 결합하여 FMN을 형성한다. 아이소알록사진과 리비톨 사이의 결합은 글리코사이드 결합이 아니므로 FMN은 엄밀히 말해 뉴클레오타이드가 아니며,^[38] 이 때문에 다이뉴클레오타이드라는 명칭은 오해의 소지가 있지만, FMN은 구조 및 화학적 특성에서 뉴클레오타이드와 매우 유사하다.

4. 화학적 상태

생물체에서 완전히 산화된 형태인 FAD는 H⁻ 및 e⁻의 수용체로, FADH는 수용체나 공여체로, 환원된 FADH₂는 공여체로 작용한다. 아래의 도표는 일어날 수 있는 위치 에너지의 변화를 요약한 것이다.

5. 생합성

FAD는 리보플라빈에서 유래하는 또 다른 분자인 플라빈 모노뉴클레오타이드와 함께 효소 보조 인자로서 중요한 역할을 한다.^[39] 세균, 균류, 식물은 리보플라빈을 생성할 수 있지만, 사람과 같은 다른 진핵생물들은 리보플라빈을 만드는 능력을 상실했다.^[43] 그러므로 사람은 비타민 B₂로도 알려진 리보플라빈을 음식물에서 섭취해야 한다.^[57] 리보플라빈은 일반적으로 소장에서 흡수되고, 운반 단백질을 통해 세포로 운반된다.^[43] 리보플라빈 키네이스(EC 2.7.1.26)가 리보플라빈에 인산기를 추가하여 플라빈 모노뉴클레오타이드를 생성한 다음, FAD 합성효소가 아데닌 뉴클레오타이드를 부착시키는데 두 효소 모두 ATP를 필요로 한다.^[43] 세균은 일반적으로 한 개의 이기능성 효소를 가지고 있지만, 고균과 진핵생물은 보통 2개의 다른 효소를 사용한다.^[43] 최근의 연구는 세포기질과 미토콘드리아에 다른 아이소자임이 존재한다는 것을 보여준다.^[43] FAD는 세포기질과 미토콘드리아에서 모두 합성되고 필요한 곳으로 운반될 수 있는 것으로 보인다.^[41]

6. 기능

플라보단백질은 플라빈 잔기의 다양하고 독특한 구조를 이용하여 산화환원 반응을 촉매한다. 플라빈은 여러 산화환원 상태를 가지기 때문에, 한 개 또는 두 개의 전자, 수소 원자, 하이드로늄 이온(H₃O⁺) 전달을 포함하는 과정에 참여할 수 있다. 완전히 산화된 플라빈 고리의 N5와 C4a는 친핵성 공격을 받기 쉽다.^[44] FAD 잔기의 이온화와 변형의 다양성은 아이소알록사진 고리 시스템과 FAD를 포함하여 결합시 플라빈의 반응속도 매개변수를 크게 교란시키는 플라보단백질의 능력에 기인할 수 있다.

게놈(플라보프로테옴)에서 플라빈 의존성 단백질을 암호화하고 있는 유전자의 수는 생물 종에 따라 다르며, 0.1%~3.5%의 범위일 수 있으며, 사람은 90개의 플라보단백질을 암호화하고 있는 유전자를 가지고 있다.^[45] FAD는 플라빈의 보다 복잡하고 풍부한 형태이며, 전체 플라보프로테옴의 75%^[45] 및 사람에서 발현되는 플라보단백질들의 84%에 결합하는 것으로 보고되었다.^[46] 포유류의 다양한 배양 세포주에서 유리 플라빈 또는 비공유결합 플라빈의 세포 내 농도는 FAD(2.2~17.0 amol/세포), FMN(0.46~3.4 amol/세포)로 보고되었다.^[47]

FAD는 NAD⁺보다 더 큰 환원전위를 가지며, 매우 강력한 산화제이다. 세포는 C-C 결합을 알켄으로 탈수소화하는 것과 같은 에너지적으로 어려운 많은 산화반응에 FAD를 이용한다. FAD-의존성 단백질은 전자전달, DNA 복구, 뉴클레오타이드 생합성, 지방산의 베타 산화, 아미노산의 이화작용, CoA, CoQ, 헴기와 같은 보조 인자의 합성을 포함한 다양한 대사 경로에서 기능을 한다.

잘 알려진 반응 중 하나는 시트르산 회로의 일부이다. 석신산 탈수소효소(전자전달계의 복합체 II)는 유비퀴논을 유비퀴놀로 환원시키는 것과 석신산을 푸마르산으로 산화시키는 것을 짝지어 촉매하기 위해 효소에 공유결합된 FAD를 필요로 한다.^[41] 이러한 산화로부터 나오는 고에너지 전자는 FAD를 FADH₂로 환원시킴으로써 저장된다. FADH₂는 전자전달계를 통해 두 개의 고에너지 전자를 전달하고 다시 FAD로 산화된다. FADH₂의 에너지는 산화적 인산화에 의해 1.5 당량의 ATP를 생성하기에 충분하다.^[48]

FAD와 비공유결합을 하는 플라보단백질에는 지방산의 베타 산화 및 류신(아이소발레릴-CoA 탈수소효소), 아이소류신(짧은/가지사슬 아실-CoA 탈수소효소), 발린(아이소뷰티릴-CoA 탈수소효소), 리신(글루타릴-CoA 탈수소효소)과 같은 아미노산의 분해와 관련이 있는 아실-CoA 탈수소효소가 있다.^[49] 물질대사를 조절하는 FAD-의존성 효소의 또 다른 예로는 글리세롤 3-인산 탈수소효소와 퓨린 뉴클레오타이드의 분해에 관여하는 잔틴 산화효소가 있다.^[50]

FAD의 다른 비촉매적 역할로는 플라보단백질에서 구조적 역할을 수행하거나, 생물 발광을 하는 세균에서 생체 시계, 성장, 빛의 발생을 조절하는 청색광 수용체와 관련된 역할도 있다.^[49]

7. 플라보단백질

플라보단백질은 FMN 또는 FAD를 보결분자단으로 갖는 단백질이다. 이 보결분자단은 플라보단백질과 강하게 결합하거나 공유 결합으로 연결될 수 있다. 플라보단백질 중 약 5~10% 만이 FAD와 공유 결합으로 연결되어 있는데, 이들은 더 강력한 산화환원력을 갖는다.^[41] FAD는 경우에 따라 활성 부위에 대한 구조적 지지를 제공하거나 촉매 작용 동안 중간생성물의 안정화를 제공할 수 있다.^[49] 알려진 FAD 결합 부위는 200개 이상으로 분류될 수 있다.^[51]

사람에는 90종의 플라보단백질이 있으며, 이 중 약 84%는 FAD를, 약 16%는 FMN을 필요로 한다. 5가지 단백질은 FAD와 FMN 둘 다를 필요로 한다.^[46] 플라보단백질은 주로 미토콘드리아에 위치하는데, 이는 자신의 산화환원력 때문이다.^[46] 전체 플라보단백질 중 90%는 산화환원효소로 산화환원반응을 수행하고, 나머지 10%는 전이효소, 분해효소, 이성질화효소, 연결효소이다.^[45]

7. 1. 탄소-헤테로 원자 결합의 산화

7. 1. 1. 탄소-질소

7. 1. 2. 탄소-산소

7. 1. 3. 탄소-황

7. 2. 탄소-탄소

7. 3. 티올/이황화물 화학

7. 4. 전자전달 반응

7. 5. 산화환원반응

7. 6. 비산화환원반응

8. 임상적 중요성

플라보단백질은 인체에서 중요한 역할을 하며, 이 단백질의 돌연변이는 다양한 질병을 유발할 수 있다.^[46] FAD 또는 FMN에 대한 친화력이 감소하면 리보플라빈 과다 섭취로 글루타르산혈증 2형 등의 질병 증상을 완화할 수 있다.^[43] 근위축성 측색 경화증 환자는 FAD 합성 수준이 감소하며,^[43] 리보플라빈 결핍은 발달 이상, 위장관 이상, 빈혈, 신경학적 문제, 암, 심혈관계 질환, 편두통 등 다양한 문제를 일으킬 수 있다.^[43]

제약 업계에서는 이러한 문제를 해결하기 위해 리보플라빈을 생산하여 식단 보충제로 제공한다. 2008년 기준 리보플라빈의 전 세계 수요는 연간 6,000톤, 생산 능력은 10,000톤에 달했다.^[55] 1.5억달러~5억달러 규모의 이 시장은 의료용뿐만 아니라 농업 분야에서 동물 사료 보충제 및 식품 착색제로 사용된다.^[55]

항생제 내성 증가에 따라 새로운 항생제 설계는 과학 연구에서 중요한 문제이다. 세균 독성에 필수적인 FAD 사용 대사 단백질(석신산 탈수소효소)을 표적으로 하거나 FAD 유사체를 만드는 것이 유용한 연구 분야가 될 수 있다.^[56] 과학자들은 FAD의 2가지 구조(확장 입체구조, 나비형 입체 구조)를 활용하여, 단백질 기능은 억제하면서 세균 감염을 막는 FAD 유사 모방 분자 개발이 가능하다.^[57] 사람과 세균의 FAD 합성 효소가 매우 다르기 때문에, 세균의 FAD 생성효소를 표적으로 하는 약물 개발도 유망하다.^[58]

광유전학은 비침습적인 방법으로 생물학적 사건들을 조절할 수 있도록 한다.^[59] 이 분야는 최근 몇 년간 청색광 이용 FAD 도메인(Blue-Light-Utilizing FAD domains, BLUF)과 같은 빛의 감도를 유발하는 도구를 포함하여 여러 가지 새로운 도구들을 활용해 발전했다. 청색광 이용 FAD 도메인은 빛에 대한 감도를 유발하고, 이를 통해 단백질 구조 변화를 유도하여 생체 반응을 조절할 수 있다.^[59]

8. 1. 플라보단백질 관련 질병

8. 2. 의약품 설계

8. 3. 광유전학

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